Дата утверждения.
Дата пересмотра.
Таблетки эмтрицитабина пропофола тенофовира (II) Инструкция
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под наблюдением врача
Название препарата
Общее название: таблетки эмтрицитабин-пропофол-тенофовир (II)
Торговое название: Descovy® Dacorvir®
Английское название: Emtricitabine and Tenofovir Alafenamide Fumarate Tablets (II)
Ханьюй пиньинь: Enqutabin Bingfentinuofuwei Pian (II)
Ингредиенты
Данный продукт является комбинированным препаратом, каждая таблетка содержит 200 мг эмтрицитабина и 25 мг тенофовира пропофола.
Свойства
Данный продукт представляет собой таблетки, покрытые синей пленочной оболочкой, которые после удаления оболочки выглядят белыми или небелыми.
Показания к применению
Для лечения инфекции вируса иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1) у взрослых и подростков (в возрасте 12 лет и старше и весом не менее 35 кг) в комбинации с другими антиретровирусными препаратами (см. [Дозировка и применение] и [Фармакология и токсикология]).
Спецификация
Каждая таблетка содержит 200 мг эмтрицитабина и 25 мг тенофовира пропофола.
Дозировка]
Лечение должно быть начато врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции.
Дозировка
Взрослые и подростки в возрасте 12 лет и старше и весом не менее 35 кг
Эмтрицитабин пропофол тенофовир следует вводить в соответствии с таблицей 1.
Таблица 1: Дозы эмтрицитабина пропофола тенофовира в соответствии с препаратом 3 в схеме лечения ВИЧ-инфекции
Доза эмтрицитабина пропофола тенофовира 3-й препарат в схеме лечения ВИЧ (см. [Лекарственное взаимодействие]) Эмтрицитабин пропофол тенофовир 200/10 мг один раз в день Атазанавир в комбинации с ритонавиром или кобицистатом
Дарунавир в комбинации с ритонавиром или кобицистатом1
Лопинавир в сочетании с ритонавиром эмтрицитабин пропофол тенофовир
200/25 мг один раз в день Дортилавир, эфавиренз, маравирок, невирапин, рилпивирин, ралтегравир1 Эмтрицитабин пропофол тенофовир 200/10 мг в сочетании с дарунавиром 800 мг и кобицистатом 150 мг, принимаемых в виде комбинированной таблетки с фиксированной дозой, изучались у лиц, получающих первичное лечение, см. раздел [Фармакология и токсикология].
Если пациент пропустил прием эмтрицитабина пропофол тенофовир в течение 18 часов после обычного времени дозирования, пациент должен принять эмтрицитабин пропофол тенофовир как можно скорее и продолжить обычный график дозирования. Если пациент пропустил прием эмтрицитабина пропофола тенофовира более чем на 18 часов, пропущенную дозу принимать не следует, и пациент должен продолжать прием препарата в соответствии с обычным графиком дозирования.
Если пациента рвет в течение 1 часа после приема эмтрицитабина пропофола тенофовира, следует принять дополнительную таблетку.
Пожилые люди
У пожилых пациентов коррекция дозы эмтрицитабина пропофола тенофовира не требуется (см. [Фармакология и токсикология], а также [Фармакокинетика]).
Почечная недостаточность
Не требуется корректировка дозы эмтрицитабина пропофола тенофовира у взрослых или подростков (возраст не менее 12 лет и вес не менее 35 кг) с расчетным клиренсом креатинина (CrCl) ≥ 30 мл/мин.
Для пациентов с показателем CrCl < 30 мл/мин лечение эмтрицитабином пропофол тенофовиром не следует начинать, поскольку нет данных о дозировке эмтрицитабина пропофол тенофовира в этой популяции (см. [Фармакология и токсикология], а также [Фармакокинетика]).
Эмтрицитабин-пропофол-тенофовир следует отменить пациентам, у которых расчетный CrCl во время лечения падает ниже 30 мл/мин (см. [Фармакология и токсикология], а также [Фармакокинетика]).
Печеночная недостаточность
Не требуется корректировка дозы эмтрицитабина пропофола тенофовира у пациентов с легкой (класс А по Чайлд-Пью) или умеренной (класс В по Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью. Эмтрицитабин пропофол тенофовир не рекомендуется для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью), так как он не изучался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
Педиатрическое население
Безопасность и эффективность эмтрицитабина пропофола тенофовира у детей младше 12 лет или весом < 35 кг не установлены. Данные отсутствуют.
Способ применения
Эмтрицитабин пропофол тенофовир следует принимать внутрь один раз в день с пищей или самостоятельно (см. [Фармакокинетика]). Таблетки в пленочной оболочке не следует разжевывать, дробить или разламывать.
[Неблагоприятные реакции].
Краткое описание профиля безопасности
Побочные реакции оценивались на основании данных по безопасности всех исследований Фазы 2 и Фазы 3 (3112 ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получавших лечение эмтрицитабином, пропофолом, тенофовир-содержащими препаратами). В клиническом исследовании 866 взрослых пациентов, прошедших первичное лечение, получали эмтрицитабин-пропофол-тенофовир в комбинации с эверолимусом и кобицистатом в виде комбинированной таблетки с фиксированной дозой, содержащей эверолимус 150 мг/кобицистат 150 мг/эмтрицитабин 200 мг/пропофол-тенофовир (в виде фумарата) 10 мг (E/C/F/TAF), чаще всего в течение 144 недель лечения Среди побочных реакций отмечались диарея (7%), тошнота (11%) и головная боль (6%).
Сводная таблица побочных реакций
В таблице 2 перечислены побочные реакции по классификации системных органов и частоте возникновения. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 до < 1/100).
Таблица 2: Список побочных реакций1
Частота Побочные реакции Нарушения со стороны крови и лимфатической системы нечасто: анемия2 Психические нарушения часто: аномальные кошмары Неврологические нарушения часто: головная боль, головокружение Желудочно-кишечные нарушения очень часто: тошнота часто: диарея, рвота, боль в животе, метеоризм нечасто: диспепсия Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей часто: сыпь нечасто: ангионевротический отек2,3, зуд Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани нечасто: артралгия Системные заболевания и состояния в месте дозирования общие: усталость1 Все побочные реакции были получены в ходе клинических исследований препаратов эмтрицитабина, содержащих пропофол-тенофовир, за исключением ангионевротического отека и анемии (см. примечания 2 и 3). Частоты были получены в ходе клинического исследования 3 фазы E/C/F/TAF, в котором 866 первичных взрослых пациентов получили 144 недели лечения (GS-US-292-0104 и GS-US-292-0111).
2 Эта побочная реакция не наблюдалась в клинических исследованиях с эмтрицитабин-содержащими препаратами пропофол-тенофовир, но была выявлена в клинических исследованиях или постмаркетинговом опыте применения эмтрицитабина в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.
3 Эта побочная реакция была выявлена в ходе постмаркетингового наблюдения за эмтрицитабином, но не наблюдалась в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях эмтрицитабина у взрослых или в педиатрических клинических исследованиях ВИЧ. На основании общего числа пациентов, подвергшихся воздействию эмтрицитабина в этих клинических исследованиях (n = 1 563), категория частоты «нечасто» была оценена путем статистического расчета.
Описание специфических побочных реакций
Воспалительный синдром иммунной реконституции
ВИЧ-инфицированные пациенты с тяжелым иммунодефицитом могут иметь воспалительную реакцию на бессимптомные или остаточные оппортунистические патогены в начале лечения CART. Сообщалось также об аутоиммунных заболеваниях (например, болезни Грейвса); однако время появления сообщений более разнообразно, и эти события могут возникать в течение нескольких месяцев после начала лечения (см. [Предостережение]).
Остеонекроз
Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с признанными факторами риска, прогрессирующей ВИЧ-инфекцией или длительным воздействием CART. Частота этого события неизвестна (см. [Меры предосторожности]).
Изменения в лабораторных анализах липидов
В исследованиях, проведенных среди пациентов первичной медицинской помощи, повышение показателей липидов натощак общего холестерина, прямого холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и триглицеридов наблюдалось на 144 неделе в обеих группах лечения, содержащих тенофовира пропофола фумарат и тенофовира дизопроксила фумарат, по сравнению с исходным уровнем. На 144 неделе медианное увеличение этих параметров относительно исходного уровня было больше в группе E/C/F/TAF по сравнению с группой эверолимуса 150 мг/кобицистата 150 мг/эмтрицитабина 200 мг/тенофовира дипивоксила (в виде фумарата) 245 мг (E/C/F/TDF) (для общего холестерина натощак, прямого холестерина ЛПНП и ЛПВП, а также триглицеридов различия между группами лечения, p < 0,001). Медиана изменения соотношения общего холестерина и холестерина ЛПВП (Q1, Q3) по сравнению с исходным уровнем составила 0,2 (-0,3, 0,7) в группе E/C/F/TAF и 0,1 (-0,4, 0,6) в группе E/C/F/TDF на 144 неделе (различия между группами лечения, p = 0,006).
В исследовании пациентов с подавленным вирусологическим профилем, которые перешли с эмтрицитабина/тенофовира дизопроксил фумарата на эмтрицитабин пропофол тенофовир при сохранении неизменным третьего антиретровирусного препарата (исследование GS-US-311-1089), в группе эмтрицитабин пропофол тенофовир наблюдалось повышение показателей липидов натощак общего холестерина, прямого холестерина ЛПНП и триглицеридов по сравнению с исходным уровнем. Напротив, в группе эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата изменения были незначительными (p ≤ 0,009 для межгрупповых различий в изменениях по сравнению с исходным уровнем). По сравнению с исходным уровнем средние значения холестерина ЛПВП и глюкозы, а также соотношение общего холестерина и холестерина ЛПВП натощак в обеих группах на 96-й неделе лечения практически не изменились. Ни одно из этих изменений не было признано клинически значимым.
В исследовании взрослых пациентов с подавленными вирусологическими характеристиками, которые перешли с абакавира/ламивудина на эмтрицитабин-пропофол-тенофовир при сохранении неизменным третьего антиретровирусного препарата (исследование GS-US-311-1717), наблюдались небольшие изменения липидных параметров.
Метаболические параметры
Масса тела, а также уровень липидов и глюкозы в крови могут увеличиваться во время антиретровирусной терапии (см. [Меры предосторожности]).
Педиатрическое население
В открытом клиническом исследовании (GS-US-292-0106) педиатрических пациентов (в возрасте от 12 до < 18 лет) с первичной ВИЧ-1 инфекцией, получавших эмтрицитабин-пропофол-тенофовир в комбинации с эверолимусом и кобицистатом в виде комбинированной таблетки с фиксированной дозой, оценивалась безопасность эмтрицитабин-пропофол-тенофовира в течение 48 недель. У 50 пациентов подросткового возраста профиль безопасности эмтрицитабин-пропофол-тенофовира в комбинации с эверолимусом и кобицистатом был аналогичен профилю безопасности взрослых пациентов (см. [Фармакология и токсикология]).
Другие особые группы населения
Пациенты с почечной недостаточностью
В открытом клиническом исследовании (GS-US-292-0112) 248 ВИЧ-1-инфицированных пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью (расчетная скорость гломерулярной фильтрации по методу Коккрофта-Голта: 30-69 мл/мин), находящихся на первичной терапии (n = 6) или с подавленными вирусологическими характеристиками (n = 242). получавших эмтрицитабин-пропофол-тенофовир в комбинации с эверолимусом и кобицистатом в виде комбинированной таблетки с фиксированной дозой, в исследовании оценивалась безопасность эмтрицитабин-пропофол-тенофовира в течение 144 недель. Профиль безопасности у пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек был аналогичен профилю безопасности у пациентов с нормальной функцией почек (см. [Фармакология и токсикология]).
Пациенты с коинфекцией ВИЧ и ВГВ
В открытом клиническом исследовании (GS-US-292-1249) безопасность эмтрицитабина/пропофола тенофовира в сочетании с эверолимусом и кобицистатом в виде комбинированной таблетки с фиксированной дозой (эверолимус/кобицистат/эмтрицитабин/пропофол тенофовир [E/C/F/TAF]) оценивалась у 72 пациентов с коинфекцией ВИЧ/ВГС, получающих лечение ВИЧ до 48-й недели. Профиль безопасности эмтрицитабина пропофола тенофовира у пациентов с коинфекцией ВИЧ/ВГС в исследовании был аналогичен профилю безопасности у пациентов с моноинфекцией ВИЧ-1 на основании этих ограниченных данных (включая 69/72 пациентов, получавших тенофовира дизопроксил фумарат [TDF]) к E/C/F/TAF. (См. [ Меры предосторожности]).
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после разрешения на применение лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения пользы и риска от применения препарата. В Китае медицинские работники обязаны сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.
Противопоказания]
Противопоказан лицам с реакциями повышенной чувствительности к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.
Внимание]
Хотя доказано, что эффективное подавление вируса с помощью АРВ-терапии значительно снижает риск передачи вируса половым путем, нельзя исключать остаточный риск. Меры предосторожности для предотвращения передачи инфекции должны приниматься в соответствии с национальными рекомендациями.
Пациенты с коинфекцией ВИЧ и вирусом гепатита В или С
Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие АРВ-терапию, подвержены повышенному риску тяжелых и потенциально смертельных печеночных побочных реакций.
Безопасность и эффективность эмтрицитабина пропофола тенофовира у пациентов с коинфекцией ВИЧ-1 и вирусом гепатита С (ВГС) не установлена.
Пропофол тенофовир активен в отношении вируса гепатита В (HBV). У пациентов, коинфицированных ВИЧ и ВГВ, прекращение лечения эмтрицитабином пропофолом тенофовиром может привести к тяжелому обострению гепатита. Пациенты с коинфекцией ВИЧ и ВГВ, прекратившие лечение эмтрицитабином, пропофолом, тенофовиром, должны находиться под тщательным клиническим и лабораторным наблюдением в течение как минимум нескольких месяцев после прекращения лечения.
Болезнь печени
Безопасность и эффективность эмтрицитабин-пропофол-тенофовира у пациентов со значительным основным заболеванием печени не установлена (см. [ДОЗАЖ] и [ФАРМАКОЛОГИЯ]).
У пациентов с ранее существовавшей печеночной недостаточностью (включая хронический активный гепатит), повышенная частота нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии (CART) должна контролироваться в соответствии со стандартной практикой. Если у таких пациентов наблюдаются признаки обострения заболевания печени, необходимо рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения.
Масса тела и метаболические параметры
Во время АРВ-терапии возможно увеличение веса и повышение уровня липидов и глюкозы в крови. Эти изменения могут быть каким-то образом связаны с контролем заболевания и образом жизни. В некоторых случаях есть доказательства того, что на липиды влияет лечение, но нет убедительных доказательств того, что увеличение веса связано с каким-либо конкретным лечением. При мониторинге липидов и глюкозы следует руководствоваться установленными рекомендациями по лечению ВИЧ. Дислипидемию следует лечить при наличии клинических показаний.
Митохондриальная дисфункция после внутриутробного воздействия
Аналоги нуклеозидов (кислот) могут в разной степени влиять на функцию митохондрий, особенно это касается ставудина, дегидроксимирозина и зидовудина. Сообщалось о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных младенцев, подвергшихся внутриутробному и/или постнатальному воздействию нуклеозидных аналогов: эти сообщения о митохондриальной дисфункции были в основном связаны с лечением зидовудин-содержащими схемами. Основными побочными реакциями были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и нарушения обмена веществ (гиперлактаемия, гиперлипидемия). Эти события обычно носят преходящий характер. Сообщения об отсроченных неврологических нарушениях (гипертония, спастичность, поведенческие аномалии) относительно редки. Неизвестно, являются ли такие неврологические нарушения преходящими или постоянными. Эти данные должны быть приняты во внимание у любого ребенка, подвергшегося внутриутробному воздействию аналогов нуклеозидов (кислот) и имеющего тяжелые отклонения в клиническом обследовании неизвестной этиологии (особенно неврологические отклонения). Эти результаты не повлияют на рекомендации по использованию АРВ-терапии для профилактики вертикальной передачи ВИЧ у беременных женщин в данной стране.
Воспалительный синдром иммунной реконституции
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале приема CART может возникнуть воспалительная реакция, вызванная бессимптомными или остаточными патогенными оппортунистическими инфекциями, и такая реакция может привести к тяжелому клиническому заболеванию или обострению ранее существовавших симптомов. Такие реакции обычно наблюдаются в первые несколько недель или месяцев после начала приема CART. Соответствующие примеры включают цитомегаловирусный ретинит, системные и/или очаговые микобактериальные инфекции и иерсиниозную пневмонию. Следует оценить любые симптомы воспаления и при необходимости начать лечение.
Сообщалось также об аутоиммунных заболеваниях (например, болезни Грейвса) во время восстановления иммунитета; однако время их возникновения более разнообразно, и эти события могут произойти в течение нескольких месяцев после начала лечения.
Пациенты с ВИЧ-1 инфекцией, несущие мутировавший ген
Следует избегать применения эмтрицитабина пропофола тенофовира у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, несущих ген мутации K65R, которые получали предшествующую антиретровирусную терапию (см. [Фармакология и токсикология]).
Тройная нуклеозидная терапия
Сообщалось о высокой частоте ранней вирусологической неудачи и резистентности при использовании тенофовира дипивоксила в комбинации с ламивудином и абакавиром и при однократном ежедневном приеме комбинации ламивудина и дезоксиметилдезоксиинозина. Поэтому те же проблемы могут возникнуть при сочетании эмтрицитабина пропофола тенофовира с третьим нуклеозидным аналогом.
Оппортунистические инфекции
У пациентов, получающих эмтрицитабин пропофол тенофовир или любую другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции, поэтому они должны продолжать находиться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения пациентов с заболеваниями, связанными с ВИЧ.
Остеонекроз
Хотя этиология заболевания считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), сообщалось о случаях остеонекроза (особенно у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или длительным приемом CART). Пациентам следует рекомендовать обратиться за медицинской помощью в случае возникновения боли в суставах, скованности суставов или затруднения движений.
Нефротоксичность
Нельзя исключить потенциальный риск нефротоксичности из-за длительного воздействия низких уровней тенофовира в результате введения тенофовира с пропофолом (см. [Фармакология и токсикология]).
Совместное назначение с другими лекарственными препаратами
Не рекомендуется сочетать эмтрицитабин пропофол тенофовир с некоторыми противосудорожными препаратами (например, карбамазепином, окскарбазепином, фенобарбиталом и фенитоином), противомикробными средствами (например, рифампицином, рифабутином, рифапентином), попривиром, телапревиром, зверобоем и ингибиторами протеазы ВИЧ (ИП) (кроме атазанавира, лопинавира и дарунавира) (см. [Лекарственное взаимодействие]).
Эмтрицитабин пропофол тенофовир не следует применять вместе с лекарственными препаратами, содержащими пропофол тенофовир, тенофовир дипивоксил, эмтрицитабин, ламивудин или адефовир.
Для беременных и кормящих женщин].
Беременность
Адекватных и хорошо контролируемых исследований эмтрицитабина пропофола тенофовира или его компонентов у беременных женщин не проводилось. Данные о применении тенофовира с пропофолом у беременных женщин отсутствуют или очень ограничены (менее 300 исходов беременности). Однако существует большое количество данных о беременных женщинах (более 1000 случаев воздействия), свидетельствующих об отсутствии связанных с эмтрицитабином пороков развития или фетальной/неонатальной токсичности.
Исследования на животных не показали прямого или косвенного вредного воздействия эмтрицитабина на параметры фертильности, беременность, развитие плода, роды или постнатальное развитие. Исследования на животных с использованием пропофола тенофовира не выявили доказательств вредного воздействия на параметры фертильности, беременность или развитие плода (см. [Фармакологическая токсикология]).
Эмтрицитабин пропофол тенофовир следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза для плода перевешивает потенциальный риск.
Лактация
Неизвестно, выделяется ли пропофол тенофовир в человеческое молоко. Эмтрицитабин может выделяться в человеческое молоко. Исследования на животных показали, что тенофовир может выделяться в грудное молоко.
Нет достаточной информации о влиянии эмтрицитабина и тенофовира на новорожденного/ребенка. Поэтому эмтрицитабин пропофол тенофовир не следует применять во время грудного вскармливания.
Чтобы избежать передачи ВИЧ младенцу, ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендуется не кормить грудью ни при каких обстоятельствах.
Фертильность
Нет данных о фертильности эмтрицитабина пропофола тенофовира после приема человеком. В исследованиях на животных эмтрицитабин пропофол тенофовир не оказывал влияния на параметры спаривания или фертильности (см. [Фармакология и токсикология]).
Педиатрическая дозировка]
Безопасность и эффективность эмтрицитабина пропофола тенофовира у детей младше 12 лет или весом < 35 кг не установлены. Нет никаких доступных данных.
В исследовании GS-US-292-0106 у 24 педиатрических пациентов в возрасте от 12 до 18 лет, получавших эмтрицитабин-пропофол-тенофовир в комбинации с эверолимусом и кобицистатом, экспозиция эмтрицитабин-пропофол-тенофовира (в комбинации с эверолимусом и кобицистатом) была аналогична экспозиции взрослых пациентов, получавших первичное лечение (Таблица 3).
Таблица 3: Эмтрицитабин пропофол тенофовир у подростков и взрослых, не получающих АРВ-терапию
Фармакокинетика
Подростки взрослые FTCaTAFbTFVbFTCaTAFcTFVcAUCtau (нг-ч/мл) 14 424,4 (23,9) 242,8 (57,8) 275,8 (18,4) 11 714,1 (16,6) 206,4 (71,8) 292,6 (27,4) Cmax (нг/мл) 2 265,0 (22,5) 121,7 (46,2) 14,6 (20,0) 2 056,3 (20,2) 162,2 (51,1) 15,2 (26,1) Ctau (нг/мл) 102,4 (38,9) bN/A10,0 (19,6) 95,2 (46,7) N/ A10,6 (28,5) E/C/F/TAF = эверолимус/кобицистат/эмтрицитабин/пропофол тенофовир фумарат
FTC = эмтрицитабин; TAF = тенофовир с фумаратом пропофола; TFV = тенофовир
Н/Д = не применимо
Данные выражены как среднее (%CV).
A n = 24 подростка (GS-US-292-0106); n = 19 взрослых (GS-US-292-0102)
b n = 23 подростка (GS-US-292-0106, когортный PK-анализ)
c n = 539 (TAF) или 841 (TFV) взрослых (GS-US-292-0111 и GS-US-292-0104, когортный анализ ПК)
[Гериатрическая дозировка].
У пожилых пациентов коррекции дозы эмтрицитабина пропофола тенофовира не требуется (см. [Фармакология и токсикология], а также [Фармакокинетика]).
Клинически значимых фармакокинетических различий, обусловленных возрастом, полом и расой, для эмтрицитабина или тенофовира с пропофолом не выявлено.
[Лекарственное взаимодействие].
Исследования взаимодействия проводились только среди взрослых.
Эмтрицитабин пропофол тенофовир не следует применять с препаратами, содержащими пропофол тенофовир, тенофовир дипивоксил, эмтрицитабин, ламивудин или адефовир.
Эмтрицитабин
Исследования in vitro и клинические фармакокинетические исследования лекарственного взаимодействия показывают, что потенциал CYP-опосредованных взаимодействий между эмтрицитабином и другими лекарственными препаратами невелик. Совместное назначение эмтрицитабина с препаратами, которые активно выделяются почечными канальцами для клиренса, может повысить концентрацию эмтрицитабина и/или совместно назначенных препаратов. Лекарства, снижающие функцию почек, могут повышать концентрацию эмтрицитабина.
Пропофол Тенофовир
Пропофол тенофовир транспортируется P-гликопротеином (P-gp) и белком резистентности рака молочной железы (BCRP). Препараты, оказывающие сильное влияние на активность P-gp и BCRP, могут привести к изменению всасывания тенофовира с пропофолом. Препараты, которые, как ожидается, индуцируют активность P-gp (например, рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенобарбитал), уменьшают абсорбцию пропофола тенофовира, что приводит к снижению концентрации пропофола тенофовира в плазме, что, в свою очередь, может привести к потере эффективности и развитию резистентности к эмтрицитабину пропофола тенофовира. Ожидается, что сочетание эмтрицитабина пропофола тенофовира с другими препаратами, которые ингибируют активность P-gp и BCRP (например, кобицистат, ритонавир, циклоспорин), увеличит абсорбцию и плазменные концентрации пропофола тенофовира. Неизвестно, увеличивает ли комбинация тенофовира с пропофолом и ингибиторами ксантиноксидазы (например, фебуксостатом) системную экспозицию тенофовира in vivo.
In vitro пропофол тенофовир не является ингибитором CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6. In vivo данный препарат не является ингибитором или индуктором CYP3A. In vitro пропофол тенофовир является субстратом для OATP1B1 и OATP1B3. На распределение тенофовира пропофола in vivo может влиять активность OATP1B1 и OATP1B3.
Другие взаимодействия
In vitro пропофол тенофовир не является ингибитором человеческой уридиндифосфат глюкуронозилтрансферазы (UGT) 1A1. Неизвестно, является ли пропофол тенофовир ингибитором других ферментов UGT. In vitro эмтрицитабин не ингибирует реакцию глюкозилирования неспецифических субстратов UGT.
В таблице 4 перечислены взаимодействия между компонентами эмтрицитабина пропофола тенофовира и потенциально совместно принимаемыми препаратами («↑» указывает на увеличение, «↓» — на уменьшение и «↔» — на отсутствие изменений). Описанные взаимодействия основаны на исследованиях, проведенных, когда эмтрицитабин пропофол тенофовир или компоненты эмтрицитабин пропофол тенофовир применялись как отдельные и/или комбинированные препараты, или потенциальные лекарственные взаимодействия, которые могут возникнуть при приеме эмтрицитабин пропофол тенофовира.
Таблица 4: Взаимодействия между отдельными компонентами эмтрицитабина пропофола тенофовира и другими фармацевтическими препаратами
Влияние препарата 1 на уровни лекарств по терапевтическим областям
Среднее процентное изменение AUC, Cmax, Cmin2 Предложенный противоинфекционный препарат в комбинации с эмтрицитабином пропофол тенофовир Противогрибковый препарат кетоконазол
Итраконазол не изучался на предмет взаимодействия с каким-либо компонентом эмтрицитабина ципрофлоксацина тенофовира.
Повышение плазменных концентраций тенофовира пропофола ожидается при сочетании с мощными ингибиторами P-gp кетоконазолом или итраконазолом. Рекомендуемая доза эмтрицитабина пропофола тенофовира составляет 200/10 мг один раз в день. Флуконазол
Взаимодействие с каким-либо компонентом эмтрицитабина пропофола тенофовира с эсаконазолом не изучалось.
Комбинация с флуконазолом или эсаконазолом может повысить плазменную концентрацию тенофовира пропофола. Определите дозу (дозировку) эмтрицитабина пропофола тенофовира в зависимости от совместно принимаемого антиретровирусного препарата. Препарат рифабутина против отрубевидной палочки
Рифампицин
Рифапентин не изучался на предмет взаимодействия с каким-либо компонентом эмтрицитабина пропофола тенофовира.
Рифампицин, рифабутин и рифапентин являются индукторами P-gp, и комбинация с этими агентами может снизить плазменные концентрации тенофовира пропофола, что может привести к потере эффективности и развитию лекарственной устойчивости. Не рекомендуется сочетание эмтрицитабина пропофола тенофовира с рифабутином, рифампицином или рифапентином. Взаимодействие между препаратом против вируса гепатита С попревиром и каким-либо компонентом эмтрицитабина пропофола тенофовира не изучалось. Комбинация с попревиром может негативно повлиять на внутриклеточную активацию и клиническую противовирусную эффективность пропофола тенофовира, поэтому комбинация эмтрицитабина пропофола тенофовира с попревиром не рекомендуется. Ледипавир (90 мг 1 раз в день)/софосбувир (400 мг 1 раз в день), эмтрицитабин (200 мг 1 раз в день)/пропофол тенофовир (10 мг 1 раз в день)3 Ледипавир.
AUC: ↑ 79%
Cmax: ↑ 65%
Cmin: ↑ 93%
Софосбувир.
AUC: ↑ 47%
Cmax: ↑ 29%
Метаболит софосбувира GS-331007.
AUC: ↑ 48%
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 66%
Эмтрицитабин.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Пропофол тенофовир.
AUC: ↔
Cmax: ↔ Корректировка дозы лейдипивира или софосбувира не требуется. Определите дозу эмтрицитабина пропофола тенофовира в соответствии с совместно принимаемым АРВ-препаратом (дозировка). Ледипавир (90 мг 1 раз в день)/софосбувир (400 мг 1 раз в день), эмтрицитабин (200 мг 1 раз в день)/пропофол тенофовир (25 мг 1 раз в день)4 Ледипавир.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Софосбувир.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Метаболит софосбувира GS-331007.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Эмтрицитабин.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Пропофол тенофовир.
AUC: ↑ 32%
Cmax: ↔ Корректировка дозы лейдипивира или софосбувира не требуется. Определите дозу эмтрицитабина пропофола тенофовира в соответствии с совместно принимаемым АРВ-препаратом (дозировка). Софосбувир (400 мг 1 раз в день)/випатавир (100 мг 1 раз в день), эмтрицитабин (200 мг 1 раз в день)/пропофол тенофовир (10 мг 1 раз в день)3 Софосбувир.
AUC: ↑ 37%
Cmax: ↔
Метаболит софосбувира GS-331007.
AUC: ↑ 48%
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 58%
Випатавир.
AUC: ↑ 50%
Cmax: ↑ 30%
Cmin: ↑ 60%
Эмтрицитабин.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Пропофол тенофовир.
AUC: ↔
Cmax: ↓ 20% Корректировка дозы софосбувира, вепатасвира или фозиравира не требуется. Определите дозу эмтрицитабина пропофола тенофовира в соответствии с совместно принимаемым АРВ-препаратом (см. [Лекарственное взаимодействие]). Софосбувир/випатасвир/возиравир (400 мг/100 мг/100 мг+100 мг один раз в день)7/эмтрицитабин (200 мг один раз в день)/пропофол тенофовир (10 мг один раз в день)3 Софосбувир.
AUC: ↔
Cmax: ↑ 27%
Метаболит софосбувира GS-331007.
AUC: ↑ 43%
Cmax: ↔
Випатавир.
AUC: ↔
Cmin: ↑ 46%
Cmax: ↔
Воспиравир.
AUC: ↑ 171%
Cmin: ↑ 350%
Cmax: ↑ 92%
Эмтрицитабин.
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
Пропофол тенофовир.
AUC: ↔
Cmax: ↓ 21% софосбувир/вибатавир/фосиравир (400 мг/100 мг/100 мг+100 мг 1 раз в день)7/эмтрицитабин (200 мг 1 раз в день)/пропофол тенофовир (25 мг 1 раз в день)4 софосбувир: ↔.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Метаболит софосбувира GS-331007.
AUC: ↔
Cmin: ↔
Випатавир.
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
Воспиравир.
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
Эмтрицитабин.
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
Пропофол тенофовир.
AUC: ↑ 52%
Cmax: ↑ 32% Корректировка дозы софосбувира, вепатасвира или фозиравира не требуется. Определите дозу эмтрицитабина пропофола тенофовира в соответствии с совместно принимаемыми АРВ-препаратами (см. [Лекарственное взаимодействие]). АРВ-препараты Ингибитор протеазы ВИЧ атазанавир/кобицистат (300 мг/150 мг один раз в день), пропофол тенофовир (10 мг) Пропофол тенофовир.
AUC: ↑ 75%
Cmax: ↑ 80%
Атазанавир.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔ Рекомендуемая доза эмтрицитабина пропофола тенофовира составляет 200/10 мг один раз в день. Атазанавир/ритонавир (300/100 мг один раз в день), пропофол тенофовир (10 мг) Пропофол тенофовир.
AUC: ↑ 91%
Cmax: ↑ 77%
Атазанавир.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔ Рекомендуемая доза эмтрицитабина пропофола тенофовира составляет 200/10 мг один раз в день. Дарунавир/Кобицистат (800/150 мг один раз в день), Пропофол тенофовир (25 мг один раз в день) 5 Пропофол тенофовир.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Тенофовир.
AUC: ↑ 224%
Cmax: ↑ 216%
Cmin: ↑ 221%
Дарунавир.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔ Рекомендуемая доза эмтрицитабина пропофола тенофовира составляет 200/10 мг один раз в день. Дарунавир/ритонавир (800/100 мг один раз в день), пропофол тенофовир (10 мг один раз в день) Пропофол тенофовир.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Тенофовир.
AUC: ↑ 105%
Cmax: ↑ 142%
Дарунавир.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔ Рекомендуемая доза эмтрицитабина пропофола тенофовира составляет 200/10 мг один раз в день. Лопинавир/ритонавир (800/200 мг один раз в день), пропофол тенофовир (10 мг один раз в день) Пропофол тенофовир.
AUC: ↑ 47%
Cmax: ↑ 119%
Лопинавир.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔ Рекомендуемая доза эмтрицитабина пропофола тенофовира составляет 200/10 мг один раз в день. Взаимодействие между типранавиром/ритонавиром и любым компонентом эмтрицитабина пропофола тенофовира не изучалось.
Теланавир/ритонавир индуцирует P-gp, и ожидается, что комбинация теланавира/ритонавира и эмтрицитабина пропофол-тенофовир снизит экспозицию пропофол-тенофовира. Комбинация с эмтрицитабином пропофолом тенофовиром не рекомендуется. Влияние других ингибиторов протеазы неизвестно. Нет данных, позволяющих дать рекомендации по дозировке при совместном назначении с другими ингибиторами протеазы. Другие АРВ-препараты против ВИЧ Дортилавир (50 мг 1 раз в день), Пропофол Тенофовир (10 мг 1 раз в день) 3 Пропофол Тенофовир.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Дортилавир.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔ Рекомендуемая доза эмтрицитабина пропофола тенофовира составляет 200/25 мг один раз в день. Рилпивирин (25 мг 1 раз в день), пропофол тенофовир (25 мг 1 раз в день) Пропофол тенофовир.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Рилпивирин.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔ Рекомендуемая доза эмтрицитабина пропофола тенофовира составляет 200/25 мг один раз в день. Эфавиренз (600 мг 1 раз в день), пропофол тенофовир (40 мг 1 раз в день) 4 Пропофол тенофовир.
AUC: ↓ 14%
Cmax: ↓ 22% Рекомендуемая доза эмтрицитабина пропофола тенофовира составляет 200/25 мг один раз в день. Maraviroc
Невирапин
Взаимодействие между ралтегравиром и любым компонентом эмтрицитабина пропофола тенофовира не изучалось.
Не ожидается, что маравирок, невирапин или ралтегравир повлияют на воздействие пропофола тенофовира, равно как и пропофол тенофовира не повлияет на метаболические и экскреторные пути маравирока, невирапина и ралтегравира. Рекомендуемая доза эмтрицитабина пропофола тенофовира составляет 200/25 мг один раз в день. Противосудорожные препараты Окскарбазепин
Фенобарбитал
Взаимодействие между фенитоином и любым компонентом эмтрицитабина пропофола тенофовира не изучалось.
Сочетание с индукторами P-gp окскарбазепином, фенобарбиталом или фенитоином может снизить плазменные концентрации тенофовира пропофола, что может привести к потере эффективности и развитию лекарственной устойчивости. Не рекомендуется сочетание эмтрицитабина пропофола тенофовира с окскарбазепином, фенобарбиталом и фенитоином. Карбамазепин (титруемый от 100 мг до 300 мг дважды в день), эмтрицитабин/пропофол тенофовир (200 мг/25 мг один раз в день), 5,6 пропофол тенофовир.
AUC: ↓ 55%
Cmax: ↓ 57%
Карбамазепин является индуктором P-gp, и его комбинация может снизить плазменную концентрацию тенофовира с пропофолом, что может привести к потере эффективности и развитию лекарственной устойчивости. Не рекомендуется сочетание эмтрицитабина пропофола тенофовира с карбамазепином. Антидепрессанты Сертралин (50 мг 1 раз в день), Пропофол Тенофовир (10 мг 1 раз в день) 3 Пропофол Тенофовир.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Сертралин.
AUC: ↑ 9%
Cmax: ↑ 14% Корректировка дозы сертралина не требуется. Доза эмтрицитабина пропофола тенофовира определяется в зависимости от совместно принимаемого АРВ-препарата (дозы). Трава зверобоя (Hypericum perforatum) не изучалась на предмет взаимодействия с каким-либо компонентом эмтрицитабина, пропофола, тенофовира.
Комбинация с индуктором P-gp зверобоем может снизить плазменные концентрации тенофовира пропофола, что может привести к потере эффективности и развитию лекарственной устойчивости. Комбинация эмтрицитабина пропофола тенофовира со зверобоем не рекомендуется. Взаимодействие между иммунодепрессантом циклоспорином и любым компонентом эмтрицитабина пропофола тенофовира не изучалось.
Ожидается, что сочетание с мощным ингибитором P-gp циклоспорином повысит плазменную концентрацию тенофовира пропофола. Рекомендуемая доза эмтрицитабина пропофола тенофовира составляет 200/10 мг один раз в день. Оральные контрацептивы норгестимат (0,180/0,215/0,250 мг один раз в день), этинилэстрадиол (0,025 мг один раз в день), эмтрицитабин/пропофол тенофовир (200/25 мг один раз в день) 5 Норэтиндрон.
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
Норэтиндрон.
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
Этинилэстрадиол.
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔ Корректировка дозы норгестимата/этинилэстрадиола не требуется. Определите дозу эмтрицитабина пропофола тенофовира в соответствии с совместно принимаемым АРВ-препаратом (см. [Лекарственное взаимодействие]). Седативные/ снотворные препараты пероральный мидазолам (2,5 мг, разовая доза), пропофол тенофовир (25 мг, один раз в день) Мидазолам.
AUC: ↔
Cmax: ↔ Корректировка дозы мидазолама не требуется. Определите дозу эмтрицитабина пропофола тенофовира в зависимости от совместно принимаемого антиретровирусного препарата (дозы). Мидазолам (1 мг, разовая доза) вводится внутривенно и тенофовир с пропофолом (25 мг, один раз в день) Мидазолам.
AUC: ↔
Cmax: ↔ 1 Приведенная доза является дозой, использованной в клиническом исследовании лекарственного взаимодействия.
2 При наличии данных исследований лекарственного взаимодействия.
3 Исследования, проведенные с использованием комбинированной таблетки с фиксированной дозой эверолимуса/кобицистата/эмтрицитабина/пропофола тенофовира.
4 Исследования, в которых использовались комбинированные таблетки с фиксированной дозой эмтрицитабина/рибивирина/пропофола тенофовира.
5 Исследование проводилось с использованием эмтрицитабина пропофола тенофовира.
6 В этом исследовании эмтрицитабин/пропофол тенофовир принимался с пищей.
7 Исследование проводилось с использованием дополнительных 100 мг фозиравира для достижения ожидаемой экспозиции фозиравира у пациентов с инфекцией ВГС.
[Передозировка наркотиков].
В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением на предмет признаков токсичности (см. [Побочные реакции]). Лечение передозировки эмтрицитабина пропофола тенофовира требует общих поддерживающих мер, включая мониторинг жизненно важных показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента.
Эмтрицитабин может быть удален с помощью гемодиализа, и приблизительно 30% дозы эмтрицитабина может быть удалено в течение 3-часового периода диализа, начинающегося в течение 1,5 часов после приема эмтрицитабина. Тенофовир может быть эффективно удален с помощью гемодиализа с коэффициентом извлечения около 54%. Неясно, может ли перитонеальный диализ удалить эмтрицитабин или тенофовир.
[Клинические испытания
Клинические данные
Исследования эффективности и безопасности эмтрицитабина, пропофола, тенофовира не проводились у пациентов первичной медицинской помощи.
Клиническая эффективность эмтрицитабин-пропофол-тенофовира была определена на основании исследований, в которых эмтрицитабин-пропофол-тенофовир использовался в комбинации с эверолимусом и кобицистатом в виде таблеток с фиксированной дозой комбинации E/C/F/TAF.
Пациенты с первичной терапией ВИЧ-1 инфекции
В исследованиях GS-US-292-0104 и GS-US-292-0111 пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения либо эмтрицитабина 200 мг и тенофовира пропофола 10 мг (n = 866) один раз в день, либо эмтрицитабина 200 мг + тенофовира дипивоксила (в виде фумарата) 245 мг (n = 867) один раз в день, оба в комбинации с Эверолимус 150 мг + кобицистат 150 мг, применяемые в виде комбинированной таблетки с фиксированной дозой. Средний возраст составил 36 лет (диапазон: 18-76 лет), 85% мужчин, 57% белых, 25% чернокожих и 10% азиатов. 19% пациентов были идентифицированы как испаноговорящие/латиноамериканцы. Средний исходный уровень РНК ВИЧ-1 в плазме крови составил 4,5 log10 копий/мл (диапазон: 1,3-7,0), а 23% пациентов имели исходную вирусную нагрузку > 100 000 копий/мл. Средний исходный уровень CD4+ клеток составил 427 клеток/мм3 (диапазон: 0-1 360), а 13% пациентов имели уровень CD4+ клеток < 200 клеток. /мм3.
На 144 неделе E/C/F/TAF продемонстрировал статистическое превосходство в достижении РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл по сравнению с E/C/F/TDF. Процентная разница составила 4,2% (95% ДИ: от 0,6% до 7,8%). Объединенные результаты лечения на 48-й и 144-й неделях представлены в таблице 5.
Таблица 5: Исследования GS-US-292-0104 и GS-US-292-0111 на 48-й и 144-й неделях
Сводная таблица вирусологических результатова,b
Неделя 48 Неделя 144 E/C/F/TAF
(n = 866) E/C/F/TDFe
(n = 867) E/C/F/TAF
(n = 866) E/C/F/TDF
(n = 867) РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл 92%90%84%80% Разница в лечении 2,0% (95% ДИ: -0,7% — 4,7%) 4,2% (95% ДИ: 0,6% — 7,8%) РНК ВИЧ-1 ≥ 50 копий/млc4%4%5%4% Отсутствие вирусологических данных на 48-й или 144-й неделе4% 6%11%16% Прекращение приема препарата по причине АЭ или смертиd1%2%1%3% Прекращение приема препарата по другим причинам и последнее полученное РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл2%4%9%11% Отсутствие данных в период окна, но продолжающие прием препарата1% < 1%1%1% РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл по подгруппе мл Доля пациентов (%) Возраст
< 50 лет
≥ 50 лет
716/777 (92%)
84/89 (94%)
680/753 (90%)
104/114 (91%)
647/777 (83%) 82/89 (92%)
602/753 (80%) 92/114 (81%) Пол
Мужчина
Женский
674/733 (92%)
126/133 (95%)
673/740 (91%)
111/127 (87%)
616/733 (84%) 113/133 (85%)
603/740 (81%) 91/127 (72%) Этническая принадлежность
Черный
Нечерный
197/223 (88%)
603/643 (94%)
177/213 (83%)
607/654 (93%)
168/223 (75%) 561/643 (87%)
152/213 (71%) 542/654 (83%) Базовая вирусная нагрузка
≤ 100 000 копий/мл
> 100 000 копий/мл.
629/670 (94%)
171/196 (87%)
610/672 (91%)
174/195 (89%)
567/670 (85%)
162/196 (83%)
537/672 (80%) 157/195 (81%) Исходное количество CD4+ клеток
< 200 клеток/мм3
≥ 200 клеток/мм3
96/112 (86%)
703/753 (93%)
104/117 (89%)
680/750 (91%)
93/112 (83%) 635/753 (84%)
94/117 (80%) 600/750 (80%) РНК ВИЧ-1 < 20 копий/мл 84,4% 84,0% 81,1% 75,8% Разница в лечении 0,4% (95% ДИ: -3,0% до 3,8%) 5,4% (95% ДИ: 1,5% до 9,2%) E/C/F/TAF = эверолимус/кобицистат/ Эмтрицитабин/пропофол тенофовир
E/C/F/TDF = эверолимус/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат
a Окно 48-й недели определяется как дни с 294 по 377 включительно; окно 144-й недели определяется как дни с 966 по 1049 включительно.
b В обоих исследованиях исходный уровень РНК ВИЧ-1 (≤ 100 000 копий/мл, > 100 000 копий/мл до ≤ 400 000 копий/мл или > 400 000 копий/мл), количество CD4+ клеток (< 50 клеток/мкл, 50 199 клеток/мкл или ≥ 200 клеток/мкл) ) и региона (США или за пределами США) стратифицировали пациентов.
c Включает пациентов с показателем на 48-й или 144-й неделе ≥ 50 копий/мл; пациентов, прекративших лечение досрочно из-за отсутствия эффективности или потери эффективности; пациентов, прекративших лечение по другим причинам, кроме нежелательных явлений (НЯ), смерти или отсутствия эффективности или потери эффективности, и имевших показатель вируса ≥ 50 копий/мл на момент прекращения лечения.
d Включает пациентов, прекративших лечение из-за АЭ или смерти, что привело к отсутствию вирусологических данных по фазе лечения для указанного окна в любой временной точке между окном 1 и временем.
e Включает пациентов, прекративших лечение по причинам, отличным от АЭ, смерти или отсутствия эффективности или потери эффективности, например, отзыв согласия, пропущенные визиты и т.д.
Среднее увеличение количества CD4+ клеток относительно исходного уровня на 48 неделе составило 230 клеток/мм3 и 211 клеток/мм3 (p = 0,024) у пациентов, получавших E/C/F/TAF, и 211 клеток/мм3 у пациентов, получавших E/C/F/TDF, соответственно, а на 144 неделе среднее увеличение составило 326 клеток/мм3 и 305 клеток/мм3 соответственно (p = 0,06).
Клиническая эффективность эмтрицитабин-пропофол-тенофовира у первичных пациентов была определена на основании исследований, проведенных с использованием эмтрицитабин-пропофол-тенофовира (10 мг) в комбинации с дарунавиром (800 мг) и кобицистатом в виде комбинированной таблетки с фиксированной дозой (D/C/F/TAF). В исследовании GS-US-299-0102 пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения либо фиксированной дозы комбинированного препарата D/C/F/TAF, принимаемого один раз в день (n = 103), либо дарунавира и кобицистата и эмтрицитабина/тенофовира дизопроксил фумарата, принимаемых один раз в день (n = 50). Доли пациентов с РНК ВИЧ-1 в плазме крови < 50 копий/мл и < 20 копий/мл представлены в таблице 6.
Таблица 6: Вирусологические результаты исследования GS-US-299-0102 на 24-й и 48-й неделеа
Неделя 24 Неделя 48 Д/К/Ф/ТАФ
(n = 103) Дарунавир, кобицистат и эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат
(n = 50) D/C/F/TAF
(n = 103) Дарунавир, кобицистат и эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат
(n = 50) РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл75%74%77%84% Разница в лечении 3,3% (95% ДИ: -11,4% до 18,1%) -6,2% (95% ДИ: -19,9% до 7,4%) РНК ВИЧ-1 ≥ 50 копий/млb20%24%16%12% Отсутствие вирусологии на 48 неделе окна Данные 5%2%8%4% Прекращение приема препарата из-за АЭ или смертиc1%01%2% Прекращение приема препарата по другим причинам и последний полученный ВИЧ-1 РНК < 50 копий/млd4%2%7%2% Отсутствие данных во время окна, но продолжающий прием препарата 0000HIV-1 РНК < 20 копий/мл55%62%63%76% Лечение Разница -3,5% (95% ДИ: -19,8% — 12,7%) -10,7% (95% ДИ: -26,3% — 4,8%) D/C/F/TAF = дарунавир/кобицистат/энтриптабин/пропофол тенофовир
a Период окна 48-й недели определяется как дни с 294 по 377 включительно.
b Включает пациентов с показателем на 48-й неделе ≥ 50 копий/мл; пациентов, прекративших лечение досрочно из-за отсутствия эффективности или потери эффективности; пациентов, прекративших лечение из-за нежелательных явлений (НЯ), смерти или по причинам, отличным от отсутствия эффективности или потери эффективности, и с показателем вируса ≥ 50 копий/мл на момент прекращения лечения.
c Включает пациентов, прекративших лечение из-за АЭ или смерти, что привело к отсутствию вирусологических данных по фазе лечения для указанного окна в любой временной точке между окном 1 и временем.
d Включает пациентов, прекративших лечение по причинам, отличным от АЭ, смерти или отсутствия эффективности или потери эффективности, например, отзыв согласия, пропущенные визиты и т.д.
Клиническая эффективность и безопасность в особых группах населения
Пациенты с ВИЧ-1 инфекцией, достигшие вирусологической супрессии
В исследовании GS-US-311-1089 оценивалась эффективность и безопасность перехода с эмтрицитабина/тенофовира дизопроксил фумарата на эмтрицитабин-пропофол-тенофовир (при неизменном третьем АРВ-препарате) в рандомизированном двойном слепом исследовании у взрослых ВИЧ-1-инфицированных с вирусологической супрессией (n = 663). Пациенты должны достичь стойкой супрессии (РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл) в течение не менее 6 месяцев во время базового лечения и не иметь мутации устойчивости к эмтрицитабину или пропофолу тенофовиру в ВИЧ-1 до начала исследования. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для перехода на эмтрицитабин-котинофовир (n = 333) или продолжения приема базовой схемы, содержащей эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат (n = 330). Пациенты были стратифицированы в зависимости от категории третьего препарата в предыдущей схеме лечения. На исходном уровне 46% пациентов получали эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат в комбинации с бустерным ИП, а 54% пациентов получали эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат в комбинации с небустерным третьим препаратом.
Результаты лечения в исследовании GS-US-311-1089 на 48-й и 96-й неделях представлены в таблице 7.
Таблица 7: Вирусологические результаты исследования GS-US-311-1089 на неделях 48a и 96b
Неделя 48 Неделя 96 Схема лечения эмтрицитабин-содержащим пропофолом тенофовиром
(n = 333) Схема лечения, содержащая эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат
(n = 330) Эмтрицитабин-содержащая схема с пропофолом и тенофовиром
(n = 333) Базовая схема лечения эмтрицитабином/тенофовира дизопроксила фумаратом
(n = 330) РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл94%93%89%89% Разница в лечении 1,3% (95% ДИ: -2,5%-5,1%) -0,5% (95% ДИ: -5,3%-4,4%) РНК ВИЧ-1 ≥ 50 копий/млc < 1%2%2%1% Нет на 48-й или 96-й неделе окна Вирусологические данные 5%5%9%10% Прекращение приема препарата по причине АЭ или смертиd2%1%2%2% Прекращение приема препарата по другим причинам и последнее полученное РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мле3%5%7%9% Данные отсутствуют в период окна, но все еще принимается препарат< 1%00< 1% ВИЧ-1 по предыдущему режиму РНК < 50 копий/мл Доля пациентов (%) Усиленный ПИ142/155 (92%) 140/151 (93%) 133/155 (86%) 133/151 (88%) Другой третий препарат 172/178 (97%) 167/179 (93%) 162/178 (91%) 161/179 (90%) ИП = ингибитор протеазы
a Окно 48-й недели определяется как дни с 294 по 377 включительно.
b Окно 96-й недели — с 630-го по 713-й день включительно.
c Включает пациентов с показателями на 48-й или 96-й неделе ≥ 50 копий/мл; пациентов, прекративших лечение досрочно из-за отсутствия эффективности или потери эффективности; пациентов, прекративших лечение из-за нежелательных явлений (НЯ), смерти или по причинам, отличным от отсутствия эффективности или потери эффективности, и имеющих вирусное значение ≥ 50 копий/мл на момент прекращения лечения.
d Включает пациентов, прекративших лечение из-за АЭ или смерти, что привело к отсутствию вирусологических данных по фазе лечения для указанного окна в любой временной точке между окном 1 и временем.
e Включает пациентов, прекративших лечение по причинам, отличным от АЭ, смерти или отсутствия эффективности или потери эффективности, например, отзыв согласия, пропущенные визиты и т.д.
В исследовании GS-US-311-1717 пациенты, достигшие вирусологической супрессии (РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл) на фоне приема абакавира/ламивудина в течение не менее 6 месяцев, были рандомизированы в соотношении 1:1 для перехода на эмтрицитабин-пропофол-тенофовир (N= 280) при сохранении исходного уровня третьего препарата или продолжения приема абакавира/ламивудина. абакавир/ламивудин в базовой схеме (N= 276).
Пациенты были стратифицированы в зависимости от категории третьего препарата в предыдущей схеме лечения. На исходном уровне 30% пациентов получали абакавир/ламивудин в комбинации с усиленным ингибитором протеазы и 70% пациентов получали абакавир/ламивудин в комбинации с не усиленным третьим препаратом. Показатели вирусологического успеха на 48 неделе были следующими: схема лечения, содержащая эмтрицитабин-пропофол-тенофовир: 89,7% (227/253 человека); схема лечения, содержащая абакавир/ламивудин: 92,7% (230/248 человек). На 48-й неделе переход на эмтрицитабин-содержащий пропофол-тенофовир был не хуже, чем продолжение приема абакавира/ламивудина, в плане поддержания РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл.
Пациенты с ВИЧ-1 инфекцией с легким или умеренным нарушением функции почек
В исследовании GS-US-292-0112, открытом клиническом исследовании 242 ВИЧ-1-инфицированных пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек (эГФРКГ: 30-69 мл/мин), которых перевели на лечение эмтрицитабином-пропофолом-тенофовиром (10 мг) в комбинации с эверолимусом и кобицистатом в виде фиксированной дозы комбинированных таблеток, оценивалась эффективность лечения. эффективность и безопасность. Пациенты достигли вирусологической супрессии (РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл) не менее чем за 6 месяцев до перехода на лечение.
Средний возраст составил 58 лет (диапазон: 24-82 года), при этом 63 пациента (26%) были старше 65 лет. 79% пациентов были мужчинами, 63% — белыми, 18% — черными, 14% — азиатами. 13% пациентов были идентифицированы как испаноязычные/латиноамериканцы. На исходном уровне медиана eGFR составляла 56 мл/мин, а у 33% пациентов eGFR составлял 30-49 мл/мин. Среднее исходное количество CD4+ клеток составляло 664 клеток/мм3 (диапазон: 1261,813).
На 144 неделе 88,1% пациентов (197/237 пациентов) смогли поддерживать уровень РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл после перехода на лечение эмтрицитабином, пропофолом, тенофовиром в комбинации с эверолимусом и кобицистатом в виде комбинированной таблетки с фиксированной дозой.
Пациенты с коинфекцией ВИЧ и ВГВ
В открытом исследовании GS-US-292-1249 оценивалась эффективность и безопасность эмтрицитабина, пропофола, тенофовира в сочетании с эверолимусом и кобицистатом в виде комбинированной таблетки с фиксированной дозой (E/C/F/TAF) у взрослых пациентов, коинфицированных ВИЧ-1 и хроническим гепатитом В. 69/72 пациента ранее получали антиретровирусную терапию, содержащую TDF. К началу лечения E/C/F/TAF 72 пациента достигли супрессии ВИЧ (РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл) в течение не менее 6 месяцев, имели подавленную или не подавленную ДНК HBV и компенсированную функцию печени. Средний возраст составил 50 лет (диапазон 28-67 лет), 92% пациентов были мужчинами, 69% — белыми, 18% — черными и 10% — азиатами. Среднее исходное количество CD4+ клеток составило 636 клеток/мм3 (диапазон 2631498). На исходном уровне 86% пациентов (62/72) были подавлены HBV (ДНК HBV < 29 МЕ/мл) и 42% (30/72) были HBeAg положительными.
Из 30 пациентов, которые были HBeAg положительными на исходном уровне, 1 пациент (3,3%) достиг анти-HBe сероконверсии на 48 неделе. Из 70 пациентов, которые были положительны на HBsAg на исходном уровне, 3 пациента (4,3%) достигли сероконверсии анти-HBs на 48 неделе.
На 48-й неделе 92% пациентов (66/72) поддерживали уровень РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл после перехода на лечение эмтрицитабином, пропофолом, тенофовиром в сочетании с эверолимусом и кобицистатом в виде комбинированных таблеток с фиксированной дозой. Среднее изменение количества CD4+ клеток по сравнению с исходным уровнем на 48-й неделе составило -2 клетки/мм3. На 48-й неделе использование отсутствующих = Анализ неудач ДНК HBV < 29 МЕ/мл была обнаружена у 92% (66/72 пациентов). Из 62 пациентов с супрессией HBV на начальном этапе, у 59 она сохранялась, а у 3 данные отсутствовали. Из 10 пациентов, у которых HBV не был подавлен (HBV DNA ≥ 29 МЕ/мл) на исходном уровне, у 7 он был подавлен, у 2 оставался выявляемым, а у 1 данные отсутствовали.
Клинические данные о дозировании E/C/F/TAF у пациентов с первичной коинфекцией ВИЧ/ВГС ограничены.
Изменения в показателях минеральной плотности костной ткани
В исследовании пациентов, получавших первичное лечение, после 144 недель лечения анализ с использованием двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA) бедра (среднее изменение: -0,8% против -3,4%, p < 0,001) и поясничного отдела позвоночника (среднее изменение: -0,9% против -3,0%, p < 0,001) показал, что эмтрицитабин пропофол тенофовир с эверолимусом и кобицистатом фиксировали Снижение минеральной плотности костной ткани (МПК) в группе комбинированных таблеток было меньше, чем в группе E/C/F/TDF. В отдельном исследовании ИМТ (измеренный с помощью анализа DXA бедра и поясничного отдела позвоночника) также снизился меньше после 48 недель лечения эмтрицитабином пропофолом тенофовиром в комбинации с дарунавиром и кобицистатом в фиксированных дозах по сравнению с группами лечения дарунавиром, кобицистатом, эмтрицитабином и тенофовиром дизопроксил фумаратом.
В исследовании взрослых пациентов, достигших вирусологической супрессии, анализ DXA бедра (среднее изменение по сравнению с исходным уровнем 1,9% против -0,3%, p < 0,001) и поясничного отдела позвоночника (среднее изменение по сравнению с исходным уровнем 2,2% против -0,2%, p < 0,001) показал, что после перехода с схемы, содержащей TDF, на эмтрицитабин-пропофол-тенофовир Улучшение BMD наблюдалось в течение 96 недель лечения, по сравнению с незначительными изменениями при сохранении режима приема препаратов, содержащих TDF.
В исследовании взрослых пациентов, достигших вирусологической супрессии, анализ DXA бедра (среднее изменение от исходного уровня 0,3% против 0,2%, p = 0,55) и поясничного отдела позвоночника (среднее изменение от исходного уровня 0,1% против < 0,1%, p = 0,78) показал, что по сравнению с поддерживающими схемами лечения абакавиром/ламивудином, переход от схемы лечения абакавиром/ламивудином, содержащей ИМТ существенно не изменился в течение 48 недель лечения после перехода с режима приема абакавира/ламивудина на режим приема эмтрицитабина/пропофола/тенофовира.
Изменения показателей функции почек
В исследовании первичной терапии было отмечено меньшее влияние на параметры почечной безопасности (измеряемые по эГФРКГ и соотношению белка и креатинина в моче после 144 недель лечения и по соотношению альбумина и креатинина в моче после 144 недель лечения) после 144 недель лечения эмтрицитабином-пропофолом-тенофовиром в комбинации с эверолимусом и кобицистатом в таблетках с фиксированной дозой по сравнению с E/C/F/TDF. Ни один субъект не прекратил прием E/C/F/TAF в течение 144 недель лечения из-за почечных нежелательных явлений, возникших в период лечения, по сравнению с 12 субъектами, прекратившими прием E/C/F/TDF (p < 0,001).
В отдельном исследовании у пациентов первичного звена лечение эмтрицитабином пропофолом тенофовиром с фиксированной дозой комбинированной таблетки дарунавира и кобицистата оказывало меньшее влияние на параметры почечной безопасности через 48 недель по сравнению с дарунавиром и кобицистатом в сочетании с эмтрицитабином/тенофовиром дипивоксила фумаратом (см. [Предостережение]).
В исследованиях у взрослых пациентов, достигших вирусологической супрессии, показатели почечной канальцевой протеинурии у пациентов, перешедших на эмтрицитабин-содержащую схему лечения пропофол-тенофовиром, были такими же, как у тех, кто продолжал принимать базовую схему лечения абакавиром/ламивудином. На 48-й неделе среднее процентное изменение соотношения ретинол-связывающего белка в моче к креатинину в группе эмтрицитабин-пропофол-тенофовир составило 4%, при соответствующем значении 16% у пациентов, принимавших абакавир/ламивудин-содержащую схему; соответствующее значение для соотношения бета-2 микроглобулина в моче к креатинину составило 4% против 5%.
Педиатрическое население
В исследовании GS-US-292-0106 эффективность, безопасность и фармакокинетика эмтрицитабина пропофол тенофовир (10 мг) оценивались в открытом исследовании 50 первичных ВИЧ-1-инфицированных подростков, получавших эмтрицитабин пропофол тенофовир (10 мг) в таблетках фиксированной дозы в комбинации с эверолимусом и кобицистатом. Средний возраст пациентов составил 15 лет (диапазон: 12-17 лет), 56% были женщины, 12% — азиаты и 88% — чернокожие. На исходном уровне медиана РНК ВИЧ-1 в плазме крови составляла 4,7 log10 копий/мл, медиана количества CD4+ клеток — 456 клеток/мм3 (диапазон: 95-1 110) и медиана CD4+% — 23% (диапазон: 7-45%). В целом, 22% пациентов с исходным уровнем РНК ВИЧ-1 в плазме крови > 100 000 копий/мл. На 48-й неделе 92% (46/50) пациентов достигли уровня РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл, что соответствует уровню ответа, аналогичному тому, который наблюдался в исследованиях праймированных ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов. На 48-й неделе среднее увеличение количества CD4+ клеток по сравнению с исходным уровнем составило 224 клетки/мм3. Устойчивости к E/C/F/TAF не было выявлено до 48-й недели.
Фармакология и токсикология
Фармакология
Механизм действия
Эмтрицитабин является нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (NRTI) и нуклеозидным аналогом 2′-дезоксицитидина. Эмтрицитабин фосфорилируется цитозольными ферментами с образованием трифосфата эмтрицитабина. Эмтрицитабин трифосфат интегрируется в вирусную дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) с помощью обратной транскриптазы ВИЧ (RT) (что приводит к терминации нити ДНК), тем самым подавляя репликацию ВИЧ. Эмтрицитабин активен в отношении ВИЧ-1, ВИЧ-2 и ВГВ.
Пропофол тенофовир — это нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы (NtRTI) и фосфорамидитный лекарственный предшественник (аналог 2′-дезоксиаденозинмонофосфата) тенофовира. Пропофол тенофовир проникает в клетки и более эффективен, чем тенофовир дипивоксил фумарат, в повышении концентрации тенофовира в мононуклеарных клетках периферической крови (МНКП) или клетках-мишенях ВИЧ (включая лимфоциты и макрофаги) благодаря повышенной стабильности в плазме и внутриклеточной активации за счет гидролиза гистоном А. Внутриклеточный тенофовир затем подвергается фосфорилированию с образованием фармакологически активного метаболита тенофовира дифосфата. Тенофовир дифосфат встраивается в вирусную ДНК путем интеграции в RT ВИЧ (что приводит к терминации нити ДНК), тем самым подавляя репликацию ВИЧ.
Тенофовир активен в отношении ВИЧ-1, ВИЧ-2 и ВГВ.
Противовирусная активность in vitro
В культуре клеток эмтрицитабин пропофол тенофовир проявляет синергическую противовирусную активность. При использовании эмтрицитабина или тенофовира пропофола в комбинации с другими антиретровирусными препаратами антагонистических эффектов не наблюдалось.
Противовирусная активность эмтрицитабина оценивалась в лимфобластоидных клеточных линиях, клеточных линиях MAGI CCR5 и PBMC против лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1. Значения 50% эффективной концентрации (EC50) эмтрицитабина варьировались от 0,0013 до 0,64 мкМ. В культуре клеток эмтрицитабин проявил противовирусную активность против ВИЧ-1 подтипов A, B, C, D, E, F и G (значения EC50 варьировались от 0,007 до 0,075 мкМ) и показал специфическую активность против штаммов ВИЧ-2 (значения EC50 варьировались от 0,007 — 1,5 мкМ).
Противовирусную активность тенофовира пропофола оценивали в лимфобластоидных клеточных линиях, PBMC, первичных моноцитах/макрофагах и CD4+-T лимфоцитах против лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 подтипа B. Значения EC50 для пропофола тенофовира варьировались от 2,0 до 14,7 нМ. В культуре клеток пропофол тенофовир показал противовирусную активность против всех групп ВИЧ-1 (M, N и O, включая подтипы A, B, C, D, E, F и G) (значения EC50 варьировались от 0,10 до 12,0 нМ) и проявил штаммоспецифическую активность против ВИЧ-2 (значения EC50 от 0,91 до 2,63 нМ).
Устойчивость к лекарствам
In vitro
Снижение восприимчивости к эмтрицитабину было связано с мутацией M184V/I в ВИЧ-1 RT.
Изоляты ВИЧ-1 со сниженной восприимчивостью к тенофовиру с пропофолом экспрессировали мутацию K65R в RT ВИЧ-1; кроме того, мутация K70E наблюдалась в RT ВИЧ-1 в течение короткого времени.
Получатели первичного лечения
В объединенном анализе пациентов в исследованиях фазы 3 GS-US-292-0104 и GS-US-292-0111, получавших эмтрицитабин-пропофол-тенофовир (10 мг) в комбинации с эверолимусом и кобицистатом в фиксированных дозах, которые не получали антиретровирусную терапию, препарат исследования был прекращен на 144 неделе или раньше из-за подтвержденной вирусологической недостаточности, ВИЧ-1 Изоляты ВИЧ-1 из плазмы крови всех пациентов с РНК ≥ 400 копий/мл были генотипированы. К 144-й неделе в изолятах ВИЧ-1, выделенных от 12/22 пациентов с оцениваемыми данными о генотипе для парных исходных изолятов и изолятов, не получавших лечения E/C/F/TAF (12/866 пациентов [1,4%]), наблюдалось наличие одной или более первичных мутаций, связанных с резистентностью к эмтрицитабину, пропофолу тенофовиру или эверолимусу, по сравнению с наличием одной или более первичных мутаций, связанных с резистентностью к эмтрицитабину, пропофолу тенофовиру или эверолимусу в изолятах, не получавших лечения E/C/F/TAF. В группе TDF наблюдались 12/20 изолятов, не прошедших лечение (12/867 пациентов [1,4%]). В группе E/C/F/TAF в RT присутствовали мутации M184V/I (n = 11) и K65R (n = 2), а в интегразе — T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) и N155H (n = 2). Из изолятов ВИЧ-1, выделенных от 12 пациентов в группе E/C/F/TDF, у которых развилась лекарственная устойчивость, мутации, присутствующие в RT, были M184V/I (n = 9), K65R/N (n = 4) и L210W (n = 1), а мутации, присутствующие в интегразе, были E92Q/V (n = 4), Q148R (n = 2) и N155H/S (n = 3). Большинство изолятов ВИЧ-1 от пациентов в обеих группах лечения, у которых развились мутации устойчивости авелоксвира к интегразе, также развили мутации устойчивости к эмтрицитабину в RT.
Пациенты с коинфекцией ВИЧ и ВГВ
В клиническом исследовании (GS-US-292-1249, n = 72) пациентов с вирусологической супрессией ВИЧ, коинфицированных хроническим гепатитом В, которые получали 48 недель эмтрицитабин-пропофол-тенофовир в комбинации с эверолимусом и кобицистатом в фиксированных дозах (E/C/F/TAF), 2 пациента соответствовали требованиям для анализа резистентности. У этих двух пациентов в ВИЧ-1 и HBV не было выявлено аминокислотных замен, связанных с устойчивостью к какому-либо компоненту E/C/F/TAF.
Перекрестная резистентность у ВИЧ-1-инфицированных пациентов с первичным лечением или подавленными вирусологическими характеристиками
Устойчивые к эмтрицитабину вирусы с заменой M184V/I перекрестно устойчивы к ламивудину, но сохраняют чувствительность к дезоксиметилдезоксирибозиду, ставудину, тенофовиру и зидовудину.
Мутации K65R и K70E снижают восприимчивость к абакавиру, дегидроксимиозину, ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру, но сохраняют восприимчивость к зидовудину.
ВИЧ-1 с многонуклеозидной устойчивостью, имеющий мутацию двойной вставки T69S или комплекс мутаций Q151M (включая K65R), обладает сниженной восприимчивостью к тенофовиру с пропофолом.
Неклиническая токсикология
На основании обычных исследований фармакологии безопасности, токсичности при многократном дозировании, генотоксичности, канцерогенного потенциала, репродуктивной токсичности и токсичности в период развития, неклинические данные по эмтрицитабину не указывают на специфическую опасность для человека. У мышей и крыс канцерогенный потенциал эмтрицитабина низкий.
Неклинические исследования на крысах и собаках с использованием тенофовира с пропофолом показали, что основными органами-мишенями для токсичности являются кости и почки. Такое остеотоксическое снижение BMD наблюдалось у крыс и собак, когда экспозиция тенофовира была по крайней мере в четыре раза выше ожидаемой после введения тенофовира с эмтрицитабином пропофолом. Очень слабая гистиоцитарная инфильтрация наблюдалась в собачьем глазу, когда воздействие пропофола тенофола и тенофовира примерно в 4 и 17 раз превышало ожидаемое воздействие после введения эмтрицитабина пропофола тенофола соответственно.
Пропофол тенофовир не был мутагенным или разрушающим хромосомы при обычном анализе генотоксичности.
Исследования канцерогенности и перинатально-постнатальные исследования на крысах проводились только с использованием тенофовира дизопроксил фумарата, поскольку воздействие тенофовира на крыс и мышей после введения тенофовира с пропофолом ниже по сравнению с тенофовиром дизопроксил фумаратом. Обычные исследования канцерогенного потенциала и репродуктивной и развивающей токсичности не выявили особой опасности для человека. Исследования репродуктивной токсичности на крысах и кроликах не выявили влияния на спаривание, фертильность, беременность или параметры плода. Однако в исследовании перинатальной и постнатальной токсичности при материнских токсических дозах тенофовир дизопроксил фумарат снижал индекс жизнеспособности и массу тела детенышей.
Фармакокинетика]
Поглощение
Устойчивая пиковая концентрация (Cmax) (среднее ± SD) эмтрицитабина в плазме крови составила 1,8 ± 0,7 мкг/мл после многократного приема внутрь 20 ВИЧ-1-инфицированных субъектов, а площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) (среднее ± SD) для 24-часового интервала дозирования составила 10,0 ± 3,0 мкг/мл. Средняя стабильная концентрация в плазме крови через 24 часа после приема была равна или превышала среднее значение in vitro IC90 для анти-ВИЧ-1 активности.
На системную экспозицию эмтрицитабина не влияло, если эмтрицитабин принимался с пищей.
Пиковые концентрации в плазме наблюдались примерно через 1 час после приема эмтрицитабина в форме тенофовира с пропофолом (25 мг) или E/C/F/TAF (10 мг) у здоровых людей после приема пищи. Средние (среднее ± SD) Cmax и AUClast составили 0,21 ± 0,13 мкг/мл и 0,25 ± 0,11 мкг-ч/мл, соответственно, после однократного приема 25 мг тенофовира в форме эмтрицитабина пропофола в сытом состоянии. 10 мг пропофола в форме E/C/F/TAF в сытом состоянии После однократного приема тенофовира средние (среднее ± SD) Cmax и AUClast составили 0,21 ± 0,10 мкг/мл и 0,25 ± 0,08 мкг-ч/мл, соответственно.
Введение пропофола тенофовира с приемом пищи с высоким содержанием жира (около 800 ккал, 50% жира) привело к снижению Cmax пропофола тенофовира (1537%) и увеличению AUClast (1777%) по сравнению с приемом в состоянии голодания.
Распространение
Эмтрицитабин связывается с белками плазмы крови человека in vitro < 4% и не зависит от концентрации препарата в диапазоне 0,02200 мкг/мл. При пиковых концентрациях в плазме крови среднее соотношение концентрации препарата в плазме и крови составляло приблизительно 1,0, а среднее соотношение концентрации препарата в сперме и плазме — приблизительно 4,0.
Связывание тенофовира с белками плазмы крови человека in vitro < 0,7% и не зависело от концентрации препарата в диапазоне 0,0125 мкг/мл. Связывание тенофовира пропофола с белками плазмы крови человека in vitro составило приблизительно 80% в образцах, собранных во время клинического исследования.
Биотрансформация
Исследования in vitro показали, что эмтрицитабин не является ингибитором человеческого фермента CYP. После приема [14C]-эмтрицитабина вся доза эмтрицитабина была извлечена в мочу (~86%) и фекалии (~14%). 13% дозы было обнаружено в моче в виде трех предполагаемых метаболитов. Биотрансформация эмтрицитабина включала частичное окисление тиолов с образованием 3′-сульфоксидного диастереоизомера (~9% от дозы) и связывание с глюкуронидом с образованием 2′-O-глюкуронида (~4% от дозы). Других метаболитов выявлено не было.
Метаболизм является основным путем элиминации тенофовира пропофола у человека, на долю которого приходится > 80% пероральной дозы. Исследования in vitro показали, что пропофол тенофовир метаболизируется до тенофовира (основного метаболита) под действием гистоновой протеиназы А в КМНС (включая лимфоциты и другие клетки-мишени ВИЧ) и макрофагах, а также под действием карбоксилэстеразы-1 в гепатоцитах. In vivo при внутриклеточном гидролизе тенофовира пропофола образуется тенофовир (основной метаболит), который фосфорилируется с образованием активного метаболита тенофовира дифосфата. В клинических исследованиях на людях пероральная доза тенофовира пропофола 10 мг (в сочетании с эмтрицитабином и эверолимусом и кобицистатом) создавала более чем четырехкратную концентрацию тенофовира дифосфата в PBMC по сравнению с тенофовиром дипивоксилом (в виде фумарата) в пероральной дозе 245 мг (в сочетании с эмтрицитабином и эверолимусом и кобицистатом), а плазменный тенофовир концентрации были более чем на 90% ниже, чем в первом случае.
In vitro пропофол тенофовир не метаболизируется CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6. Очень небольшое количество пропофола тенофовира метаболизируется CYP3A4. На экспозицию тенофовира в пропофоле не оказывало существенного влияния сочетание с умеренным индуктором CYP3A зондом эфавирензом. После введения пропофол-тенофовира радиоактивность [14C] в плазме крови зависела от времени, при этом пропофол-тенофовир был наиболее распространенным видом в течение первых нескольких часов, а мочевая кислота — в течение оставшегося времени.
Ликвидация
Эмтрицитабин выводится в основном почками, при этом вся доза восстанавливается в моче (приблизительно 86%) и кале (приблизительно 14%). 13% дозы эмтрицитабина выделяется с мочой в виде трех метаболитов. Средний системный клиренс эмтрицитабина составил 307 мл/мин. После перорального приема период полувыведения эмтрицитабина составил около 10 часов.
Почечная экскреция полного пропофола тенофовира является вторичным путем, с выведением с мочой в дозе < 1%. Пропофол тенофовир выводится в основном после метаболизма в тенофовир. Средний период полувыведения тенофола и тенофовира из плазмы крови составляет 0,51 и 32,37 часа соответственно. Тенофовир выводится через почки путем гломерулярной фильтрации и активной канальцевой секреции.
Фармакокинетика в особых группах населения
Возраст, пол и раса
Клинически значимых фармакокинетических различий, обусловленных возрастом, полом и расой, для эмтрицитабина и тенофовира с пропофолом выявлено не было.
Педиатрическое население
В исследовании GS-US-292-0106 у 24 педиатрических пациентов в возрасте от 12 до 18 лет, получавших эмтрицитабин-пропофол-тенофовир в комбинации с эверолимусом и кобицистатом, экспозиция эмтрицитабин-пропофол-тенофовира (в комбинации с эверолимусом и кобицистатом) была аналогична экспозиции взрослых пациентов, получавших первичное лечение (Таблица 8).
Таблица 8: Эмтрицитабин пропофол тенофовир у подростков и взрослых, не получающих антиретровирусную терапию
Фармакокинетика
Подростки взрослые FTCaTAFbTFVbFTCaTAFcTFVcAUCtau (нг-ч/мл) 14 424,4 (23,9) 242,8 (57,8) 275,8 (18,4) 11 714,1 (16,6) 206,4 (71,8) 292,6 (27,4) Cmax (нг/мл) 2 265,0 (22,5) 121,7 (46,2) 14,6 (20,0) 2 056,3 (20,2) 162,2 (51,1) 15,2 (26,1) Ctau (нг/мл) 102,4 (38,9) bN/A10,0 (19,6) 95,2 (46,7) N/ A10,6 (28,5) E/C/F/TAF = эверолимус/кобицистат/эмтрицитабин/пропофол тенофовир фумарат
FTC = эмтрицитабин; TAF = тенофовир с фумаратом пропофола; TFV = тенофовир
Н/Д = не применимо
Данные выражены как среднее (%CV).
a n = 24 подростка (GS-US-292-0106); n = 19 взрослых (GS-US-292-0102)
b n = 23 подростка (GS-US-292-0106, когортный PK-анализ)
c n = 539 (TAF) или 841 (TFV) взрослых (GS-US-292-0111 и GS-US-292-0104, когортный анализ ПК)
Нарушенная функция почек
В исследовании пропофола тенофовира не было выявлено клинически значимых различий в фармакокинетике пропофола тенофовира или тенофовира у здоровых людей и пациентов с тяжелым нарушением функции почек (оценка CrCl > 15, но < 30 мл/мин). фармакокинетические данные для пропофола тенофовира у пациентов с оценкой CrCl < 15 мл/мин отсутствуют. Средняя системная экспозиция эмтрицитабина была выше у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (CrCl < 30 мл/мин) (33,7 мкг-ч/мл), чем у людей с нормальной функцией почек (11,8 мкг-ч/мл).
Печеночная недостаточность
Фармакокинетические исследования эмтрицитабина у лиц с печеночной недостаточностью не проводились; однако, поскольку эмтрицитабин не метаболизируется печеночными ферментами, влияние печеночной недостаточности должно быть ограниченным.
У пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью клинически значимых изменений фармакокинетики пропофола тенофовира или его метаболита тенофовира не наблюдалось. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью общие плазменные концентрации тенофовира пропофола были ниже, чем соответствующие значения, наблюдаемые у людей с нормальной функцией печени. После поправки на связывание с белками концентрации несвязанного (свободного) тенофовира пропофола в плазме крови у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью были такими же, как у пациентов с нормальной функцией печени.
Коинфекция вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С
Фармакокинетика эмтрицитабина пропофола тенофовира не была адекватно оценена у пациентов с коинфекцией HBV и/или HCV.
[Хранение].
Хранить при температуре ниже 30°C.
Упаковка
Флаконы из ПЭНД, содержащие 30 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в полипропиленовой крышке с непрерывной резьбой, устойчивой к воздействию детей, с вкладышем из алюминиевой фольги с индукционной активацией. Каждая бутылка содержит силикагелевый влагопоглотитель и хлопковую пробку из полиэстера.
Срок годности
Срок действия: 36 месяцев
Стандарт исполнения
Стандарт регистрации импорта: JX20180038
Номер утверждения
Регистрационное удостоверение на импортный препарат №.
[Производитель
Производственный завод
Название компании: Patheon Inc.
Адрес производства: 2100 Syntex Court, Миссиссауга, Онтарио L5N 7K9, Канада
Упаковочный завод
Название компании ：Gilead Sciences Ireland UC
Адрес производства: IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ирландия
Отчет о неблагоприятной реакции на лекарство
Gilead (Shanghai) Pharmaceutical Technology Co.
Внутреннее контактное имя: Gilead Sciences (Shanghai) Pharmaceutical Technology Co.
Адрес внутреннего контактного лица: 31/F, 1198 Century Avenue, Китай (Шанхай) Пилотная зона свободной торговли
Контактный номер телефона для связи с домашними: 4008201135
СН-МАЙ18-ЕВ-МАР18