В 1994 году Всемирная организация здравоохранения определила остеопороз как системное метаболическое заболевание костей, характеризующееся снижением костной массы и разрушением микроархитектуры кости, что приводит к повышенной хрупкости костей и восприимчивости к переломам. Консенсус 2001 года по профилактике, диагностике и лечению остеопороза, опубликованный NIH, заключил, что это заболевание характеризуется нарушением прочности костей и повышенным риском переломов. Прочность костей в основном отражает сумму плотности костной ткани и костной массы, которая содержит структуру кости, трансформацию кости, накопление повреждений (например, микропереломов), минерализацию кости и свойства костного материала, то есть коллагена и минеральных солей.
Статистика показывает, что около трети женщин в возрасте от 60 до 70 лет страдают остеопорозом, увеличиваясь до двух третей у тех, кто старше 80 лет. Даже женщины в возрасте 50 лет подвергаются серьезному риску остеопоротических переломов.
(А) Цель лечения остеопороза
1.Ослабить боль в костях.
2.Увеличить плотность костной ткани.
3.Снизить частоту переломов. Это самая важная и конечная цель лечения.
(B) Классификация препаратов против остеопороза
Прочность и целостность кости зависит от баланса между резорбцией кости остеокластами из кроветворной ткани и восстановлением кости остеобластами из стромальных клеток костного мозга. При старении в менопаузе или вследствие болезни резорбция кости остеокластами превышает образование кости остеобластами, что приводит к потере костной массы. Большинство препаратов для лечения остеопороза являются ингибиторами костной резорбции, которые подавляют резорбцию кости и предотвращают чрезмерную потерю костной ткани путем снижения выработки остеокластов или снижения активности остеокластов. Препараты ингибиторов костной резорбции могут применяться у пациентов с тяжелым остеопорозом с быстрой потерей костной массы. В настоящее время не хватает костеобразующих препаратов, стимулирующих активность остеобластов. Применение таких препаратов у людей с медленной потерей костной массы полезно для поддержания структурной целостности костных трабекул.
К препаратам, подавляющим резорбцию костной ткани и способствующим костеобразованию, относятся бисфосфонаты (гидроксиэтилфосфонат натрия, памидронат, алендронат и ризедронат), кальцитонин (кальцитонин лосося и производные кальцитонина угря), эстрогены, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, активный витамин D и кальций; препараты, стимулирующие активность остеобластов для формирования костей, включают паратиреоидный гормон, фторид, активный витамин D и анаболические стероиды (iii) Бисфосфонаты
(C) Бисфосфонаты
За последние 30 лет препараты (бисфосфонаты) превратились в сильнейшие ингибиторы резорбции костной ткани. Поскольку он может уменьшить резорбцию костной ткани, вызванную различными причинами, он используется для профилактики и лечения первичного остеопороза (старения и постменопаузы), тормозного остеопороза, опухолей костей, несовершенного остеогенеза, дисплазии костных волокон, воспалительных заболеваний костей и других методов лечения. Может применяться при вторичном остеопорозе, вызванном глюкокортикоидами, тироксином и гепарином. При злокачественных опухолях и болезни костей Паже, вызванной гиперкальциемией, в качестве препаратов первой линии лечения.
Действие бисфосфонатов на костную ткань заключается в основном в ингибировании опосредованной остеокластами резорбции кости путем.
(1) ингибирования дифференцировки и набора предшественников остеокластов, а также ингибирования образования остеокластов.
(2) Фагоцитоза бисфосфонатов остеокластами, что приводит к апоптозу остеокластов.
(3) Прикрепление к поверхности кости, влияющее на активность остеокластов.
(4) Вмешательство в прием остеокластами сигналов резорбции кости из матрикса.
(5) Снижение активности остеокластов через остеобласт-опосредованное. Вспомогательные группы бисфосфонатов регулируют вышеупомянутые эффекты.
Различные препараты бисфосфонатов значительно отличаются по своей способности ингибировать резорбцию костной ткани и влиять на минерализацию кости благодаря различным структурам боковой цепи, присоединенной к атому углерода. Группа боковой цепи R1 (OH) усиливает связывание с гидроксифосфонитом, в то время как группа боковой цепи R2 определяет его способность противостоять резорбции. Бисфосфонаты первого поколения гидроксиэтилфосфонат натрия вызывают нарушение минерализации при применении в терапевтических количествах, поэтому необходимо периодическое прерывистое лечение. В последние годы были успешно разработаны различные бисфосфонаты третьего поколения. Это своего рода R2 боковая цепь на аминогруппе, и усиленное ингибирование способности резорбции костной ткани, по сравнению с гидроксиэтилфосфонатом натрия усиленное в 1000 раз, при применении терапевтической дозы в 6000 раз, прежде чем повлиять на минерализацию, поэтому общая терапевтическая доза не вызовет нарушения минерализации.
(D) Кальцитонин
1. Кальцитонин и прочность костей
Кальцитонин ингибирует резорбцию костной ткани, непосредственно связываясь с рецепторами остеокластов и быстро подавляя активность остеокластов. Он может предотвратить перелом и перфорацию костных трабекул, увеличить костную массу при остеопорозе высокой степени конверсии и подавить потерю костной массы и сохранить костную массу при остеопорозе низкой степени конверсии. Однако длительное применение препарата у пациентов с остеопорозом низкой конверсии приводит к уменьшению количества новой кости, относительному увеличению старой кости и ухудшению качества кости. У пациентов с высокой степенью конверсии увеличение костной массы достигает пика через 2-3 года, и в дальнейшем существует такой же риск. Поэтому пациентам с остеопорозом с высокой скоростью конверсии может назначаться интермиттирующий кальцитонин для многократного подавления и отмены лечения, а при остеопорозе с нормальной или низкой скоростью конверсии следует рассмотреть возможность применения средств, способствующих костеобразованию.
2.Кальцитонин обладает сильным обезболивающим эффектом
При болях в пояснице, вызванных остеопорозом (особенно при острых переломах позвонков) у пациентов с высоким уровнем конверсии остеопороза, этот вид препарата может быть одним из препаратов выбора. Кальцитонин действует на специфические рецепторы ноцицепторов и повышает уровень бета-эндорфина. Кальцитонин блокирует поступление ионов кальция в нервные клетки и подавляет синтез медиатора боли простагландина. Однако длительное применение кальцитонина может привести к уменьшению количества кальцитониновых рецепторов, поэтому при лечении необходимо соблюдать осторожность.
(V) Заместительная терапия половыми гормонами
Заместительная терапия половыми гормонами для профилактики остеопороза у женщин в постменопаузе. HRT используется уже более 70 лет. Предыдущие популяционные исследования были сосредоточены на женщинах в ранней менопаузе, а конечной точкой эффективности была минеральная плотность костной ткани. Эстроген подавляет резорбцию костной ткани, уменьшает потерю костной ткани и увеличивает минеральную плотность костей на 2-4%. Было признано профилактическое действие на остеопороз. Однако предотвращающие переломы эффекты эстрогена, а также сердечно-сосудистые эффекты эстрогена и прогестинов на многие другие ткани, включая молочные железы, матку и сердечно-сосудистую систему, а также серьезный и менее частый побочный эффект эмболии глубоких вен не были выяснены в ходе долгосрочных проспективных испытаний в прошлом.
Заместительная терапия эстрогенами и заместительная терапия половыми гормонами в профилактике постменопаузального остеопороза продолжают изучаться как безопасные и эффективные варианты профилактики переломов и взвешивания плюсов и минусов сердечно-сосудистых заболеваний и рака молочной железы, со строгим отбором показаний и интенсивным наблюдением при заместительной терапии эстрогенами с целью снижения рисков. Например, половые гормоны могут применяться в течение короткого периода времени у женщин в постменопаузе, не имеющих противопоказаний к эстрогенам и прогестинам, с климактерическими симптомами или болями при атрофии мочевыводящих путей, а также у тех, кому необходимо предотвратить остеопороз (низкая костная масса и высокие факторы риска остеопороза), и должны быть переведены на другие препараты, когда симптомы исчезнут. Долгосрочное применение для профилактики некоторых хронических заболеваний, включая сердечно-сосудистые заболевания и остеопороз, не рекомендуется.
(vi) Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов
Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (SERM) — это синтетические негормональные средства, которые могут связываться с эстрогеновыми рецепторами и избирательно воздействовать на эстрогеновые рецепторы в различных тканях, вызывая эстрогеноподобный или антиэстрогенный эффект в различных тканях-мишенях соответственно. Благодаря структурным особенностям различных SERM, возникает различное сродство к различным рецепторам, и в тканях проявляются различные биологические эффекты.
Ралоксифен — первый селективный модулятор рецепторов эстрогена, одобренный FDA для профилактики и лечения постменопаузального остеопороза. Ралоксифен — это нестероидный бензотиофеновый SERM, который обладает активностью агониста эстрогена в костной ткани, жировом обмене и мозговой ткани, а также эффектом антагониста эстрогена в молочной железе и матке.
Разработка препаратов SERM только начинается. В настоящее время разрабатывается новый тип SERM, который благотворно влияет на костную и сердечно-сосудистую системы, не стимулируя эндометрий и молочные железы и не усиливая приливы жара. Ни один из SERM не обладает эффектом эстрогена для предотвращения воспаления после атрофии мочевыводящих путей и облегчения постменопаузальных симптомов.
(vii) Роль витамина D в лечении остеопороза
Являясь необходимым питательным веществом и гормоном, витамин D играет важную роль в поддержании баланса обмена кальция и фосфора в организме. Витамин D — единственный гормон, способствующий кишечному всасыванию кальция. Когда уровень витамина D в крови снижается или чувствительность кишечника к витамину D ослабевает, всасывание кальция в кишечнике снижается, а кишечная мальабсорбция кальция является одной из важных причин развития остеопороза.
Механизм лечения остеопороза витамином D в основном таков: (1) Способствовать всасыванию Ca2+ и P2- в тонком кишечнике: рецепторы для витамина D есть во всем сегменте тонкого кишечника, с наибольшей концентрацией в двенадцатиперстной кишке, которая активно переносит кальций. (2) Способствуют резорбции костной ткани: Витамин D повышает активность и количество остеокластов, а ПТГ способствует скоординированному действию резорбции костной ткани для поддержания уровня кальция в крови. (3) Способствует минерализации костей и росту костей, особенно может способствовать развитию эпифизарной хрящевой пластинки, и таким образом оказывает антирахитическое действие.
Активный витамин D3 играет двунаправленную роль в метаболическом процессе резорбции костей и формирования костей, и он в основном используется для содействия формированию костей и повышения мышечной силы при лечении остеопороза. Хотя улучшение костной массы не очень очевидно, он оказывает значительное влияние на улучшение качества костей, облегчение нервно-мышечной боли и снижение частоты переломов костей. Активный витамин D3 может применяться не только самостоятельно, но и в комбинации с различными другими препаратами против остеопороза со значительной эффективностью. Следует отметить, что длительное применение большого количества витамина D (D3) может также вызвать токсичность витамина D3 из-за перехода дозировки.
(viii) Кальций
Потребление кальция играет важную роль в увеличении костной массы и предотвращении потери костной массы или переломов. Эстроген у взрослых женщин способствует всасыванию кальция в тонком кишечнике и реабсорбции кальция в почечных канальцах. При постменопаузальном снижении эстрогена и в пожилом возрасте наблюдается снижение всасывания кальция и увеличение выделения кальция с мочой, а также усиление резорбции костной ткани, поэтому для предотвращения или задержки потери костной массы следует вовремя принимать больше кальция, чем в зрелом возрасте.
По результатам исследования, проведенного Китайской академией профилактической медицины в 1990-х годах среди более чем 90 000 человек по всей стране, ежедневное потребление кальция составило всего 405 мг, а по результатам исследования, проведенного Чжао и Ху, потребление кальция людьми среднего и пожилого возраста в Пекине составило 360 мг и 320 мг соответственно, Это указывает на то, что потребление кальция нашим населением довольно низкое, в сочетании с тем, что более половины населения не переносит лактозу и не может эффективно усваивать кальций и другие питательные вещества из молочных продуктов, поэтому, когда потребление кальция из пищи недостаточно, необходимо принимать кальциевые добавки. Для пожилых людей и пациентов с остеопорозом потребление кальция должно составлять ≥1000 мг/день. Содержание элементарного кальция в карбонате кальция, цитрате кальция, хлориде кальция, лактате кальция и глюконате кальция составляет 40%, 27%, 21%, 13% и 9,3% соответственно. Время приема кальция: тем, у кого недостаток кислоты в желудке, рекомендуется принимать кальций сразу после еды, когда секреция кислоты в желудке больше, кальций легко усваивается. Также рекомендуется принимать кальций на ночь перед сном, чтобы уменьшить потерю кальция из костей во второй половине ночи. Максимально допустимое потребление составляет 2000 мг в день, что является верхним пределом ежедневного потребления питательных веществ, которое не причинит вреда здоровью 97-98% людей в определенной популяции.
(ix) Паратиреоидный гормон
Паратиреоидный гормон (ПТГ) является одним из основных пептидных гормонов, регулирующих обмен кальция и костной ткани, и оказывает влияние на увеличение костной массы и улучшение микроструктуры и биомеханических свойств кости. Абсолютная биодоступность ПТГ при подкожном введении составляет 95%, а уровень ПТГ в крови линейно повышается с увеличением дозы. Подкожная инъекция 20 грамм приводит к пику уровня ПТГ в крови через 30 минут. Период полувыведения при внутривенных и подкожных инъекциях составляет 5 минут и 1 час соответственно.
Побочные эффекты, серьезных побочных эффектов после применения ПТГ не наблюдалось. Об изменениях концентрации кальция в крови сообщалось по-разному, большинство сообщало о легком повышении, которое остается в пределах нормы, преходящей легкой гиперкальциемии и снижении концентрации кальция в крови. В 6-9,3% случаев отмечались тошнота (5,3-8%), головная боль (5,3-8%), судороги икр (0,7-3%), головокружение (9%) и прекращение приема препарата из-за побочных реакций.
(X) Фторид
Фтор является стимулятором формирования костной ткани, механизм его действия: 1. фтор может замещать гидроксильную группу в гидроксиапатите, образуя кристаллы фторапатита, более устойчивые к резорбции кости; 2. под действием механической внешней силы кристаллы фторапатита могут генерировать сильный ток, стимулируя остеобласты, вдоль направления линии действия механической внешней силы; 3. Фторид может подавлять синтез остеобласт-специфической фосфат-тирозиновой протеазы, таким образом, фторид может подавлять синтез остеобласт-специфической фосфат-тирозиновой протеазы и увеличивать содержание фосфат-тирозинового белка в остеобластах, что является промотором для стимуляции митоза остеобластов.
Неблагоприятные эффекты.
1, в основном желудочно-кишечные симптомы: боль в эпигастральной области, тошнота, рвота.
2. Болевой синдром нижних конечностей: чаще всего поражается пяточная кость и зависит от дозы. Частота возникновения низкая при периодическом применении препарата, симптомы исчезают после снижения дозы или прекращения приема. Возможные причины боли: ① микротрещины костных трабекул; ② местная остеогенная реакция, которая может сопровождаться местным дефицитом кальция.
3, нарушения минерализации, высокие дозы склонны к нарушениям минерализации, дозировка должна строго контролироваться, принимайте кальций и витамин D одновременно.