По уровню заболеваемости рак пищевода занимает восьмое место среди всех злокачественных опухолей, и ежегодно в мире регистрируется около 480 тыс. новых случаев. Китай является регионом с высоким уровнем заболеваемости раком пищевода, в среднем 150 тыс. смертей в год, что составляет 4-е место среди всех смертей от злокачественных опухолей. В настоящее время методом первого выбора лечения рака пищевода по-прежнему является хирургическое вмешательство, и пятилетняя выживаемость после операции в отделении традиционной китайской медицины Первой народной больницы г. Ханчжоу Хэ Фулле достигает 90%, однако подавляющее большинство пациентов на момент обращения в больницы находятся в средней и поздней стадиях, а те, кто может быть оперирован, составляют лишь 20%, и пятилетняя выживаемость после операции составляет 20%-30%, а общая выживаемость при раке пищевода за последние 25 лет существенно не улучшилась. За последние 25 лет общая выживаемость при раке пищевода существенно не улучшилась. Трудно существенно повысить эффективность какого-либо одного метода лечения. Широкое внимание уделяется разумной организации комплексных лечебных процедур в целенаправленном и плановом порядке. Предоперационная лучевая терапия При инвазии или спайках рака с соседними органами его нелегко или невозможно полностью удалить хирургическим путем, а также повышается риск распространения и пересадки рака. Соответствующий объем предоперационной лучевой терапии может уменьшить размер опухоли, снизить жизнеспособность раковых клеток, окклюзировать мелкие кровеносные и лимфатические сосуды вокруг опухоли, фиброзировать окружающие ткани, увеличить частоту местных резекций и снизить частоту метастазирования, а также улучшить выживаемость. Liu Yanzhong разделил 864 больных раком пищевода III стадии на две группы. В группе лучевой терапии 526 больных получили предоперационную лучевую терапию и операцию, а в контрольной группе 338 больных — только операцию. Частота радикальных хирургических резекций и 1-летняя выживаемость в группе радиотерапии были значительно выше, чем в контрольной группе (P＜0,01), а различия в послеоперационных осложнениях и 5-летней выживаемости между двумя группами не были статистически значимыми (P＞0,05). Полученные результаты показали, что предоперационная лучевая терапия при раке пищевода III стадии может улучшить показатели радикальной хирургической резекции без увеличения послеоперационных осложнений и улучшить прогноз на ближайшие годы. В исследовании Liu Quanxi группа наблюдения получила предоперационную лучевую терапию в объеме 40 Гр и через 2-3 недели перенесла радикальную операцию по поводу рака пищевода с левым грудным малым разрезом, а контрольная группа — радикальную операцию по поводу рака пищевода с обычным разрезом. Результаты показали, что в группе наблюдения удалось улучшить показатели недавней выживаемости и уменьшить количество послеоперационных осложнений. 2. Предоперационная одновременная лучевая терапия Эффект предоперационной одновременной лучевой терапии в адъювантном лечении рака пищевода к настоящему времени более значителен. Во-первых, лучевая терапия позволяет одновременно воздействовать на местную опухоль и возможные микрометастазы. Во-вторых, некоторые химиотерапевтические препараты обладают эффектом сенсибилизации радиотерапии, и одновременное применение радиотерапии позволяет снизить дозу радиотерапии, чтобы уменьшить побочные эффекты, улучшить комплаентность и эффективность лечения. Результаты клинического исследования III фазы, проведенного Stahl et al., показали, что при сравнении предоперационной химиотерапии не было разницы в частоте хирургической резекции между двумя группами, однако в группе предоперационной лучевой терапии наблюдались более высокие показатели полного патологического ответа (ППР) и просвета лимфатических узлов. Однако в группе предоперационной лучевой терапии была выше частота полного патологического ответа (pCR) и отрицательного просвета лимфатических узлов (15,6%:2,0% и 64,4%:37,7%, соответственно), а 3-летняя выживаемость в группе предоперационной лучевой терапии увеличилась с 27,7% до 47,4%. Другое исследование III фазы показало, что предоперационная лучевая терапия улучшила медиану выживаемости и 5-летнюю выживаемость по сравнению с хирургическим вмешательством (4,48:1,79 и 39%:16%, соответственно). Последние мета-анализы также подтвердили, что одновременное проведение предоперационной лучевой терапии + операции значительно продлевает 1-, 2- и 3-летнюю выживаемость, снижает частоту местных рецидивов и уменьшает риск смерти по сравнению с одной операцией, но не снижает частоту послеоперационных осложнений. Медиана общей выживаемости пациентов с одновременным проведением химиолучевой терапии, не получавших хирургического вмешательства, увеличилась на 11,2 месяца по сравнению с теми, кому операция не проводилась, что делает хирургическое вмешательство эффективным методом лечения пациентов с одновременным проведением химиолучевой терапии, не получавших хирургического вмешательства. Проспективные клинические исследования в нашей стране и за рубежом показали, что pCR значительно ассоциируется с выживаемостью, и pCR стал важным показателем для оценки прогноза рака пищевода. Diaz et al. провели клиническое исследование, в котором 73 пациента с раком пищевода получили предоперационное лечение цисплатин-декафлуороурацил + радиотерапия (50,4 Гр) с клинической полной ремиссией 54%, из них 25 пациентов получили последовательное хирургическое лечение, с pCR 32%, а 16 пациентам, которые не могли быть оперированы, был выполнен дополнительный цикл операций, с pCR 32%. Кроме того, 16 неоперабельных пациентов получили дополнительно один цикл химиотерапии и 10 Гр лучевой терапии, медиана выживаемости составила 10,33 мес, а 2- и 5-летняя выживаемость — 22 и 16% соответственно, причем фактором, существенно влияющим на продолжительность выживаемости, была частота полной ремиссии. Поэтому дальнейшее улучшение показателей pCR в комплексном лечении рака пищевода является ключом к дальнейшим клиническим исследованиям. Целью послеоперационной лучевой терапии радикального рака пищевода является устранение субклинических поражений для улучшения показателей выживаемости. Послеоперационную радиотерапию можно разделить на 2 случая: первый — когда операция не позволяет полностью удалить раковые ткани, а послеоперационная радиотерапия позволяет дополнительно удалить оставшиеся раковые ткани. Другой случай — профилактическая лучевая терапия после радикальной операции. Существующие данные не дают однозначного представления о преимуществах и недостатках профилактической лучевой терапии после радикальной операции по поводу рака пищевода, однако количество метастазов в лимфатических узлах является одним из факторов, влияющих на выживаемость больных раком пищевода. В клиническое исследование II фазы, проведенное Schreiber et al., были включены 1046 больных раком пищевода, из которых 683 получали только радиотерапию, а 363 — послеоперационную лучевую терапию, и результаты показали, что частота лечения послеоперационной радиотерапией ниже, чем послеоперационной лучевой терапией по данным American Joint Committee on Cancer, Inc. Результаты показали, что послеоперационная лучевая терапия улучшала 3-летнюю выживаемость и выживаемость, специфическую для заболевания, у пациентов с III стадией и выше по данным Американского объединенного комитета по раку (AJCC), но не имела существенного преимущества у пациентов со II стадией. В настоящее время считается, что послеоперационное профилактическое облучение полезно для пациентов, перенесших паллиативную операцию, больных III стадии и пациентов с положительными метастазами в лимфатических узлах, и может улучшить выживаемость. 4.Послеоперационная одновременная радиотерапия Большинство клинических исследований послеоперационной адъювантной радиотерапии рака пищевода не дали удовлетворительных результатов, поэтому ее применяют в сочетании с химиотерапией с целью более эффективного выбора лечения послеоперационных больных и улучшения выживаемости.Bedenne et al. показали, что послеоперационная радиотерапия значительно увеличивает частоту местного контроля по сравнению с радикальной радиотерапией. Исследование Southwest Oncology Collaborative Group (INT) 0116 показало, что послеоперационная адъювантная лучевая терапия может улучшить общую выживаемость (P=0,004) и выживаемость без опухоли (P<0,001), и сделало вывод, что наиболее идеальным режимом послеоперационного адъювантного лечения рака пищевода стадии N1 является послеоперационная лучевая терапия + химиотерапия. Большинство пациентов с раком пищевода имеют плохое соматическое состояние после операции и плохо переносят лучевую терапию. Поэтому послеоперационная лучевая и химиотерапия должны проводиться избирательно в зависимости от состояния больных. Рак пищевода II и III стадий хорошо переносит послеоперационную одновременную адъювантную лучевую терапию, поэтому рекомендуется проводить послеоперационную одновременную лучевую терапию. Одновременная лучевая терапия Одновременная лучевая терапия часто применяется у больных раком пищевода с поздним клиническим стадированием, занятием гипофарингеальной и верхней части грудной клетки, ограничением функции органов и нежеланием соглашаться на операцию. Цель - использование взаимодополняющих и синергических эффектов лучевой и химиотерапии для улучшения местного контроля и уменьшения отдаленных метастазов, что позволяет повысить выживаемость. Ее ценность подтверждена в нескольких клинических исследованиях, а в метаанализе, проведенном Wong и Malthaner, сделан вывод, что одновременная лучевая терапия улучшает общую выживаемость, выживаемость без опухоли и показатели местного контроля у больных раком пищевода по сравнению с последовательной лучевой терапией. При сравнении радикальной лучевой терапии с традиционной хирургической резекцией разница в общей выживаемости и выживаемости без опухоли при раке пищевода не была статистически значимой, что еще раз подтвердило статус радикальной лучевой терапии в лечении рака пищевода. Некоторые из этих клинических исследований даже пришли к выводу, что пациентов, прошедших предоперационную лучевую терапию, следует переводить на радикальную химиорадиотерапию, если опухоль находится в очевидной клинической ремиссии с хорошей регрессией, вместо того чтобы рекомендовать последовательное хирургическое лечение, поскольку последовательная операция скорее повышает риск смерти, связанной с лечением, в то время как последовательное хирургическое спасительное лечение может быть выбрано, если опухоль нечувствительна к химиорадиотерапии. Одновременная химиорадиотерапия при раке пищевода имеет такие преимущества, как сохранение органов и улучшение качества жизни пациентов, снижение частоты местных рецидивов и продление периода выживания по сравнению с только лучевой терапией, и одновременная химиорадиотерапия стала стандартом местного безоперационного лечения сквамозной карциномы пищевода в США и странах Европы. Одновременная химиорадиотерапия с новыми таргетными препаратами В последние годы молекулярные таргетные препараты в сочетании с лучевой терапией являются горячей точкой в лечении опухолей. К широко используемым молекулярным таргетным препаратам относятся антиэпителиальные рецепторы фактора роста (EGFR), ингибиторы тирозинкиназы, моноклональные антитела противHER-2, фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и другие препараты, которые могут быть использованы для лечения сквамозной карциномы пищевода. （EGFR, ингибиторы тирозинкиназы, анти-HER-2 моноклональные антитела, ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), ингибиторы циклооксигеназы (COX) и др. (1) Моноклональное антитело ECFR Уровень экспрессии EGFR в раке пищевода составляет 50%-80%, и ингибиторы EGFR могут повысить радиочувствительность опухолевых клеток за счет блокирования нескольких сигнальных путей, связанных с EGFR. Safran et al. отобрали 57 случаев рака пищевода, назначили им цетуксимаб в сочетании с химиотерапией паклитакселом и карбоплатином и одновременное облучение 50,4 Гр, в результате чего в 40 случаях была достигнута полная ремиссия, и не наблюдалось увеличения побочных эффектов, связанных с лечением. Результаты показали, что в 40 случаях была достигнута полная ремиссия и не наблюдалось увеличения побочных реакций, связанных с лечением, что позволяет предположить, что цетуксимаб может оказывать определенное сенсибилизирующее действие на радиотерапию. (2) Ингибиторы тирозинкиназ Ferry et al. сообщили, что гефитиниб использовался для лечения 27 случаев распространенной аденокарциномы пищевода, 70% из которых ранее получали химиотерапию; в результате перорального приема гефитиниба 250 мг/сут 13% достигли частичной ремиссии, 29% - стабильности, медиана времени до прогрессирования составила 1,9 месяца; генетический анализ тканей опухоли показал, что после лечения снизилась регуляция генов, связанных с путями клеточной пролиферации и апоптоза. В клиническом исследовании II фазы, проведенном Rodriguez et al., пациенты получали предоперационную лучевую терапию цисплатином 20 мг/м2 в 1-4-й дни, фторурацилом 1000 мг/м2 в 1-й день и радиотерапию 30 Гр/20 ф дважды в день, затем операцию через 4-6 недель после лучевой терапии, а затем радиотерапию через 6-8 недель после операции по той же схеме, что и предоперационная. Гефитиниб (250 мг/сут) назначался перорально одновременно с предоперационной и послеоперационной лучевой терапией и поддерживался в течение 2 лет после операции. В экспериментальной группе не наблюдалось усиления побочных эффектов, за исключением легкой сыпи и диареи, по сравнению с группой без гефитиниба, а у пациентов с диареей наблюдалась тенденция к хорошему прогнозу. В другом клиническом исследовании II фазы сообщалось, что монотерапия рака пищевода эрлотинибом (150 мг/сут) применялась в 22 случаях, при этом в 2 случаях наблюдалась частичная ремиссия, в 10 случаях - стабильность и в 10 случаях - прогрессирование через 4 недели, что свидетельствует об определенной эффективности эрлотиниба. (3) Анти-HER-2 моноклональное антитело По имеющимся данным, частота позитивности при высокой экспрессии C-erbB2 составляет около 10%. Для пациентов с HER-2-позитивной аденокарциномой пищевода Safran et al. добавили трастузумаб к схеме паклитаксел + цисплатин в сочетании с лучевой терапией, 25 мг/м2 цисплатина и 50 мг/м2 паклитаксела в неделю и 50,4 Гр лучевой терапии за тот же период, в общей сложности 6 недель лечения. При этом не наблюдалось усиления побочных эффектов и повышения эффективности. (4) Ингибиторы VEGF VEGF экспрессируется во многих тканях злокачественных опухолей и тесно связан с такими биологическими характеристиками, как инвазия, метастазирование и плохой прогноз. Shah et al. отобрали 20 пациентов с распространенным раком пищевода, которые потеряли показания к хирургическому лечению, и провели им лечение комбинацией бевацизумаба, иринотекана и цисплатина, при этом уровень контроля заболевания достиг 87%. Помимо бевацизумаба, ингибитор эндотелия сосудов также является многоцелевым ингибитором ангиогенеза, который может специфически воздействовать на эндотелиальные клетки, особенно эндотелиальные клетки микрососудов, подавлять их миграцию и вызывать их апоптоз, тем самым подавляя ангиогенез и рост опухоли. (5) Ингибитор ЦОГ ЦОГ является важным лимитирующим ферментом в процессе катализа окисления и синтеза простагландинов из арахидоновой кислоты, среди которых ЦОГ-2, как было показано, значительно повышает экспрессию в различных опухолях, особенно в опухолевых тканях пищеварительной системы и соответствующих линиях опухолевых клеток, и рассматривается как одно из ранних событий в формировании опухолей. Среди ингибиторов ЦОГ-2 наиболее представительным препаратом является целекоксиб. Клинические исследования II фазы, проведенные клиническими исследовательскими организациями, включая Онкологический центр Андерсона, показали, что комбинация ингибиторов ЦОГ-2 с химиолучевым лечением местнораспространенного рака пищевода изначально демонстрирует высокую степень безопасности и превосходную эффективность при неоадъювантном и поддерживающем лечении рака пищевода. Применение молекулярно-таргетной терапии позволило продлить период выживания и улучшить качество жизни больных раком пищевода. Рак пищевода - сложное заболевание с множеством потенциальных мишеней, которые можно блокировать или ингибировать. С углублением исследований противоопухолевые препараты нового поколения, направленные на молекулярные мишени, станут основным направлением в лечении рака пищевода благодаря своей специфичности и таргетности. 7. Заключение Рак пищевода имеет плохой прогноз, и рациональное составление индивидуального мультидисциплинарного плана комплексного лечения может улучшить период выживания и повысить качество жизни. Для улучшения выживаемости и качества жизни больных распространенным, рецидивирующим или метастатическим раком пищевода необходимы новые методы лечения. Постоянное появление новых противораковых препаратов, разработка, исследование и клиническое применение молекулярно-таргетных препаратов расширили перспективы комплексного лечения рака пищевода. Ожидается, что плановое и разумное сочетание хирургии, лучевой терапии, химиотерапии, молекулярно-таргетной терапии и других лечебных средств, которые в полной мере реализуют свой потенциал, дополняют сильные стороны друг друга и оказывают синергетическое действие, позволит совершить прорыв в лечении рака пищевода.