Оланзапин орально дезинтегрирующие таблетки инструкция по применению

Дата утверждения: 29 сентября 2009 г.
Дата пересмотра: 15 марта 2013 г.
Дата редактирования: 13 июля 2014 г.
Дата пересмотра: 20 октября 2016 г.
Дата пересмотра.
Оланзапин орально дезинтегрирующие таблетки инструкция по применению
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством врача

 Предупреждения

  Применение атипичных антипсихотиков для лечения пожилых пациентов с психотическими расстройствами, связанными с деменцией, повышает риск смерти. Анализ 17 плацебо-контролируемых клинических исследований (средняя продолжительность лечения 10 недель) у пожилых пациентов с психотическими расстройствами, связанными с деменцией, показал, что риск смерти был в 1,6-1,7 раза выше в группе, получавшей лекарственное лечение, чем в группе, получавшей плацебо. В типичном 10-недельном контролируемом клиническом исследовании уровень смертности составил 4,5% в группе, получавшей лекарство, и 2,6% в группе, получавшей плацебо. Хотя причины смерти были разными, большинство смертей было вызвано сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, сердечная недостаточность, внезапная смерть) или инфекциями (например, пневмония). Наблюдательные исследования показали, что, подобно атипичным антипсихотикам, применение типичных антипсихотиков повышает смертность. Повышенная смертность в обсервационных исследованиях может быть результатом того, что характеристики некоторых пациентов, использующих антипсихотики, неясны. Оланзапин не одобрен для лечения психотических расстройств, связанных с деменцией (см. [Меры предосторожности]).
Название препарата].
Общее название: Оланзапин в виде дезинтегрирующих таблеток для перорального применения
Торговое название: Zyprexa
Английское название: Olanzapine Orally Disintegrating Tablets
Ханьюй пиньинь: Ao Dan Ping Kou Beng Pian
Ингредиенты
Химическое название: оланзапин
Формула химической структуры: 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b] [1,5]бензодиазепин

Молекулярная формула: C17H20N4S
Молекулярная масса: 312,43
Свойства]: Данный продукт представляет собой круглые желтые лиофилизированные таблетки
Показания】Оланзапин показан для лечения шизофрении.
Оланзапин показан для лечения шизофрении.
У пациентов, для которых первоначальное лечение оланзапином является эффективным, консолидирующая терапия может быть эффективной для поддержания улучшения клинических симптомов.
Оланзапин показан для лечения умеренных и тяжелых маниакальных эпизодов.
У пациентов с маниакальными эпизодами, у которых лечение оланзапином эффективно, оланзапин может предотвратить рецидив биполярного расстройства.
Спецификация】5мг, 10мг, 15мг, 20мг
Дозировка]
Взрослые
Шизофрения.
Рекомендуемая начальная доза оланзапина составляет 10 мг/сутки один раз в день.
Маниакальные эпизоды.
Рекомендуемая начальная доза составляет 15 мг при монотерапии и 10 мг один раз в день при комбинированной терапии.
Профилактика рецидивов при биполярном расстройстве.
Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг/день. Для пациентов, получавших оланзапин для лечения маниакальных эпизодов, доза поддерживающего лечения для профилактики рецидивов остается прежней. При новых маниакальных, смешанных или депрессивных эпизодах лечение оланзапином следует продолжать (при необходимости корректируя дозу) и сочетать с дополнительным лечением аффективных симптомов по клиническим показаниям.
Терапевтическая доза для лечения шизофрении, маниакальных эпизодов и профилактики рецидивов при биполярном расстройстве может быть скорректирована в диапазоне доз 5-20 мг/сутки в зависимости от индивидуальной клинической ситуации. Рекомендуется увеличивать рекомендуемую начальную дозу только после соответствующей клинической переоценки и с интервалом не менее 24 часов. Оланзапин следует назначать без учета факторов кормления, пища не влияет на всасывание. При прекращении приема препарата следует рассмотреть возможность постепенного снижения дозы.
Таблетки оланзапина, распадающиеся перорально, следует поместить в рот и быстро растворить в слюне, чтобы их можно было легко проглотить. Полную перорально распадающуюся таблетку трудно выплюнуть изо рта. Поскольку ородиспергируемые таблетки хрупкие, их следует принимать сразу после вскрытия упаковки. Перорально дезинтегрирующие таблетки также можно принимать сразу же после того, как их растворили в стакане воды или другого подходящего напитка (например, апельсинового сока, яблочного сока, молока или кофе).
Оланзапин орально дезинтегрирующие таблетки биоэквивалентны оланзапину в обычных таблетках и имеют сходную скорость и степень абсорбции. Доза и частота приема такие же, как и для обычных таблеток. Таблетки оланзапина дезинтегрирующие перорально можно использовать в качестве альтернативы обычным таблеткам оланзапина.
Особые группы населения
Пациенты с нарушением функции почек и/или печени
У таких пациентов следует рассмотреть возможность применения более низкой начальной дозы (5 мг). Пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (цирроз печени, класс А или В по Чайлд-Пью) следует назначать начальную дозу 5 мг и применять с осторожностью.
Курильщики
Начальная доза и диапазон доз для некурящих обычно не должны корректироваться по сравнению с курильщиками. Курение индуцирует метаболизм оланзапина, поэтому рекомендуется клиническая оценка, с рассмотрением возможности увеличения дозы оланзапина, если это необходимо.
При наличии более одного фактора, замедляющего метаболизм (женщины, пожилые люди, некурящие), следует рассмотреть возможность применения более низкой начальной дозы. При необходимости увеличения дозы также следует придерживаться консервативного подхода.
Если в качестве градиента для повышения дозы требуется 2,5 мг, следует использовать обычные таблетки оланзапина.
Неблагоприятные реакции
Взрослые
Наиболее распространенными (встречающимися у ≥ 1 % пациентов) побочными реакциями, о которых сообщалось в клинических исследованиях, связанных с применением оланзапина, были сонливость, увеличение веса, эозинофилия, повышение уровня пролактина, холестерина, глюкозы и триглицеридов в крови, гликозурия, повышенный аппетит, головокружение, неспособность усидеть на месте, паркинсонизм, лейкопения, нейтропения, дискинезия, постуральная гипотензия, антихолинергические эффекты, печеночная недостаточность. преходящее бессимптомное повышение трансаминаз, сыпь, недомогание, усталость, лихорадка, артралгия, повышение щелочной фосфатазы, повышение гамма-глутамилтранспептидазы, гиперурикемия, повышение креатинфосфокиназы и отеки.
Список неблагоприятных реакций
В следующей таблице перечислены побочные реакции и результаты лабораторных исследований, полученные из спонтанных сообщений и клинических испытаний. В каждой частотной группе побочные реакции перечислены в порядке уменьшения степени тяжести. Перечисленные термины частоты определяются следующим образом: очень распространенный (≥ 1/10), распространенный (≥ 1/100 до <1/ 10), случайный (≥ 1/1000 до <1/ 100), редкий (≥ 1/10 000 до <1 /1000), очень редкий (< 1/10000), неизвестный (невозможно оценить по имеющимся данным).
Очень часто Часто Встречается Изредка Редко Неизвестно Нарушения крови и лимфатической системы Эозинофилия
Лейкопения10
Нейтропения10 Тромбоцитопения11 Нарушения иммунной системы Аллергические реакции
11 Нарушения обмена веществ и питания Увеличение веса1
Повышенный уровень холестерина2,3
Повышенный уровень глюкозы в крови4
Повышенный уровень триглицеридов2,5
Диабет
Повышенный аппетит Сахарный диабет или обострение сахарного диабета иногда сопровождается кетоацидозом или комой, включая некоторые смертельные случаи11 Гипотермия
12 Неврологические расстройства Сонливость Головокружение
неспособность сидеть спокойно
6
Синдром Паркинсона 6
Расстройства движения 6 Эпилепсия, в большинстве случаев сообщается об истории припадков или факторах риска развития припадков11
Дистония (включая закатывание глаз
) 11
Двигательные расстройства с задержкой развития11
Амнезия
9
Дизартрия
синдром беспокойных ног нервный блокатор злокачественный синдром12

Реакции прекращения лечения7,12
 Болезни сердца Брадикардия
Удлинение интервала QTc Желудочковая тахикардия/фибрилляция желудочков, внезапная смерть11 Сосудистые нарушения Постуральная гипотензия10 Тромбоэмболия (включая легочную эмболию и тромбоз глубоких вен) Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения Эпистаксис9 Желудочно-кишечные нарушения Легкие преходящие антихолинергические эффекты, включая запор, сухость во рту и вздутие живота9 Панкреатит11 Гепатобилиарные нарушения Преходящее, бессимптомное повышение печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ), особенно в начале лечения Гепатит (включая гепатоцеллюлярное, холестатическое или смешанное поражение печени)
Нарушения опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Артралгия9 Рабдомиолиз11 Почечные и урологические нарушения Недержание мочи, задержка мочи Затрудненное мочеиспускание11 Беременность, послеродовые и перинатальные нарушения Неонатальный синдром отмены наркотиков Репродуктивные и грудные нарушения Мужская эректильная дисфункция Мужская и Снижение либидо у женщин Аменорея
Увеличение груди
Переполнение женской груди
Гинекомастия/увеличение груди Аномальная эрекция12 Системные нарушения и нарушения в месте введения препарата Слабость Усталость Отек
Лихорадка10 Лабораторные тесты Повышенный уровень пролактина в плазме8 Повышенная щелочная фосфатаза10
Повышение креатинфосфокиназы11
Повышение гамма-глутамил транспептидазы10
Повышенная мочевая кислота
10 Повышение общего билирубина 1 Клинически значимое увеличение массы тела наблюдалось во всех исходных категориях индекса массы тела (ИМТ). После краткосрочного лечения (средняя продолжительность 47 дней) увеличение веса на ≥7% от исходного веса было очень распространенным (22,2%), ≥15% — обычным (4,2%) и ≥25% — редким (0,8%). Увеличение веса на ≥7%, ≥15% и ≥25% от исходного веса было очень распространено (64,4%, 31,7% и 12,3%, соответственно) после длительной экспозиции пациента (не менее 48 недель).
2 Средние повышенные значения липидов натощак (общий холестерин, холестерин ЛПНП и триглицериды) были выше у пациентов без признаков нарушения липидной регуляции на исходном уровне.
3 Уровень общего холестерина натощак варьировался от нормального (<5,17 ммоль/л) до повышенного (≥ 6,2 ммоль/л) на исходном уровне. Обычно уровень общего холестерина натощак колебался от критического значения на исходном уровне (≥ 5,17 — < 6,2 ммоль/л) до высокого (≥ 6,2 ммоль/л).
4 Уровень глюкозы в крови натощак наблюдался от нормального (< 5,56 ммоль/л) до повышенного (≥ 7 ммоль/л) на исходном уровне. Изменение уровня глюкозы быстрой крови от базового порогового значения (≥ 5,56 -<7 ммоль/л) до повышения (≥ 7 ммоль/л) было обычным явлением.
5 Уровень триглицеридов натощак наблюдался от нормального (<1,69 ммоль/л) до повышенного (≥ 2,26 ммоль/л) на исходном уровне. Изменение от исходного порогового уровня (≥ 1,69 ммоль/л -<2,26 ммоль/л) до повышенного (≥ 2,26 ммоль/л) уровня быстрых триглицеридов было обычным явлением.
6 В клиническом исследовании более высокие значения распространенности синдрома Паркинсона и дистонии наблюдались в группе пациентов, получавших оланзапин, но статистически значимой разницы между ними и группой плацебо не было. Частота возникновения синдрома Паркинсона, неспособности сидеть спокойно и дистонии была ниже у пациентов, получавших оланзапин, по сравнению с группой, получавшей титрованную дозу галоперидола. В отсутствие подробной информации об истории острых и отсроченных экстрапирамидных двигательных расстройств у конкретного пациента невозможно сделать вывод о том, что оланзапин с меньшей вероятностью может вызвать отсроченную дискинезию и/или другие отсроченные экстрапирамидные синдромы.
7 При резком прекращении приема оланзапина отмечались такие острые симптомы, как потливость, бессонница, тремор, беспокойство, тошнота и рвота.
8 В клинических исследованиях продолжительностью до 12 недель примерно у 30% пациентов, получавших оланзапин, концентрация пролактина в плазме крови превышала верхнюю границу нормального диапазона, в то время как исходные показатели пролактина были нормальными. У большинства этих пациентов повышение уровня было более слабым, оставаясь ниже удвоенной верхней границы нормального диапазона.
9Неблагоприятные события, выявленные в ходе клинических исследований в комплексной базе данных оланзапина.
10 по результатам измерений, проведенных в клинических исследованиях в комплексной базе данных оланзапина.
11Неблагоприятные события, выявленные из спонтанных постмаркетинговых отчетов, частота которых была определена с помощью всеобъемлющей базы данных оланзапина.
12Неблагоприятные события, выявленные из спонтанных постмаркетинговых отчетов, частота которых была оценена с использованием верхней границы 95% доверительного интервала из всеобъемлющей базы данных оланзапина.
Длительное воздействие (не менее 48 недель)
Доля пациентов, у которых наблюдалось увеличение веса, побочные реакции на общий холестерин/холестерин липопротеинов низкой/высокой плотности или триглицериды и клинически значимые изменения, увеличивалась с течением времени. У взрослых пациентов, прошедших 9-12-месячный курс лечения, средняя скорость повышения уровня глюкозы в крови замедлилась примерно через 6 месяцев.
Дополнительная информация для особых групп населения
В клинических исследованиях у пожилых пациентов с деменцией в группе лечения оланзапином наблюдалась более высокая частота смертельных исходов и неблагоприятных цереброваскулярных заболеваний по сравнению с группой плацебо (см. [Меры предосторожности]). Среди побочных реакций, связанных с применением оланзапина в этой группе, очень часто встречались аномальная походка и падения. Часто наблюдались пневмония, повышение температуры тела, сонливость, эритема, зрительные галлюцинации и недержание мочи.
В клинических исследованиях у пациентов с психозом, вызванным лекарственными препаратами (агонистами дофамина), связанным с болезнью Паркинсона, часто отмечалось ухудшение симптомов болезни Паркинсона и галлюцинации, чаще, чем в группе плацебо.
В клиническом исследовании у пациентов с биполярной манией частота возникновения нейтропении при комбинации вальпроата и оланзапина составила 4,1%; потенциальным фактором, способствующим этому, может быть высокий уровень вальпроата в плазме крови. Совместное назначение оланзапина с литием или вальпроатом приводило к увеличению частоты тремора, сухости во рту, повышению аппетита и увеличению веса (³ 10%). Также часто встречаются сообщения о нарушениях речи. В течение острого периода лечения (до 6 недель) у 17,4% пациентов при комбинации оланзапина с литием или биспропионатом наблюдалось увеличение веса на ³ 7% от исходного веса. Длительное лечение оланзапином (до 12 месяцев) для профилактики рецидивов у пациентов с биполярным расстройством было связано с увеличением веса на ³7% от исходного уровня у 39,9% пациентов.
Педиатрические пациенты
Оланзапин не показан для лечения педиатрических и подростковых пациентов в возрасте до 18 лет. Хотя ни одно клиническое исследование не было направлено на сравнение подростков и взрослых, данные исследований, проведенных на подростках, были сопоставимы с данными исследований, проведенных на взрослых.
В таблице ниже приведены побочные реакции, о которых сообщалось, что они возникают чаще у пациентов подросткового возраста (13-17 лет), чем у взрослых пациентов или в краткосрочных клинических исследованиях только у пациентов подросткового возраста. Клинически значимое увеличение веса (≥ 7%) чаще происходило в подростковой популяции по сравнению со взрослыми с сопоставимым воздействием. Как степень увеличения веса, так и доля подростков, у которых наблюдалось клинически значимое увеличение веса, были выше у подростков с длительным воздействием (не менее 24 недель), чем у подростков с краткосрочным воздействием.
В каждой частотной группе побочные реакции перечислены в порядке уменьшения степени тяжести. Перечисленные термины частоты определяются следующим образом: очень распространенные (≥ 1 /10), распространенные (≥ 1/100 до <1 /10).
Нарушения обмена веществ и питания
Очень часто: увеличение веса13, повышение уровня триглицеридов14, повышенный аппетит
Общие: повышенный уровень холестерина15 Неврологические расстройства
Очень часто: седативный эффект (включая: сонливость, вялость, сонливость) Желудочно-кишечные расстройства
Общие: сухость во ртуГепатобилиарные расстройства
Очень часто: повышенные печеночные трансаминазы (АЛТ/АСТ) Лабораторные исследования
Очень часто: снижение общего билирубина, повышение ГГТ, повышение уровня пролактина в плазме.16.13 После краткосрочного лечения (медиана продолжительности 22 дня) очень часто (40,6%) наблюдается увеличение веса на ≥ 7% от исходной массы тела (кг), ≥ 15% от исходной массы тела (7,1%) и ≥ 25% (2,5%). После длительного воздействия (не менее 24 недель) 89,4% набрали ≥ 7%, 55,3% — ≥ 15% и 29,1% — ≥ 25% от исходной массы тела.
14 Изменение от порогового уровня (≥1,016 ммоль/л-<1,467 ммоль/л) до повышенного (≥1,467 ммоль/л) быстрых триглицеридов наблюдалось в случаях с нормальным (<1,016 ммоль/л) уровнем быстрых триглицеридов на исходном уровне, и изменение от порогового уровня (≥1,016 ммоль/л-<1,467 ммоль/л) до повышенного (≥1,467 ммоль/л) быстрых триглицеридов.
15 Наблюдалось общее изменение от нормального (<4,39 ммоль/л) до повышенного (≥ 5,17 ммоль/л) исходного уровня общего холестерина натощак. Изменения от исходного критического уровня (≥ 4,39-<5,17 ммоль/л) до повышенного (≥ 5,17 ммоль/л) общего холестерина натощак происходили очень часто.
Повышенный уровень пролактина в плазме крови был зарегистрирован у 1647,4% пациентов подросткового возраста.
Противопоказания]
Оланзапин противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к любому из ингредиентов данного препарата. Оланзапин противопоказан пациентам с известным риском развития узкоугольной глаукомы.
Меры предосторожности]
Во время лечения антипсихотическими препаратами улучшение клинических симптомов у пациентов может занять несколько дней или даже недель, в течение которых пациент должен находиться под пристальным наблюдением.
Психотические и/или поведенческие расстройства, связанные с деменцией
Лечение оланзапином не рекомендуется пациентам с психотическими и/или поведенческими расстройствами, связанными с деменцией, из-за повышенного риска смерти и цереброваскулярных событий. В плацебо-контролируемом клиническом исследовании (6-12 недель) принимали участие пожилые люди (средний возраст 78 лет) с психотическими и/или поведенческими расстройствами, связанными с деменцией. Смертность среди пациентов, получавших оланзапин, увеличилась в 2 раза по сравнению с плацебо (3,5%, 1,5% соответственно). Однако повышенная частота смертности не коррелировала с дозой оланзапина (средняя суточная доза 4,4 мг) или продолжительностью лечения. Факторы риска повышенной смертности включали возраст >65 лет, дисфагию, состояние седации, недоедание и обезвоживание, легочные заболевания (например, аспирационная или неаспирационная пневмония) или сопутствующее применение бензодиазепинов. Однако, исключая эти факторы риска, уровень смертности все равно был выше у пациентов, получавших оланзапин, чем у пациентов, получавших плацебо.
В том же клиническом исследовании были зарегистрированы цереброваскулярные нежелательные явления (CVAE, т.е. инсульт, транзиторная ишемическая атака), которые включали случаи смерти. Частота цереброваскулярных нежелательных явлений была в три раза выше у пациентов, получавших оланзапин, чем плацебо (1,3% против 0,4%, соответственно). Все пациенты, получавшие оланзапин и плацебо, у которых развились цереброваскулярные нежелательные явления, имели уже существующие факторы риска. Факторы риска развития CVAE, связанные с лечением оланзапином, включали возраст >75 лет и сосудистую/смешанную деменцию. Эффективность оланзапина не была подтверждена в этих испытаниях.
Болезнь Паркинсона
Оланзапин не рекомендуется для лечения болезни Паркинсона и психозов, связанных с приемом агонистов дофамина. В клинических исследованиях сообщалось об ухудшении симптомов болезни Паркинсона или более распространенных и частых галлюцинациях по сравнению с плацебо у таких пациентов, принимающих оланзапин, который по эффективности в отношении психотических симптомов у таких пациентов сопоставим с плацебо. В этих испытаниях пациентов просили начать с самой низкой эффективной дозы противопаркинсонического препарата (агониста дофамина) для поддержания устойчивого состояния и сохранения постоянства в типе и дозе противопаркинсонического препарата, используемого на протяжении всего испытания. Начальная доза оланзапина составляла 2,5 мг в день и корректировалась до 15 мг в день по усмотрению исследователя.
Злокачественный синдром (НМС)
НМС — это потенциально смертельное расстройство, связанное с приемом антипсихотических препаратов. В редких случаях у пациентов, получающих оланзапин, клинические признаки НМС включают гипертермию, мышечный тонус, измененный психический статус и явления неустойчивой функции вегетативной нервной системы (нерегулярный пульс или артериальное давление, тахикардия, потливость и аритмии). Другие признаки могут включать повышение уровня креатининфосфокиназы, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Все антипсихотические препараты, включая оланзапин, должны быть отменены, если у пациента наблюдаются клинические признаки НМС или необъяснимая гипертермия без других клинических признаков НМС.
Гипергликемия и сахарный диабет
Развитие или прогрессирование гипергликемии и/или сахарного диабета иногда сопровождается кетоацидозом или комой, включая некоторые случаи смерти, о которых иногда сообщается. В некоторых случаях сообщалось о предыдущем увеличении веса, что может быть способствующим фактором, поэтому в соответствии с рекомендациями по применению антипсихотических препаратов рекомендуется соответствующий клинический мониторинг, например, измерение уровня глюкозы в крови пациента на исходном уровне, через 12 недель лечения оланзапином и в дальнейшем ежегодно. Пациенты, принимающие любые антипсихотические препараты (включая оланзапин в таблетках, рассасывающихся перорально), должны наблюдаться на предмет признаков и симптомов гипергликемии (например, жажда, полиурия, булимия и вялость), пациенты с сахарным диабетом и факторами риска развития диабета должны регулярно контролировать уровень глюкозы в крови, чтобы избежать ухудшения состояния, а вес должен регулярно контролироваться (например, на исходном уровне, на 4 неделе, 8 неделе, 12 неделе лечения оланзапином и каждый последующий квартал).
Липидные изменения
Аномальные изменения липидов наблюдались у пациентов, получавших оланзапин в плацебо-контролируемых клинических исследованиях. Изменения липидов, особенно у пациентов с дислипидемией и наличием факторов риска дислипидемии, должны контролироваться соответствующим образом в клинической практике, и пациенты, принимающие любые антипсихотические препараты (включая оланзапин, таблетки для рассасывания), должны проходить регулярный контроль липидов (например, на исходном уровне, через 12 недель лечения оланзапином и каждые пять лет после этого) в соответствии с рекомендациями по применению антипсихотических препаратов.
Антихолинергическая активность
В отдельных экспериментах было показано, что оланзапин обладает антихолинергической активностью, однако количество событий, связанных с антихолинергическими эффектами, произошедших в клинических испытаниях, невелико. Однако клинический опыт применения оланзапина для лечения пациентов с сопутствующими заболеваниями ограничен, поэтому рекомендуется с осторожностью применять оланзапин у пациентов с гипертрофией предстательной железы или паралитической кишечной непроходимостью и сопутствующими заболеваниями.
Функция печени
Во время приема препарата у пациентов часто наблюдается преходящее бессимптомное повышение уровня печеночных аминотрансфераз (АЛТ/АСТ), особенно в начале лечения. Поэтому оланзапин следует применять с осторожностью у пациентов с повышенным уровнем АЛТ и/или АСТ, у пациентов с признаками или симптомами печеночной недостаточности, у пациентов с ограниченной печеночной декомпенсацией и у пациентов, получавших лечение потенциально гепатотоксичными препаратами. Лечение оланзапином следует прекратить при наличии диагноза гепатита (включая гепатоцеллюлярный, билиарную депрессию или смешанное поражение печени).
Нейтропения
Оланзапин следует применять с осторожностью у пациентов со сниженным количеством лейкоцитов и/или нейтрофилов по любой причине, у пациентов, принимающих препараты, вызывающие нейтропению, у пациентов с историей лекарственной миелосупрессии/токсических эффектов, у пациентов с миелосупрессией вследствие сопутствующих заболеваний, радиотерапии или химиотерапии, а также у пациентов с эозинофилией или миелодисплазией. Нейтропения часто возникает при сочетании оланзапина с вальпроатом натрия.
Реакции прекращения лечения
При резком прекращении приема оланзапина редко (≥ 0,01% и <0,1%) возникают следующие острые симптомы, такие как потливость, бессонница, тремор, беспокойство, тошнота или рвота.
интервал QT
Клинически значимое удлинение интервала QTc (базовый уровень QTcF<500 мс у пациентов с [QTcF] ≥ 500 мс в любой момент после базового уровня) иногда наблюдалось в клинических исследованиях у пациентов, получавших оланзапин, при этом статистически значимой разницы в связанных с сердцем событиях по сравнению с плацебо не было. Однако следует соблюдать осторожность при сочетании оланзапина с другими препаратами, известными удлинением интервала QTc, особенно у пожилых пациентов, при врожденном синдроме удлиненного QT, застойной сердечной недостаточности, гипертрофии миокарда, гипокалиемии или гипомагниемии.
Венозная эмболия
Изредка (≥ 0,1% и < 1%) сообщалось о временной связи между лечением оланзапином и развитием венозной эмболии, но связь между этими двумя явлениями не была подтверждена. Однако, поскольку пациенты с шизофренией часто подвержены риску приобретенной венозной эмболии, следует учитывать все факторы риска, которые могут быть связаны с венозной эмболией (например, иммобилизация пациента), и принимать меры предосторожности.
Общие эффекты центральной нервной системы
Учитывая основные эффекты оланзапина на ЦНС, следует соблюдать осторожность при сочетании его с другими центрально активными препаратами или при применении его у пациентов, употреблявших алкоголь. Поскольку изолированный оланзапин проявляет антагонизм дофамина, он может антагонизировать эффекты прямых или непрямых агонистов дофамина.
Судороги
Оланзапин следует применять с осторожностью у пациентов с судорожными припадками в анамнезе и с факторами, снижающими судорожный порог. Сообщалось о единичных случаях судорог, вызванных оланзапином, и в большинстве этих случаев сообщалось об истории судорог и факторах риска судорог.
Дискинезия замедленного типа
В сравнительных исследованиях продолжительностью один год или менее оланзапин был значительно связан с более низкой частотой связанных с лечением дискинезий. Однако длительное применение препарата повышает риск развития отсроченной дискинезии. Поэтому, если у пациентов, получающих лечение оланзапином, появляются признаки или симптомы отсроченной дискинезии, следует рассмотреть возможность снижения дозы или прекращения приема препарата. После прекращения лечения эти симптомы могут ухудшаться или обостряться преходяще.
Постуральная гипотензия
В клинических исследованиях оланзапина при лечении пожилых пациентов иногда отмечалась постуральная гипотензия. При лечении оланзапином пациентов старше 65 лет рекомендуется регулярный контроль артериального давления.
Внезапная сердечная смерть
Внезапная сердечная смерть у пациентов, вызванная применением оланзапина, была зарегистрирована в постмаркетинговых отчетах об оланзапине. В ретроспективном обсервационном исследовании риск внезапной сердечной смерти у пациентов, получавших оланзапин, был примерно в два раза выше, чем у пациентов, не принимавших антипсихотики. Результаты объединенного исследования показали, что риск этого события у оланзапина был сопоставим с другими атипичными антипсихотиками.
Педиатрические пациенты
Оланзапин не рекомендуется для лечения детей и подростков. Клинические испытания на пациентах в возрасте 13-17 лет показали целый ряд побочных эффектов: включая увеличение веса, метаболические изменения и повышение пролактина.
Фенилаланин
Таблетки оланзапин перорально дезинтегрирующие содержат аспартам, источник фенилаланина. Он может оказывать неблагоприятное воздействие на пациентов с фенилкетонурией.
Маннитол
Таблетки оланзапина дезинтегрирующие перорально содержат маннитол.
Метил п-гидроксибензоат натрия и пропил п-гидроксибензоат натрия
Оланзапин таблетки дезинтегрирующие перорально содержат натрия метил п-гидроксибензоат и натрия пропил п-гидроксибензоат. Эти добавки могут вызвать крапивницу. Обычно возникают отсроченные аллергические реакции, такие как контактный дерматит, но немедленные реакции, такие как бронхиальная астма, встречаются редко.
Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Исследования влияния оланзапина на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Поскольку оланзапин может вызывать сонливость и головокружение, пациентам следует соблюдать осторожность при работе с механизмами, включая автотранспорт.
Для беременных и кормящих женщин].
Беременность
Адекватных контролируемых исследований у женщин во время беременности не проводилось. Пациентки, которые уже беременны или планируют забеременеть во время лечения оланзапином, должны сообщить об этом своему врачу. В связи с ограниченным опытом, этот препарат следует использовать только в том случае, если возможная польза перевешивает потенциальный риск для плода.
Матери, применявшие антипсихотики (включая оланзапин) во втором триместре беременности, подвержены риску возникновения побочных реакций (включая экстрапирамидные симптомы и/или реакции отмены) различной степени тяжести и продолжительности у своих новорожденных; сообщалось о возбуждении, гипертонии, гипотонии, треморе, вялости, нарушении дыхания и нарушениях кормления. Поэтому новорожденные должны находиться под тщательным наблюдением.
Грудное вскармливание
В исследовании лактации у здоровых женщин оланзапин выводился через грудное молоко. Среднее воздействие препарата на младенца в стабильном состоянии (мг/кг) составило 1,8% от материнской дозы оланзапина (мг/кг). Пациентам следует рекомендовать не кормить грудью своих младенцев, если они принимают оланзапин.
Фертильность
Влияние на фертильность неизвестно.
[Педиатрическая дозировка].
Из-за отсутствия данных о безопасности и эффективности оланзапин не рекомендуется применять у детей и подростков в возрасте до 18 лет. В краткосрочном исследовании у пациентов подросткового возраста сообщалось, что оланзапин может вызывать большее увеличение веса, изменения липидов и пролактина по сравнению со взрослыми.
Гериатрическое использование]
Более низкая начальная доза (5 мг/день) обычно не используется, но должна рассматриваться у пожилых людей старше 65 лет при наличии клинических показаний.
Лекарственное взаимодействие]
Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.
Потенциальные взаимодействия, влияющие на оланзапин
Поскольку оланзапин метаболизируется CYP1A2, вещества, которые специфически индуцируют или ингибируют этот изофермент, могут влиять на фармакокинетику оланзапина.
Индукция CYP1A2
Метаболизм оланзапина может быть индуцирован курением и карбамазепином, что приводит к снижению уровня оланзапина в крови. Наблюдалось лишь слабое или умеренное увеличение клиренса оланзапина. Влияние на клинические исходы относительно ограничено, но клинический мониторинг все же рекомендуется, и при необходимости может быть рассмотрено увеличение дозы оланзапина.
ингибирование CYP1A2
Флувоксамин является специфическим ингибитором CYP1A2, который значительно подавляет метаболизм оланзапина. После приема флувоксамина Cmax оланзапина увеличилась в среднем на 54% у некурящих женщин и на 77% у курящих мужчин. AUC увеличилась в среднем на 52% и 108% соответственно. Поэтому для пациентов, принимающих флувоксамин или другие ингибиторы CYP1A2 (например, ципрофлоксацин), следует рассмотреть возможность применения более низкой начальной дозы оланзапина. В свою очередь, дозировка оланзапина должна быть соответствующим образом снижена для пациентов, начинающих принимать ингибиторы CYP1A2.
Сниженная биодоступность
Активированный уголь снижает биодоступность перорального оланзапина на 50-60%, поэтому его следует применять не менее чем за 2 часа до или после приема оланзапина.
Не было выявлено существенного влияния флуоксетина (ингибитора CYP2D6), разовых доз антацидов (алюминий, магний) или циметидина на фармакокинетику оланзапина.
Потенциальные эффекты оланзапина на другие препараты
Оланзапин антагонизирует агонисты дофаминовых рецепторов как прямо, так и косвенно.
In vitro оланзапин не ингибирует основные изоферменты CYP450 (например, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Исследование in vivo не выявило, что оланзапин ингибирует трициклические антидепрессанты (представляющие большую часть пути CYP2D6), варфарин (CYP2C9), холекальциферол (CYP1A2) или валиум (CYP3A4 и 2C19), и, как подтверждается в данном исследовании, никаких специфических взаимодействий не ожидается.
Оланзапин не показал лекарственных взаимодействий при совместном приеме с солями лития или дициклогексанепропанолом.
Терапевтический мониторинг уровня вальпроата в плазме крови показал, что дозировка вальпроата не требует корректировки при использовании комбинированной терапии оланзапином.
Общая деятельность центральной нервной системы

Следует соблюдать осторожность, если пациенты употребляют алкоголь или получают препараты, которые могут вызвать угнетение ЦНС.

Сочетание оланзапина с противопаркинсоническими препаратами не рекомендуется для пациентов с болезнью Паркинсона и деменцией.
интервал QTc

Следует соблюдать осторожность при сочетании оланзапина с препаратами, известными увеличением интервала QTc.
[Передозировка наркотиков].
Признаки и симптомы
При передозировке оланзапина очень часто (частота встречаемости ≥10%) наблюдаются следующие симптомы: тахикардия, возбуждение/агрессивность, дизартрия, экстрапирамидные симптомы и снижение уровня возбуждения (от седации до комы).
Другие важные проявления передозировки оланзапина включают бред, судороги, кому, злокачественный синдром, угнетение дыхания, одышку, гипертонию или гипотонию, сердечные аритмии (частота <2% при дозировке) и остановку сердца и легких. Самая низкая смертельная доза оланзапина, о которой сообщалось на сегодняшний день, составляет 450 мг, но также сообщалось о выживании после острой пероральной передозировки примерно 2 г оланзапина. Лечение передозировки Специфического антидота для оланзапина не существует. Не рекомендуется применять эметики. Можно использовать обычные методы лечения передозировки (например, промывание желудка, введение активированного угля). Пероральная биодоступность оланзапина снижается на 50-60% при приеме препарата активированного угля. В то же время необходимо контролировать функцию жизненно важных органов и проводить лечение в соответствии с клинической картиной, включая лечение гипотонии, циркуляторного коллапса и поддержание дыхательной функции. Применение эпинефрина, допамина или других симпатомиметиков с b-агонистическим действием противопоказано, так как b-агонисты могут усугубить симптомы гипотензии. Необходимо контролировать работу сердечно-сосудистой системы на предмет возможных аритмий. Пациенты должны находиться под тщательным и постоянным наблюдением до тех пор, пока их состояние не вернется к норме. Клинические испытания] Шизофрения Взрослые Два краткосрочных (6-недельных) контролируемых клинических исследования в стационарах с шизофренией, отвечающих диагностическим критериям DSM-III-R, определили эффективность перорального оланзапина в лечении шизофрении. В одном из исследований в качестве положительного контроля использовалась группа монотерапии галоперидолом, однако в этом исследовании не проводилось сравнение двух препаратов во всем диапазоне клинически значимых доз. В этих исследованиях использовался ряд инструментов для оценки психотических симптомов, включая Краткую психиатрическую рейтинговую шкалу (BPRS), широко используемую психиатрическую рейтинговую шкалу, состоящую из нескольких пунктов, которая обычно применяется для оценки эффективности лекарств при лечении шизофрении. Психотические симптомы BPRS (дезорганизованная речь и поведение, галлюцинации, паранойя, странное мышление) считаются очень полезный инструмент. Вторая классическая шкала, Clinical General Impression Inventory (CGI), представляет собой оценку общего клинического впечатления о пациенте экспертом, хорошо знакомым с проявлениями шизофрении. Также были приняты две недавно разработанные шкалы; к ним относятся 30-ленточная шкала позитивных и негативных симптомов (PANSS), которая состоит из 18 позиций BPRS, и шкала для оценки негативных симптомов (SANS). Ниже приводится краткое описание клинических исследований с акцентом на следующие показатели: общий балл PANSS и/или общий балл BPRS; кластер психотических симптомов BPRS; субшкала негативных симптомов PANSS или SANS; и тяжесть CGI. Результаты испытаний были следующими. (1) В 6-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании (n = 149) с двумя группами фиксированной дозы оланзапина, 1 мг/день и 10 мг/день (один раз в день), оланзапин 10 мг/день (но не 1 мг/день) оказался лучше по общему баллу PANSS (и рассчитанному на его основе общему баллу BPRS), кластеру психотических симптомов BPRS, баллу негативных симптомов PANSS. и тяжести CGI были выше, чем у плацебо. (2) В 6-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании (n = 253), включавшем три группы оланзапина с фиксированной дозой (5 ± 2,5 мг/день, 10 ± 2,5 мг/день и 15 ± 2,5 мг/день), принимаемого один раз в день, две группы оланзапина с самой высокой дозой (фактические средние дозы 12 мг/день и 16 мг/день, соответственно) были лучше с точки зрения общего балла по шкале BPRS, BPRS кластера психотических симптомов и тяжести CGI по сравнению с группой плацебо; оценка по шкале SANS была лучше в группе с самой высокой дозой оланзапина, чем в группе плацебо. Не было выявлено явного преимущества в группе с высокой дозой по сравнению с группой со средней дозой. (3) В долгосрочном клиническом исследовании взрослые амбулаторные пациенты (n=326), которые соответствовали критериям шизофрении по DSM-IV и получали лечение фиксированной дозой оланзапина в течение не менее 8 недель, были отобраны и рандомизированы либо в группу продолжения лечения текущей дозой оланзапина (диапазон доз 10-20 мг/день), либо в группу плацебо. Последующее наблюдение было запланировано на 12 месяцев, чтобы наблюдать за пациентами на предмет рецидива, определяемого как усиление BPRS-позитивных симптомов или госпитализация. Однако результаты испытания соответствовали критериям для досрочного прекращения испытания, поскольку частота рецидивов была слишком высокой в группе плацебо по сравнению с группой оланзапина. По первичному показателю времени до рецидива оланзапин превосходил плацебо. Таким образом, оланзапин был более эффективен, чем плацебо, в поддержании эффективности у пациентов, которые стабильно принимали оланзапин в течение примерно 8 недель и имели период наблюдения до 8 месяцев. Анализ этого результата по подгруппам (раса и пол) не выявил различий в эффективности. Подростки Эффективность перорального оланзапина для острого лечения подростков (13-17 лет) с шизофренией была установлена в 6-недельном двойном слепом, плацебо-контролируемом, рандомизированном исследовании у субъектов, которые соответствовали диагностическим критериям DSM-IV-TR и были подтверждены с помощью опросника Kiddie Questionnaire for Affective Disorders and Schizophrenia in School-Aged Children Current and Lifetime Edition (K-SADS-PL) для стационарных и амбулаторных пациентов с шизофренией (n=107). В качестве основного инструмента оценки психотических признаков и симптомов в данном исследовании использовалась фиксированная версия краткой психиатрической рейтинговой шкалы для детей (BPRS-C). В этом испытании с гибкой дозировкой оланзапин 2,5-20 мг/день (средняя модальная доза 12,5 мг/день и средняя доза 11,1 мг/день) был более эффективен, чем плацебо, при лечении подростков с диагнозом шизофрения, с подтверждением того, что среднее снижение общих баллов по шкале BPRS-C было больше в группе, получавшей оланзапин, чем в группе плацебо, и что эта разница была статистически значимой. Хотя нет данных, позволяющих ответить, как долго следует поддерживать лечение пациентов-подростков, получающих оланзапин, об эффективности поддерживающего лечения можно судить, используя данные по взрослым и сравнивая фармакокинетические параметры оланзапина у взрослых пациентов с подростками. Обычно рекомендуется, чтобы пациенты с ответной реакцией могли продолжать лечение после периода острой реакции, но для поддерживающего лечения использовалась минимальная доза. Пациенты должны периодически проходить повторное обследование, чтобы определить необходимость поддерживающей терапии. Биполярное расстройство Монотерапия - Два краткосрочных (3 недели, 4 недели) плацебо-контролируемых клинических исследования определили терапевтический эффект перорального оланзапина при острых маниакальных эпизодах или смешанных эпизодах. Испытуемыми были пациенты с биполярным расстройством I, которые соответствовали диагностическим критериям DSM-IV для маниакальных эпизодов или смешанных эпизодов. В число испытуемых входили пациенты с психотическими чертами и без них, с быстроциклическим течением или без него. Основным инструментом, использованным для оценки маниакальных симптомов в этих клинических исследованиях, была шкала мании Янга (Y-MRS). Эта шкала состоит из 11 пунктов и обычно используется для оценки степени маниакальных симптомов (раздражительность, звонкость/агрессивное поведение, сон, повышенное настроение, стадность, повышенная активность, повышенная сексуальность, нарушение языка/мышления, содержание мыслей, внешний вид и самосознание), варьируясь от 0 (отсутствие маниакальных черт) до 60 (максимальный балл). Основным показателем эффективности в этих клинических испытаниях было изменение общего балла по Y-MRS по сравнению с исходным уровнем. Результаты испытаний были следующими. (1) В 3-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании (n = 67) оланзапин в диапазоне доз 5-20 мг/день один раз в день с начальной дозой 10 мг/день превосходил плацебо в плане вычитания общего количества баллов по Y-MRS. В другом параллельном клиническом исследовании того же дизайна оланзапин показал аналогичную разницу в эффективности, но не превзошел плацебо по показателю вычитания общего балла Y-MRS, возможно, из-за вариабельности размера выборки и единицы исследования. (2) В 4-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании (n = 115) оланзапин превосходил плацебо по вычитанию общего балла Y-MRS в диапазоне доз 5-20 мг/день один раз в день, при начальной дозе 15 мг/день. (3) В другом клиническом исследовании 361 пациент соответствовал диагностическим критериям DSM-IV для маниакального эпизода или смешанного эпизода биполярного расстройства. Оланзапин был эффективен в течение начального периода примерно 2 недель при средней дозе 5-20 мг/день при открытом лечении. Этих пациентов рандомизировали для продолжения приема оланзапина в той же дозе (n = 225) или плацебо (n = 136) и наблюдали за рецидивами. Во время двойного слепого лечения примерно 50% пациентов в группе оланзапина прекратили исследование к 59 дню, в то время как 50% пациентов в группе плацебо прекратили исследование к 23 дню. В ходе открытого исследования эффективным считалось снижение общего балла по Y-MRS до ≤12 и балла по HAM-D21 до ≤8. Рецидив определялся как повышение общего балла по Y-MRS или общего балла по HAM-D21 до ≥15 во время двойного слепого исследования или госпитализация в связи с маниакальным или депрессивным эпизодом. Время до рецидива было значительно больше у пациентов, которые продолжали лечение оланзапином во время рандомизированного исследования. Комбинация с литием или вальпроатом - Два контролируемых клинических исследования определили терапевтический эффект перорального оланзапина в комбинации с литием или вальпроатом у пациентов с острыми маниакальными эпизодами, которые соответствовали критериям DSM-IV для маниакальных эпизодов или смешанных эпизодов биполярного аффективного расстройства I. Пациенты присутствовали с психотическими симптомами или без них, с быстроциклическим течением или без него. Результаты испытаний были следующими. (1) В 6-недельном плацебо-контролируемом комбинированном исследовании 175 амбулаторных пациентов, не получавших адекватного контроля при лечении литием или вальпроатом маниакальных или смешанных симптомов (Y-MRS ≥16), были рандомизированы для добавления оланзапина или плацебо в сочетании с первоначально используемым препаратом. Оланзапин (диапазон доз 5-20 мг/день, начальная доза 10 мг/день один раз в день) в сочетании с лечением литием или вальпроатом (диапазон доз 0,6 мэкв/л-1,2 мэкв/л или 50 мг/мл-125 мг/мл, соответственно) превосходил литий или вальпроат по снижению общего количества баллов по Y-MRS. только вальпроат. (2) Во втором 6-недельном плацебо-контролируемом комбинированном исследовании 169 амбулаторных пациентов, у которых маниакальные или смешанные симптомы (Y-MRS ≥16) не поддавались адекватному контролю при лечении литием или вальпроатом. Рандомизированы на добавление оланзапина или плацебо в сочетании с первоначально используемым препаратом. Оланзапин (диапазон доз 5-20 мг/день, начальная доза 10 мг/день один раз в день) в сочетании с лечением литием или вальпроатом (диапазон доз 0,6 мэкв/л-1,2 мэкв/л или 50 мг/мл-125 мг/мл, соответственно) превосходил литий или вальпроат по снижению общего балла по Y-MRS. Только вальпроат. Подростки Острая монотерапия - эффективность перорального оланзапина для лечения острых маниакальных или смешанных эпизодов у подростков (13-17 лет) была установлена в ходе 3-недельного двойного слепого, плацебо-контролируемого, рандомизированного исследования среди субъектов, имеющих право на лечение маниакальных или смешанных эпизодов, связанных с биполярным аффективным расстройством I (с или без психотических особенностей) согласно DSM-IV-TR. характеристики), связанные с диагностическими критериями маниакального или смешанного эпизода (n=161). Диагноз был подтвержден с помощью K-SADS-PL. Основным инструментом оценки, использованным для оценки маниакальных симптомов в данном исследовании, была молодежная структурированная шкала оценки мании (Y-MRS). В этом испытании гибкой дозы оланзапин 2,5-20 мг/день (средняя модальная доза 10,7 мг/день и средняя доза 8,9 мг/день) был более эффективен, чем плацебо, при лечении подростков с маниакальными или смешанными эпизодами, связанными с биполярным расстройством I, с подтверждающими доказательствами того, что среднее снижение общих баллов по Y-MRS было больше в группе лечения оланзапином, чем в группе плацебо, и что разница была статистически значимой. Хотя нет данных, позволяющих ответить, как долго следует поддерживать лечение пациентов подросткового возраста, получающих оланзапин, об эффективности поддерживающего лечения можно судить, используя данные взрослых и сравнение фармакокинетических параметров оланзапина у взрослых пациентов и пациентов подросткового возраста. Обычно рекомендуется, чтобы пациенты, ответившие на терапию, могли продолжать лечение после периода острой реакции, но для поддерживающего лечения используется минимальная доза. Пациенты должны периодически проходить повторное обследование для определения необходимости поддерживающей терапии. Фармакология и токсикология] Фармакологические эффекты Механизм действия оланзапина, как и других препаратов, используемых для лечения шизофрении, не известен. Действие оланзапина при лечении шизофрении может осуществляться через антагонизм дофамина и 5-гидрокситриптамина 2 (5-HT2). Механизм действия оланзапина при лечении острых маниакальных или смешанных эпизодов, связанных с биполярным расстройством I типа, не известен. Оланзапин обладает высоким сродством к следующим рецепторам: 5гидрокситриптамин 2A/2C (5HT2A/2C), 5гидрокситриптамин 6 (5HT6) (Ki 4, 11, 5нМ соответственно), дофамин D1-4 (Ki 11-31нМ), гистамин H1 (Ki 7нМ) и адренергические альфа 1 рецепторы (Ki 19нМ). Оланзапин обладает умеренным сродством к 5гидрокситриптамину 3 (5HT3) (Ki 57нМ), мускариновому M1-5 (Ki 73, 96, 132, 32, 48нМ соответственно). Оланзапин обладает слабым сродством к ГАМК, БЗД и бета-адренергическим рецепторам (Ki > 10 мкМ). Помимо антагонистического действия на дофамин и 5-HT2, сродство оланзапина к другим аналогичным рецепторам может объяснить некоторые другие его терапевтические эффекты и побочные действия. Антихолинергические эффекты оланзапина могут быть вызваны его антагонизмом мускариновых M1-5 рецепторов. Сонливый эффект оланзапина может быть вызван его антигистаминным действием на H1-рецепторы. Гипотензивный эффект оланзапина может быть вызван его антиадренергическим действием на альфа-1 рецепторы. Токсикологические исследования Общая токсикология: В тестах на токсичность при однократном приеме внутрь признаки токсичности у грызунов были характерны для действия сильного психостимулятора: снижение активности, кома, тремор, клонические судороги, слюнотечение и снижение прироста массы тела, при средней летальной дозе приблизительно 210 мг/кг (мыши) и 175 мг/кг (крысы). Клинические признаки у собак включают седацию, атаксию, тремор, увеличение частоты сердечных сокращений, затрудненное дыхание, сужение зрачков и снижение аппетита при переносимых дозах до 100 мг/кг за один прием. Однократные дозы до 100 мг/кг у обезьян могут привести к коллапсу, а более высокие дозы - к полукоматозному состоянию. Основные гематологические изменения в токсикологических тестах при многократном дозировании включали обратимую периферическую гемоцитопению у отдельных собак при дозе 10 мг/кг (в 17 раз больше максимальной рекомендуемой суточной дозы человека в пересчете на площадь поверхности тела) и связанное с дозой снижение лимфоцитов, нейтрофилов и лимфоцитов крыс. У собак, получавших препарат в дозе 10 мг/кг, после 1-10 месяцев применения развивалась обратимая лейкопения и/или обратимая гемолитическая анемия. У мышей, которым в течение 3 месяцев непрерывно вводили препарат в дозе 10 мг/кг (в два раза больше максимальной рекомендуемой суточной дозы для человека в пересчете на площадь поверхности тела), наблюдалось дозозависимое снижение количества лимфоцитов и нейтрофилов. У крыс, получавших в течение 3 месяцев 22,5 мг/кг (в 11 раз больше максимальной рекомендуемой суточной дозы для человека по площади поверхности тела) или 16 мг/кг (в 8 раз больше максимальной рекомендуемой суточной дозы для человека по площади поверхности тела) в течение 6 или 12 месяцев, наблюдалось уменьшение количества лимфоцитов и снижение прироста массы тела. В проведенных исследованиях на животных цитотоксичность костного мозга не наблюдалась. Наличие наивных клеток или избытка клеток в костном мозге предполагает, что снижение количества циркулирующих клеток крови может быть обусловлено периферическими факторами (немиелоаблативная терапия). Генотоксичность: Отрицательные результаты были получены в тесте оланзапина Эймса, тесте аберрации хромосом клеток CHO, тесте синтеза ДНК вне программы в гепатоцитах крысы, тесте мутации вперед в лимфоцитах мыши, тесте микронуклеуса мыши или тесте обмена сестринскими хроматидами в костном мозге китайского хомячка in vivo. Репродуктивная токсичность: В тесте на фертильность и репродуктивное поведение крыс способность к спариванию (не фертильность) была нарушена у самцов при дозе 22,4 мг/кг/день (в 11 раз больше максимальной рекомендуемой суточной дозы для человека по площади поверхности тела), а фертильность была снижена у самок при дозе 3 мг/кг/день (в 1,5 раза больше максимальной рекомендуемой суточной дозы для человека по площади поверхности тела). Способность к спариванию у самцов восстанавливается после прекращения приема препарата. При дозе 5 мг/кг/день (эквивалентной 2,5-кратной максимальной рекомендуемой суточной дозе для человека в пересчете на площадь поверхности тела) у самок крыс продлевался брачный цикл и снижался индекс спаривания. При дозе 1,1 мг/кг/день (в 0,6 раза больше максимальной рекомендуемой суточной дозы для человека в пересчете на площадь поверхности тела) период интереса был продлен, а эструс задержан, что позволяет предположить, что оланзапин может задерживать овуляцию. В тесте на тератогенную чувствительность не наблюдалось тератогенного эффекта у крыс при дозе 18 мг/кг/день и у кроликов при дозе 30 мг/кг/день (в 9 и 30 раз больше максимальной рекомендуемой суточной дозы для человека в пересчете на площадь поверхности тела, соответственно). В тесте на тератогенную восприимчивость у крыс наблюдалось увеличение раннего выведения плода и смертность при дозе 18 мг/кг/день и удлинение периода беременности при дозе 10 мг/кг/день (в 5 раз больше максимальной рекомендуемой суточной дозы для человека в пересчете на площадь поверхности тела). В тесте на тератогенную чувствительность кроликов токсичность для плода (например, повышенная резорбция плода и снижение веса плода) проявилась при дозе 30 мг/кг/день. Оланзапин может попасть в организм плода через плаценту. Канцерогенность: Испытания на канцерогенность проводились на мышах и крысах при пероральном введении. В двух 78-недельных испытаниях на мышах дозы оланзапина составляли 3, 10 и 30/20 мг/кг/день (в 0,8-5 раз больше максимальной рекомендуемой суточной дозы для человека по площади поверхности тела) и 0,25, 2 и 8 мг/кг/день (в 0,06-2 раза больше максимальной рекомендуемой суточной дозы для человека по площади поверхности тела), соответственно. Испытания на крысах проводились в течение 2 лет в дозах 0,25, 1, 2,5 и 4 мг/кг/день (0,13-2 раза от максимальной рекомендуемой суточной дозы для человека по площади поверхности тела) для самцов и 0,25, 1, 4 и 8 мг/кг/день (0,13-4 раза от максимальной рекомендуемой суточной дозы для человека по площади поверхности тела) для самок. В испытании на мышах частота возникновения печеночных гемангиом и гемангиосарком значительно увеличивалась у самок крыс, получавших дозу 8 мг/кг/день. В другом исследовании не наблюдалось увеличения частоты возникновения печеночных гемангиом и гемангиосарком у самок мышей в дозах 10, 30/20 мг/кг/день, но частота ранней смертности была высокой в группе 30/20 мг/кг/день у самок. Значительное увеличение частоты возникновения аденом и аденомы молочной железы наблюдалось у самок мышей при ≥2 мг/кг/день и у самок крыс при ≥4 мг/кг/день. Исследования показывают, что психосупрессивные препараты могут повышать уровень пролактина у грызунов. В тесте на канцерогенность оланзапина уровень пролактина в сыворотке крови не измерялся, но в субхроническом тесте на токсичность с использованием той же дозы, что и в тесте на канцерогенность, оланзапин увеличил уровень пролактина в сыворотке крови крыс в четыре раза. Считается, что повышенная заболеваемость раком молочной железы у грызунов после длительного приема психосупрессивных препаратов может быть связана с регуляцией пролактина. Значение пролактин-индуцированного эндокринного туморигенеза у грызунов для человека неизвестно. Фармакокинетика] Оланзапин орально дезинтегрирующие таблетки и оланзапин обычные таблетки биоэквивалентны и имеют сходные скорости и степени абсорбции. Таблетки оланзапина дезинтегрирующие перорально можно использовать в качестве альтернативы обычным таблеткам оланзапина. Поглощение Оланзапин хорошо всасывается после перорального приема, достигая пиковых концентраций препарата в плазме крови в течение 5-8 часов. На всасывание лекарств не влияет пища. Абсолютная биодоступность при пероральном применении по сравнению с внутривенным введением не установлена. Распространение Связывание оланзапина с белками плазмы составляет приблизительно 93% в диапазоне концентраций от 7 до 1000 нг/мл. Оланзапин преимущественно связывается с альбумином и a1-кислым гликопротеином. Биотрансформация Оланзапин метаболизируется в печени преимущественно через глюкуронид-связывающий и окислительный пути. Основным циркулирующим метаболитом в системе кровообращения является конъюгат 10-N-глюкуронида, который не пересекает гематоэнцефалический барьер. Цитохром P450 CYP1A2 и P450CYP2D6 способствуют образованию N-десметил- и 2-гидроксиметильных метаболитов. Исследования на животных показали, что in vivo фармакологическая активность обоих метаболитов значительно ниже, чем у оланзапина. Основная фармакологическая активность исходит от материнского препарата оланзапина. Ликвидация При пероральном приеме здоровыми добровольцами возраст и пол были факторами, влияющими на средний конечный период полувыведения оланзапина. У здоровых пожилых людей (65 лет и старше) средний период полувыведения препарата (51,8 часа и 33,8 часа, соответственно) был длиннее, а выведение препарата медленнее (клиренс 17,5 л/час и 18,2 л/час, соответственно) по сравнению со здоровыми молодыми людьми. Фармакокинетическая вариабельность, наблюдаемая у пожилых людей, находилась в пределах вариабельности, наблюдаемой в более молодой популяции. 44 пожилых пациента с шизофренией старше 65 лет, получавших оланзапин по 5-20 мг/сут, не выявили каких-либо специфических нежелательных явлений. У женщин средний период полувыведения препарата был больше, чем у мужчин (36,7 часа и 32,3 часа, соответственно), а клиренс препарата был медленнее (скорость клиренса 18,9 л/час и 27,3 л/час, соответственно). Однако результаты по безопасности показали, что оланзапин (5-20 мг) был сопоставим с пациентами мужского пола (n=869) у пациентов женского пола (n=467). Повреждение почек Средний период полувыведения препарата составил 37,7 часа и 32,4 часа у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <10 мл/мин) и здоровых людей, соответственно, а клиренс препарата существенно не отличался при 21,1 л/час и 25,0 л/час, соответственно. Исследование материального баланса показало, что примерно 57% радиоактивно меченного оланзапина присутствовало в моче, в основном в виде метаболита. Курильщики Курящие пациенты с легкой печеночной недостаточностью имели более длительный период полувыведения (39,3 часа) и более низкий клиренс (18,0 л/час) по сравнению с обычными курильщиками. Аналогичная ситуация наблюдалась и у некурящих (период полувыведения и клиренс 48,8 часа и 14,1 л/час соответственно). Некурящие имели более длительный средний период полувыведения (38,6 часа против 30,4 часа) и более низкую скорость клиренса (18,6 л/час против 27,7 л/час) по сравнению с курильщиками (мужчинами и женщинами). Плазменный клиренс оланзапина был снижен у пожилых, женщин и некурящих людей по сравнению с молодыми, мужчинами и курильщиками. Однако влияние возраста, пол, курение или некурение оказывали меньшее влияние на клиренс и период полувыведения оланзапина по сравнению с общей межиндивидуальной вариабельностью. В исследованиях с участием лиц кавказской, японской и китайской национальностей не было выявлено различий в фармакокинетике оланзапина между тремя группами. Профиль цитохрома P450 подтипа CYP2D6 не влиял на метаболизм оланзапина. Педиатрические пациенты Подростки (13-17 лет): фармакокинетические свойства оланзапина были схожи у подростков и взрослых. Результаты клинических исследований показывают, что средняя экспозиция оланзапина у подростков примерно на 27% выше, чем у взрослых. Демографические различия между подростками и взрослыми включают более низкую среднюю массу тела и меньшее количество курящих подростков. Такие факторы могут быть связаны с более высокой средней экспозицией, наблюдаемой у подростков. Хранение】Хранить в тени и герметично закрытой посуде при температуре 15-30°C. Упаковка】Упаковано в алюминиево-пластиковый блистер, 7 таблеток, 14 таблеток, 28 таблеток, 56 таблеток/коробка Срок годности】36 месяцев 【Эксклюзивный стандарт】JX20070225 Регистрационный номер импортного препарата】H20160529, H20160530, H20160531, H20160532, H20160533, H20160534, H20160535, H20160536 [Производитель]. Название: Catalent UK Swindon Zydis Ltd. Адрес: Франкленд Роуд, Благроув, Суиндон, Уилтшир SN5 8RU, Великобритания, Соединенное Королевство Упаковочная компания Имя: LILLY, S.A. Адрес: Avda. de la Industria 30, 28108 Alcobendas (MADRID), Испания, Испания Контакт в Китае Шанхайское представительство Eli Lilly and Company Asia, США Адрес: Блок 1703, 17/F, Hong Kong Prosperity Centre, 288 Shimen Yi Road, Jing'an District, Shanghai Тел: +86 21 23021100 Факс: +86 21 23021488