I. Лечение немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря
Ta и T1 оба являются немышечно-инвазивными раками мочевого пузыря, но их биологические характеристики значительно отличаются, так как lamina propria богата кровеносными и лимфатическими сосудами. Т1 склонен к распространению опухоли из-за обилия кровеносных и лимфатических сосудов в lamina propria.
Определенные факторы тесно связаны с прогнозом немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря. К ним относятся количество опухолей, частота рецидивов опухоли, особенно через 3 месяца после операции, размер опухоли и ее класс. Факторы, наиболее связанные с прогрессированием опухоли, включают патологическую градацию опухоли и стадию опухоли. Прогноз при опухолях в области шейки мочевого пузыря неблагоприятный. В зависимости от риска рецидива и прогноза, немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря можно разделить на три следующие группы.
1. немышечно-инвазивная уроэпителиальная карцинома мочевого пузыря низкого риска Солитарная, Ta, G1 (низкосортная уроэпителиальная карцинома), диаметр <75 px (Примечание: для немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря низкого риска у вас должны быть оба этих признака)
2, немышечно-инвазивная уроэпителиальная карцинома мочевого пузыря высокого риска Множественный или высокий рецидив, T1, G3 (уроэпителиальная карцинома высокой степени), Tis.
3. немышечно-инвазивная уроэпителиальная карцинома мочевого пузыря промежуточного риска Другие условия в дополнение к вышеуказанным двум категориям включают множественные опухоли, Ta - T1, G1 - G2 (уроэпителиальная карцинома низкого класса), диаметр >75 пкс и т.д.
Европейское руководство по раку мочевого пузыря классифицирует немышечно-инвазивную уроэпителиальную карциному мочевого пузыря как низкий, промежуточный и высокий риск на основании оценки опухоли по шкале EORTC (см. раздел IX(ii), Прогностические факторы рака мочевого пузыря).
(i) Хирургическое лечение
1. Трансуретральная резекция опухоли мочевого пузыря Трансуретральная резекция опухоли мочевого пузыря (ТУР-БТ) является как важным методом диагностики, так и основным методом лечения немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря. Точная патологическая градация и стадирование опухолей мочевого пузыря определяется с помощью результатов патоморфологического исследования после первой ТУР-БТ. Трансуретральная резекция опухолей мочевого пузыря преследует две цели: удалить всю опухоль, видимую невооруженным глазом, и удалить ткань для патологической оценки и стадирования. ТУР-БТ должна полностью удалить опухоль до обнажения нормальной мышцы стенки мочевого пузыря. После резекции опухоли рекомендуется биопсия базальной ткани для облегчения патологического стадирования и определения следующего этапа лечения. При неполной резекции опухоли, отсутствии мышечного слоя в образце, опухоли высокого класса и опухоли стадии Т1 рекомендуется повторная ТУР-БТ через 2-6 недель после операции для снижения вероятности послеоперационного рецидива.
2. Трансуретральная лазерная хирургия Лазерная хирургия может коагулировать или испарять, и ее эффективность и частота рецидивов аналогичны трансуретральной хирургии [13,14]. Однако для постановки патологического диагноза необходима предоперационная биопсия опухоли. Лазерная хирургия сложна для стадирования опухоли и обычно подходит для папиллярной уроэпителиальной карциномы низкой степени, а также для уроэпителиальной карциномы с историей заболевания низкой степени и низкой стадии.
3.Фотодинамическая терапия Фотодинамическая терапия (ФДТ) — это лечение, при котором лазерное излучение сочетается с фотосенсибилизирующим агентом с помощью цистоскопа. Опухолевые клетки поглощают фотосенсибилизатор, а затем под действием лазера вырабатывают мономорфный кислород, в результате чего опухолевые клетки деградируют и становятся некротическими. Этот метод лечения может быть выбран в случаях карциномы in situ мочевого пузыря, контроля кровотечения опухоли мочевого пузыря, множественных рецидивов опухоли и невозможности переносить хирургическое лечение.
(II) Послеоперационная адъювантная терапия
1. послеоперационная перфузионная химиотерапия мочевого пузыря ТУР-БТ рецидивирует у 10%~67% пациентов в течение 12 месяцев после операции и у 24%~84% пациентов в течение 5 лет после операции, что может быть связано с новой опухолью, имплантацией опухолевых клеток или неполной резекцией первичной опухоли. Существует два пиковых периода рецидивов после ТУР-БТ при немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря: через 100-200 дней после операции и через 600 дней после операции. Первый пик послеоперационного рецидива связан с интраоперационным распространением опухолевых клеток, а послеоперационная перфузионная терапия мочевого пузыря может значительно уменьшить рецидив из-за распространения опухолевых клеток. Хотя ТУР-БТ теоретически позволяет выполнить полную резекцию немышечно-инфильтрирующего рака мочевого пузыря, в клинической практике все еще существует высокая вероятность рецидива, и некоторые случаи прогрессируют до мышечно-инфильтрирующего рака мочевого пузыря. Только ТУР-БТ не решает проблему высокого уровня рецидивов и прогрессирования после операции, поэтому всем пациентам с немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря после операции рекомендуется адъювантная перфузионная терапия мочевого пузыря.
(1) Немедленная перфузионная химиотерапия после ТУР-БТ: перфузионная химиотерапия мочевого пузыря эпирубицином, пирарубицином (THP) или митомицином в течение 24 часов после ТУР-БТ снижает частоту рецидивов опухоли на 39% и поэтому рекомендуется для всех пациентов с немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря в течение 24 часов после ТУР-БТ. Немедленная ирригационная химиотерапия мочевого пузыря после ТУР-БТ эффективна как при одиночном, так и при множественном раке мочевого пузыря. Вероятность рецидива опухоли после немедленной послеоперационной перфузии при немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря низкая, поэтому перфузионную терапию мочевого пузыря можно не продолжать после немедленной перфузии.
(2) Ранняя послеоперационная перфузионная химиотерапия мочевого пузыря и поддерживающая перфузионная химиотерапия мочевого пузыря: При немышечном инвазивном раке мочевого пузыря промежуточного и высокого риска после немедленной послеоперационной перфузии мочевого пузыря в течение 24 часов рекомендуется продолжать перфузионную химиотерапию мочевого пузыря один раз в неделю в течение 4-8 недель, а затем поддерживать перфузионную химиотерапию мочевого пузыря один раз в месяц в течение 6-12 месяцев. Исследования показали, что поддерживающая перфузионная терапия при немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря не продолжает снижать вероятность рецидива опухоли более чем через 6 месяцев, поэтому рекомендуется послеоперационная поддерживающая перфузионная терапия мочевого пузыря в течение 6 месяцев. Однако некоторые исследования показали, что поддерживающая перфузия эпирубицином в течение 1 года снижает вероятность рецидива опухоли мочевого пузыря. В случае сильного раздражения мочевого пузыря во время инстилляции, инстилляционную терапию следует отложить или прекратить, чтобы избежать вторичной контрактуры мочевого пузыря. Побочные эффекты перфузионной терапии мочевого пузыря связаны с дозой препарата и частотой перфузии. Перфузионная терапия мочевого пузыря используется в основном для уменьшения рецидивов опухолей мочевого пузыря, и нет доказательств того, что она предотвращает прогрессирование опухоли.
(3) Препараты, используемые в перфузионной химиотерапии мочевого пузыря: Препараты, обычно используемые в перфузионной химиотерапии мочевого пузыря, включают эпирубицин, митомицин, пирарубицин, адриамицин, гидроксикамптотецин и др. pH мочи и концентрация химиотерапевтического препарата связаны с эффективностью инфузионной химиотерапии мочевого пузыря, причем концентрация препарата важнее, чем его количество. Химиотерапевтические препараты вводятся в мочевой пузырь через катетер и удерживаются в нем от 0,5 до 2 часов (примечание: время удержания в мочевом пузыре зависит от инструкции к препарату). Не пейте большое количество воды перед инстилляцией, чтобы избежать разбавления препарата мочой. Обычная доза эпирубицина составляет 50-80 мг, митомицина 20-60 мг, пирарубицина 30 мг и гидроксикамптотецина 10-20 мг. Другие химиотерапевтические препараты включают гемцитабин и др. Основным побочным эффектом химиотерапии с перфузией мочевого пузыря является химический цистит, степень которого зависит от дозы и частоты перфузии. Немедленная перфузия мочевого пузыря после ТУР-БТ более важна, чтобы быть осведомленным о побочных эффектах препарата. Большинство побочных эффектов проходят сами по себе после прекращения перфузии.
2. Иммунотерапия с послеоперационным орошением мочевого пузыря
（БЦЖ подходит для лечения немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря высокого риска и может предотвратить прогрессирование опухолей мочевого пузыря. БЦЖ не изменяет течение немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря низкого риска, и из-за высокой частоты побочных эффектов, связанных с инфузией БЦЖ, она не подходит для лечения немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря низкого риска. немышечно-инвазивная уроэпителиальная карцинома мочевого пузыря низкого риска, перфузия БЦЖ не рекомендуется. При немышечно-инвазивной уроэпителиальной карциноме мочевого пузыря промежуточного риска вероятность рецидива опухоли через 5 лет после операции составляет от 42% до 65%, а вероятность прогрессирования — от 5% до 8%. Поэтому основной целью перфузии мочевого пузыря при немышечно-инвазивной уроэпителиальной карциноме мочевого пузыря промежуточного риска является предотвращение рецидива опухоли, и обычно рекомендуется химиотерапия перфузией мочевого пузыря, а в некоторых случаях может быть использована перфузия БЦЖ. Из-за инвазивного характера послеоперационного мочевого пузыря следует избегать немедленной послеоперационной перфузионной терапии мочевого пузыря, поскольку она может вызвать серьезные побочные эффекты.Дозировка перфузии мочевого пузыря БЦЖ: терапия БЦЖ обычно используется для индуцирования иммунного ответа с 6 неделями перфузии, за которыми следуют 3 недели интенсивной перфузии для поддержания хорошего иммунного ответа.Перфузия БЦЖ для лечения немышечно-инвазивной уроэпителиальной карциномы мочевого пузыря высокого риска обычно используется в обычной дозе (от 120 до 150 мг); БЦЖ используется в низкой дозе (60-75 мг) для профилактики рецидивов немышечно-инфильтрирующей уроэпителиальной карциномы мочевого пузыря. Было установлено, что 1/3 дозы инфузии БЦЖ была столь же эффективна, как и полная доза, в лечении уроэпителиальной карциномы мочевого пузыря промежуточного риска без мышечных инфильтратов, при значительно меньшем количестве побочных эффектов. Инстилляцию БЦЖ обычно начинают через 2 недели после ТУР-БТ. Поддерживающая инстилляция БЦЖ снижает вероятность прогрессирования опухоли мочевого пузыря на 37% [36]. Поддерживающая инстилляция БЦЖ требуется в течение 1-3 лет (не менее 1 года поддерживающей инстилляции), поэтому рекомендуется повторять инстилляцию БЦЖ через 3, 6, 12, 18, 24 и 36 месяцев для поддержания и усиления эффективности [35,39]. Основными побочными эффектами инстилляции БЦЖ в мочевой пузырь являются раздражение мочевого пузыря и системные гриппоподобные симптомы. Поэтому перфузию мочевого пузыря БЦЖ не следует проводить в таких случаях, как открытая травма мочевого пузыря после ТУР-БТ или при наличии меатусной гематурии.
(2) Иммуномодуляторы: некоторые иммуномодуляторы могут предотвратить рецидив опухоли мочевого пузыря, так же как и химиотерапевтические препараты, включая интерферон, гемоцианин лимфета ключевого (KLH) и др.
Перфузионная терапия при рецидивирующих опухолях После рецидива опухоли мочевого пузыря обычно рекомендуется повторное лечение с помощью ТУР-БТ. Мочевой пузырь реперфузируется по вышеуказанному протоколу в соответствии с градацией и стадией после ТУР-БТ. При частых рецидивах и множественных рецидивах рекомендуется перфузионная терапия БЦЖ.
Лечение карциномы in situ мочевого пузыря План лечения карциномы in situ мочевого пузыря — полная ТУР-БТ с последующим орошением мочевого пузыря БЦЖ один раз в неделю в течение 6 недель, при 70% полной ремиссии после 1 цикла. После 6 недель отдыха проводилась цистоскопия и эксфолиативная цитология мочи, и пациенты с положительными результатами проходили еще 1 цикл перфузии в течение 6 недель. Ремиссия была достигнута еще в 15% случаев. После 6 недель отдыха рекомендуется повторная цистоскопия и эксфолиативная цитология мочи, и если результаты по-прежнему положительные, рекомендуется радикальная цистэктомия и радикальная уретрэктомия. В случаях ремиссии необходимо провести 1 цикл инстилляции БЦЖ через 3, 6, 12, 18, 24, 30 и 36 месяцев для предотвращения рецидива. 83% — 93% ремиссии при лечении БЦЖ и 11% — 21% смерти от заболевания в течение 5-7 лет. Показатели прогрессирования опухоли при неэффективном и неполном ответе варьируют от 33% до 67%. Если по истечении 9 месяцев лечения не наблюдается полной ремиссии или рецидива опухоли, рекомендуется радикальная цистэктомия.
5. Лечение рака мочевого пузыря T1G3 Рак мочевого пузыря T1G3 имеет 50% шанс на сохранение мочевого пузыря при инфузионной терапии БЦЖ или инфузионной химиотерапии мочевого пузыря. Рекомендуется сначала провести ТУР-БТ, а затем повторно через 2-6 недель после операции. При отсутствии инфильтрации мышц показана послеоперационная инфузионная терапия БЦЖ или перфузионная химиотерапия мочевого пузыря. Радикальная цистэктомия рекомендуется в тех случаях, когда 2 цикла инстилляционной терапии БЦЖ или 6 месяцев инстилляционной химиотерапии мочевого пузыря не дали результата или возникли рецидивы.
Подведем итоги.
1, ТУР-БТ является основным методом лечения немышечно-инвазивной уроэпителиальной карциномы мочевого пузыря.
2. при немышечно-инвазивной уроэпителиальной карциноме мочевого пузыря низкого риска после операции может быть назначена только одна доза немедленной перфузионной химиотерапии мочевого пузыря.
3.При немышечно-инвазивной уроэпителиальной карциноме мочевого пузыря промежуточного и высокого риска послеоперационная однодозовая инфузионная химиотерапия мочевого пузыря должна сопровождаться последующими химиотерапевтическими препаратами или поддерживающей инфузионной терапией БЦЖ.
4. для немышечно-инвазивной уроэпителиальной карциномы мочевого пузыря высокого риска предпочтительна перфузионная терапия мочевого пузыря БЦЖ (по крайней мере, 1 год поддержания).
5. радикальная цистэктомия рекомендуется при немышечно-инвазивной уроэпителиальной карциноме мочевого пузыря, при которой перфузионная терапия мочевого пузыря оказалась безуспешной (например, прогрессирование опухоли, множественные рецидивы опухоли, опухоли Tis и T1G3, не ответившие на ТУР-БТ и перфузионную терапию мочевого пузыря).
II. Лечение мышечно-инфильтрирующего рака мочевого пузыря
(i) Радикальная цистэктомия
Радикальная цистэктомия с одновременным иссечением тазовых лимфатических узлов является стандартным методом лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря и является эффективным методом лечения, позволяющим улучшить выживаемость пациентов с инвазивным раком мочевого пузыря и избежать местного рецидива и отдаленных метастазов. Процедура должна быть выбрана на основании патологического типа, стадии и градации опухоли, места возникновения опухоли и наличия или отсутствия вовлечения соседних органов, в сочетании с общим состоянием пациента. По данным литературы, вероятность метастазирования в тазовые лимфатические узлы у пациентов с инвазивным раком мочевого пузыря составляет от 24% до 43%. Объем диссекции лимфатических узлов может определяться размером опухоли, патологическим типом, глубиной инфильтрации и состоянием пациента.
Основными показаниями к радикальной цистэктомии являются инвазивный рак мочевого пузыря T2-T4a, N0-X, M0. Другие показания включают опухоли T1G3 при немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря высокого риска, Tis, при которых терапия БЦЖ не дала результатов, рецидивирующий немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря, обширные папиллярные поражения, которые невозможно контролировать только с помощью ТУР или эндолюминальной хирургии; спасительная тотальная цистэктомия Показаниями к спасительной тотальной цистэктомии являются неудача нехирургического лечения, рецидив опухоли после терапии, сохраняющей мочевой пузырь, и неуроэпителиальная карцинома мочевого пузыря.
Вышеуказанные показания могут использоваться независимо друг от друга или в комбинации. Однако следует исключить тяжелые сопутствующие заболевания (сердце, легкие, печень, мозг, почки и т.д.), которые не переносят радикальную цистэктомию.
Объем радикальной цистэктомии включает мочевой пузырь и окружающую жировую клетчатку, дистальный отдел мочеточника и иссечение тазовых лимфатических узлов; у мужчин необходимо включить простату и семенные пузырьки, а у женщин — матку и придатки [9-11]. В последние годы исследования поставили под сомнение необходимость удаления простаты у мужчин и влагалища и уретры у женщин. Если хирургические края уретры положительные и первичная опухоль инвазирует уретру, шейку мочевого пузыря у женщин или простату у мужчин, то следует рассмотреть возможность тотальной уретрэктомии. В Китае некоторые ученые считают, что тотальную уретрэктомию следует проводить, если опухоль затрагивает простату, шейку мочевого пузыря, треугольник, а также при наличии множественных опухолей или карциномы in situ. Также сообщалось, что край дистального разреза уретры должен быть отправлен на экспресс-патологическое исследование для определения наличия опухоли и решения вопроса о необходимости одновременного проведения уретрэктомии. У молодых мужчин с нормальной сексуальной функцией операция с сохранением полового нерва и семенных пузырьков может позволить более чем половине пациентов сохранить сексуальную функцию без изменений, однако требуется тщательное послеоперационное наблюдение, и долгосрочные результаты пациентов нуждаются в дальнейшем подтверждении.
Современные подходы к радикальной цистэктомии можно разделить на открытую операцию и лапароскопическую операцию. По сравнению с открытой хирургией, лапароскопическая хирургия характеризуется меньшей кровопотерей, меньшей послеоперационной болью и более быстрым восстановлением, но оперативное время не значительно лучше, чем при открытой хирургии, и лапароскопическая хирургия требует более высокого уровня мастерства оператора. В последнее время робот-ассистированная лапароскопическая радикальная цистэктомия позволила проводить более точные и быстрые операции и уменьшить кровотечение.
Иссечение лимфатических узлов является не только терапевтическим инструментом, но и предоставляет важную информацию для определения прогноза. Существуют три основных вида иссечения лимфатических узлов: местное иссечение лимфатических узлов, обычное иссечение лимфатических узлов и расширенное иссечение лимфатических узлов. При локальной диссекции лимфатических узлов удаляются только лимфатические узлы и жировая ткань в пределах овального отверстия; при расширенной диссекции лимфатических узлов: бифуркация аорты и общие подвздошные сосуды (проксимально), генитофеморальный нерв (латерально), окружная подвздошная вена и лимфатические узлы Клоке (дистально), внутренние подвздошные сосуды (задние), в том числе вокруг дистальной брюшной аорты, вокруг нижней полой вены, овального отверстия, передних седалищных и пресакральных лимфатических узлов с обеих сторон, вверх и даже Диссекция лимфатических узлов может быть расширена вверх до уровня нижней брыжеечной артерии; обычная диссекция лимфатических узлов выполняется до уровня бифуркации общего подвздошного сосуда, а остальная часть диссекции лимфатических узлов такая же, как и при расширенной диссекции; необходимо удалить более 15 лимфатических узлов. Было высказано предположение, что расширенная диссекция лимфатических узлов полезна для пациентов и может улучшить 5-летнюю выживаемость после операции. Пропорция положительных лимфатических узлов к интраоперационно резецированным лимфатическим узлам (плотность лимфатических узлов) может быть одним из важных прогностических показателей для пациентов с высоким риском положительных лимфатических узлов.
Текущее рандомизированное контролируемое исследование показало, что хотя предоперационная лучевая терапия в течение 4-6 недель значительно уменьшила стадию инвазивного рака мочевого пузыря, она существенно не продлила 5-летнюю выживаемость пациентов.
3. Выживаемость после радикальной цистэктомии Благодаря совершенствованию хирургических методов и методов наблюдения, выживаемость пациентов с инвазивным раком мочевого пузыря значительно улучшилась. Периоперационная смертность при радикальной цистэктомии составляет от 1,8% до 3,0%, при этом основными причинами смерти являются сердечно-сосудистые осложнения, сепсис, тромбоэмболия легочной артерии, печеночная недостаточность и кровотечение. Общая 5-летняя выживаемость пациентов составляет от 54,5% до 68%, а 10-летняя выживаемость — 66%. Если лимфатические узлы отрицательные, 5 и 10-летняя выживаемость составляла 89% и 78% для стадии T2, 87% и 76% для стадии T3a, 62% и 61% для стадии T3b и 50% и 45% для стадии T4 соответственно. В отличие от этого, 5- и 10-летняя выживаемость для пациентов с положительными лимфатическими узлами составляла всего 35% и 34%.
(ii) Терапия, сохраняющая мочевой пузырь
Для пациентов с инвазивным раком мочевого пузыря, которые физически не могут перенести радикальную цистэктомию или не хотят подвергаться радикальной цистэктомии, может быть рассмотрена комбинация терапии, направленной на сохранение мочевого пузыря. Учитывая высокую долю метастазов в лимфатические узлы при инвазивном раке мочевого пузыря, пациенты, рассматриваемые для щадящего лечения мочевого пузыря, должны быть тщательно отобраны, с комплексной оценкой характера опухоли, глубины инфильтрации, правильной процедуры щажения мочевого пузыря, послеоперационной лучевой и химиотерапии и тщательным послеоперационным наблюдением.
Существует два типа операций по сохранению мочевого пузыря при инвазивном раке мочевого пузыря: трансуретральная резекция мочевого пузыря для удаления опухоли (ТУР-БТ) и частичная резекция мочевого пузыря. Для большинства пациентов с инвазивным инвазивным раком мочевого пузыря, сохраняющим мочевой пузырь, опухоль может быть удалена трансуретральным путем. Однако частичная цистэктомия должна рассматриваться для некоторых пациентов: с опухолями, расположенными в дивертикуле мочевого пузыря, вокруг отверстия мочеточника или в слепой зоне для трансуретральной хирургии, с тяжелыми стриктурами уретры и теми, кто не может переносить литотомическое положение. Недавно было высказано предположение, что у пациентов со стадией Т2 повторная ТУР-БТ в течение 4-6 недель после первичной ТУР-БТ в сочетании с химио- и радиотерапией может помочь сохранить мочевой пузырь.
Поскольку идеальное сохранение мочевого пузыря не может быть достигнуто с помощью одного метода лечения, в настоящее время комплексное лечение для сохранения мочевого пузыря в основном представляет собой тройную комбинацию хирургии, химиотерапии и радиотерапии. Показания к выбору этого варианта лечения должны строго контролироваться, а для достижения хорошего результата пациент должен хорошо соблюдать правила. Исследования показали, что эффективность лечения пациентов, получающих ТУРБТ с последующей химиотерапией на основе цисплатина и радиотерапией, составляет 60-80%. Однако пациенты должны находиться под тщательным наблюдением и оперативно корректировать схемы лечения.
Общая выживаемость пациентов с инвазивным раком мочевого пузыря, получающих комбинированную терапию, щадящую мочевой пузырь, составляет 45-73% в 5 лет и 29-49% в 10 лет.
Подведем итоги.
1. Радикальная цистэктомия с одновременным иссечением лимфатических узлов является предпочтительной при мышечно-инфильтрирующей уроэпителиальной карциноме мочевого пузыря.
2. если опухоль инвазирует уретру, шейку мочевого пузыря у женщин или простату у мужчин, или если хирургический край уретры положительный, следует выполнить тотальную цистэктомию.
3. Операция по сохранению мочевого пузыря при особых обстоятельствах должна быть тщательно подобрана, дополнена лучевой и химиотерапией и тщательно контролироваться.