Ситаглиптин фосфат таблетки инструкция по применению

Дата утверждения.
Дата пересмотра.
Ситаглиптин фосфат таблетки инструкция по применению
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством врача

 Название препарата]
Общее название: Ситаглиптин фосфат таблетки
Английское название: Sitagliptin Phosphate Tablets
Ханьюй пиньинь: Линьсуань Сигэлиэтин пиань
Ингредиенты
Основным ингредиентом этого препарата является ситаглиптин фосфат.
Химическое название: 7-[(3R)-3-амино-1-оксо-4-(2,4,5-трифторфенил)бутил]-5,6,7,8-тетрагидро-3-(трифторметил)-1,2,4-триазолон[4,3-а]пиразин фосфат (1:1) моногидрат
Химическая структурная формула.

Молекулярная формула: C16H15F6N5O-H3PO4-H2O
Молекулярная масса: 523,32
Свойства
Данный продукт представляет собой белые или оф-белые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, которые после удаления оболочки выглядят белыми или оф-белыми.
Показания к применению
Монотерапия
Этот препарат используется в сочетании с контролем диеты и физическими упражнениями для улучшения гликемического контроля у пациентов с диабетом 2 типа.
Комбинация с метформином
Когда гликемический контроль плохой при использовании только метформина гидрохлорида, его можно использовать в комбинации с метформином гидрохлоридом для улучшения гликемического контроля у пациентов с диабетом 2 типа на основе диеты и физических упражнений.
Комбинация с сульфонилмочевинами
Этот препарат используется в сочетании с диетой и физическими упражнениями для улучшения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, которые лечились только сульфонилмочевиной или сульфонилмочевиной в сочетании с метформином при плохом гликемическом контроле.
В сочетании с инсулином
Этот препарат используется в сочетании с контролем диеты и физическими упражнениями для улучшения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, которые получали монотерапию инсулином или инсулин в сочетании с метформином при плохом гликемическом контроле.
Спецификация
(1) 25 мг (2) 50 мг (3) 100 мг (в селегилине)
Дозировка]
Рекомендуемая доза препарата составляет 100 мг один раз в день в качестве монотерапии или в комбинации с метформином, или в комбинации с сульфонилмочевиной (с или без метформина), или в комбинации с инсулином (с или без метформина). Этот продукт можно принимать с пищей или без нее.
При совместном приеме данного препарата с сульфонилмочевиной или инсулином необходимо рассмотреть вопрос о более низкой дозе сульфонилмочевины или инсулина, чтобы снизить риск гипогликемии, вызванной сульфонилмочевиной или инсулином. (см. раздел ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ, Гипогликемия в сочетании с сульфонилмочевиной или инсулином).
Пациенты с почечной недостаточностью
Перед началом лечения данным препаратом необходимо оценить функцию почек и периодически проводить оценку после начала лечения.
При приеме данного препарата пациентам с легким нарушением функции почек (скорость гломерулярной фильтрации [eGFR] ≥ 60 мл/мин/1,73 м2 и < 90 мл/мин/1,73 м2) коррекции дозы не требуется. Не требуется корректировка дозы у пациентов с умеренным нарушением функции почек (eGFR ≥ 45 мл/мин/1,73 м2 и < 60 мл/мин/1,73 м2). Пациенты с умеренным нарушением функции почек (eGFR ≥ 30 мл/мин/1,73 м2 и <45 мл/мин/1,73 м2), доза должна быть скорректирована до 50 мг один раз в день. Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (eGFR ≥15 мл/мин/1,73 м2 и <30 мл/мин/1,73 м2) или болезнью почек в конечной стадии (ESRD) (eGFR <15 мл/мин/1,73 м2), включая пациентов, нуждающихся в гемодиализе или перитонеальном диализе, скорректируйте дозу до 25 мг один раз в день. Продолжительность диализа не нужно учитывать при приеме этого препарата. [Неблагоприятные реакции]. Как сообщается в зарубежной литературе Опыт клинических исследований Поскольку клинические испытания проводятся в различных ситуациях, частота побочных реакций в клинических испытаниях одного класса препаратов не может быть напрямую сравнена с частотой побочных реакций в клинических испытаниях другого класса препаратов и не отражает частоту побочных реакций в клинической практике. Общая частота побочных реакций, гипогликемии и прекращения приема препарата из-за клинических побочных реакций была сходной между группами лечения и плацебо в контролируемых клинических исследованиях монотерапии данным препаратом и данного препарата в комбинации с метформином или пиоглитазоном. Общая частота клинических побочных реакций была выше в группе лечения, чем в группе плацебо при лечении глимепиридом в комбинации с метформином или без него, частично из-за более высокой частоты гипогликемии в группе лечения (см. таблицу 1); частота прекращения лечения из-за клинических побочных реакций была сходной в группе лечения с группой лечения плацебо. В двух плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии, длившихся 18 и 24 недели соответственно, пациенты получали Бенадрил 100 мг один раз в день, Бенадрил 200 мг один раз в день и плацебо. Кроме того, исследователи провели три 24-недельных плацебо-контролируемых исследования комбинированного лечения с использованием метформина и без него в сочетании с метформином, пиоглитазоном и глимепиридом. В дополнение к стабильным дозам метформина, пиоглитазона, глимепирида или глимепирида плюс метформин, пациенты с плохо контролируемым диабетом получали либо этот препарат 100 мг один раз в день, либо плацебо. Исключая результаты оценки причинности, проведенной исследователем, см. таблицу 1 для побочных реакций, которые возникали с частотой ≥5% и были выше, чем в группе плацебо, в группе монотерапии бенадрилом 100 мг один раз в день, группе монотерапии бенадрилом плюс пиоглитазон или группе комбинированного лечения бенадрилом плюс глимепирид, с добавлением или без добавления комбинированного лечения метформином. Таблица 1 Плацебо-контролируемые клинические исследования монотерапии селегилином или селегилина в комбинации с пиоглитазоном, глимепиридом +/- метформином или инсулином +/- метформином: побочные реакции с частотой встречаемости ≥ 5% и выше, чем в группе пациентов, получавших плацебо, независимо от результатов оценки причинности, проведенной исследователем† Группа Количество пациентов (%) Монотерапия селегилин 100 мг плацебо N = 443N = 363 назофарингит 23 (5,2)12 (3,3) Комбинированная терапия с пиоглитазоном селегилин 100 мг + пиоглитазон плацебо + пиоглитазон N = 175N = 178 Инфекция верхних дыхательных путей11 (6,3)6 (3,4)Головная боль9 (5,1)7 (3,9)Комбинированная терапия с глимепиридом (+/- Метформин) Селегилин 100 мг + Глимепирид (+/- Метформин) Плацебо + Глимепирид (+/- метформин) N = 222N = 219 гипогликемия27 (12,2)4 (1,8)назофарингит14 (6,3)10 (4,6)головная боль13 (5,9)5 (2,3)Комбинация с инсулином (+/- метформин) Селегилин 100 мг + инсулин (+/- метформин) Плацебо + инсулин (+/- метформин) N = 322N = 319 гипогликемия50 (15,5)25 (7,8)† Намерение к лечению. В клинических исследованиях данного препарата в комбинации с метформином не было выявлено побочных реакций, которые возникали с частотой ≥ 5% и были выше, чем у пациентов в группе, получавшей плацебо, независимо от результатов оценки исследователем причинно-следственной связи. В 52-недельном исследовании сравнивалась эффективность и безопасность добавления 100 мг селегилина один раз в день или глипизида у пациентов с плохим гликемическим контролем после монотерапии метформином. Частота гипогликемии была значительно ниже в группе ситаглиптина (4,9%), чем в группе глипизида (32,0%). В другом 24-недельном исследовании с одновременным усилением действия инсулина (с или без метформина) в качестве дополнительной терапии, частота гипогликемии составила 25,2% у пациентов в группе, получавшей данный препарат и инсулин (с или без метформина), по сравнению с 36,8% у пациентов в группе, получавшей плацебо и инсулин (с или без метформина). Основной причиной этой разницы был более высокий процент пациентов в группе плацебо, у которых было три или более эпизодов гипогликемии (9,4 против 19,1%). Разницы в частоте возникновения тяжелой гипогликемии не было. В объединенном анализе, включающем 2 исследования монотерапии, исследование комбинированной терапии метформином и исследование комбинированной терапии пиоглитазоном, общая частота гипогликемических побочных реакций была сходной у пациентов, получавших Бенадрил 100 мг и плацебо (1,2% и 0,9%, соответственно). О гипогликемических побочных реакциях сообщалось из всех сообщений о гипогликемии; одновременное измерение уровня глюкозы в крови пациентов не требовалось. Частота возникновения специфических побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов, получавших данный препарат, представлена ниже: боль в животе (2,3% в группе лечения 100 мг; 2,1% в группе лечения плацебо), тошнота (1,4% в группе лечения 100 мг; 0,6% в группе лечения плацебо) и диарея (3,0% в группе лечения 100 мг; 2,3% в группе лечения плацебо). В другом 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании причинно-следственной связи начальной комбинации селегилина и метформина побочные реакции с частотой встречаемости ≥5% (без учета оценки причинно-следственной связи исследователем) представлены в таблице 2. Частота гипогликемии составила 0,6%, 0,6%, 0,8% и 1,6% у пациентов, получавших плацебо, монотерапию селегилином, монотерапию метформином и комбинированную терапию селегилин плюс метформин, соответственно. Таблица 2 Начальная комбинированная терапия селегилином и метформином. Нежелательные реакции, возникающие с частотой ≥5% у пациентов, получающих комбинацию (и выше, чем у пациентов, получающих монотерапию метформином, монотерапию селегилином и плацебо) (без учета оценки исследователем причинности)† Группа Количество пациентов (%) Плацебо Селегилин 100 мг, QD Метформин 500 или 1000 мг, прием внутрь ††† Селегилин 50 мг, прием внутрь + метформин 500 или 1000 мг, прием внутрь †††N = 176N = 179N = 364†††N = 372†† Диарея7 (4,0) 5 (2,8) 28 (7,7) 28 (7,5) Инфекция верхних дыхательных путей9 (5,1)8 (4,5)19 (5,2)23 (6,2) Головная боль5 (2,8)2 (1,1)14 (3,8)22 (5,9)† Намерение к лечению. †† Объединенные данные по пациентам, получавшим низкую и высокую дозу метформина. Панкреатит: в объединенном анализе 19 двойных слепых клинических исследований, содержащих данные 10246 пациентов, рандомизированных к лечению селегилином 100 мг в день (N=5429) или соответствующему (активному или плацебо) контролю (N=4817), частота неаудированных событий острого панкреатита составила 0,1/100 пациенто-лет в каждой группе лечения (всего в группе лечения селегилином 4708 случаев). 4 пациента имели одно неблагоприятное событие в пациенто-лет; 4 пациента имели одно неблагоприятное событие в контрольной группе, из общего количества 3942 пациенто-лет). См. также исследование сердечно-сосудистой безопасности TECOS ниже. (см. ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ, Панкреатит). Клинически значимых изменений жизненных показателей или параметров ЭКГ (включая интервал QTc) у пациентов, получавших данный препарат, не наблюдалось. Исследование сердечно-сосудистой безопасности TECOS В ходе исследования по оценке сердечно-сосудистых клинических исходов селегилина (TECOS) 7332 пациента в популяции намерения к лечению получали селегилин по 100 мг один раз в день (если исходная расчетная скорость гломерулярной фильтрации (СКГФ) была ≥30 и ＜50 мг один раз в день, если исходная расчетная скорость гломерулярной фильтрации (eGFR) была <50 мл/мин/1,73 м2) и 7339 пациентов в популяции намерения к лечению получали плацебо. Эти два исследуемых метода лечения были добавлены к обычному лечению для контроля гликированного гемоглобина (HbA1c) и факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Исследуемая популяция состояла из 2004 пациентов в возрасте ≥75 лет (970 получали селегилин и 1034 - плацебо). Общая частота серьезных нежелательных явлений у пациентов, получавших селегилин, была сходной с частотой серьезных нежелательных явлений у пациентов, получавших плацебо. Предварительная оценка осложнений, связанных с диабетом, показала сходные показатели между группами лечения, включая инфекции (18,4% и 17,7% у пациентов, получавших селегилин и плацебо, соответственно) и почечную недостаточность (1,4% и 1,5% у пациентов, получавших селегилин и плацебо, соответственно). Характеристики нежелательных явлений среди пациентов в возрасте ≥75 лет были в целом схожи с общей популяцией. В популяции намерения к лечению частота тяжелой гипогликемии составила 2,7% и 2,5% у пациентов, получавших селегилин и плацебо, соответственно, среди пациентов, использующих инсулин и/или сульфонилмочевину на исходном уровне, и 1,0% и 0,7% у пациентов, получавших селегилин и плацебо, соответственно, среди пациентов, не использующих инсулин и/или сульфонилмочевину на исходном уровне. Частота подтвержденных случаев панкреатита составила 0,3% и 0,2% у пациентов, получавших селегилин и плацебо, соответственно. Частота случаев злокачественных новообразований, подтвержденных судебным решением, составила 3,7% и 4,0% у пациентов, получавших селегилин и плацебо, соответственно. Лабораторные исследования Частота лабораторных побочных реакций была сходной у пациентов, получавших селегилин 100 мг в сравнении с плацебо в различных клинических исследованиях. У пациентов был немного повышен уровень лейкоцитов (WBC) из-за повышенного количества нейтрофилов. Повышенное количество лейкоцитов (приблизительно 200/ul в объединенных результатах четырех плацебо-контролируемых клинических исследований по сравнению с группой, получавшей плацебо, при среднем исходном количестве лейкоцитов у пациентов приблизительно 6600/ul) не было клинически значимым. В 12-недельном исследовании 91 пациента с хроническим поражением почек 37 пациентов с умеренным поражением почек были рандомизированы в группу лечения селегилином 50 мг один раз в день, а 14 пациентов с умеренным поражением почек были рандомизированы в группу лечения плацебо. Среднее значение (стандартная ошибка) повышенного уровня креатинина сыворотки крови составило [0,12 мг/дл (0,04)] в группе селегилина и [0,07 мг/дл (0,07)] в группе плацебо. Клиническое значение повышенного уровня креатинина в сыворотке крови в группе лечения селегилином по сравнению с группой лечения плацебо неизвестно. Постмаркетинговый опыт В ходе постмаркетинговой монотерапии и в комбинации с другими антигипергликемическими средствами был выявлен ряд других побочных реакций. Поскольку о таких побочных реакциях спонтанно сообщило неопределенное количество людей, часто невозможно достоверно оценить частоту возникновения этих побочных реакций или определить причинно-следственную связь между побочными реакциями и воздействием препарата. реакции гиперчувствительности, включая аллергические реакции, ангионевротический отек, сыпь, крапивницу, кожный васкулит и эксфолиативные поражения кожи, включая синдром Стивенса-Джонсона (см. "Противопоказания и меры предосторожности"); острый панкреатит, включая фатальный и нефатальный геморрагический или некротизирующий панкреатит (см. "Меры предосторожности, панкреатит"), повышение уровня ферментов печени, снижение функции почек, включая острый почечный синдром. недостаточность (иногда требующая диализа), герпетиформный аспергиллез (см. ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ, герпетиформный аспергиллез), инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, запор, рвота, головная боль, тяжелая и инвалидизирующая артралгия, боль в мышцах, боль в конечностях, боль в спине, зуд, язвы во рту, стоматит. Противопоказания] Противопоказан лицам с повышенной чувствительностью к любому из ингредиентов данного продукта (см. раздел "Меры предосторожности, реакции гиперчувствительности и побочные реакции, постмаркетинговый опыт"). Внимание】 Обзор Данный препарат не следует использовать у пациентов с диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза. Панкреатит: сообщалось об остром панкреатите, включая смертельный и несмертельный геморрагический или некротизирующий панкреатит, у пациентов, принимающих селегилин (см. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ). Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: постоянная, сильная боль в животе. Имеются сообщения о том, что симптомы панкреатита исчезают после прекращения приема селегилина. При подозрении на панкреатит следует отменить прием селегилина и других предполагаемых препаратов. Сердечная недостаточность: связь между терапией ингибитором ДПП-4 и сердечной недостаточностью была обнаружена в исследованиях сердечно-сосудистой безопасности с двумя другими ингибиторами ДПП-4. В этих исследованиях оценивались пациенты с диабетом 2 типа и атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием. У пациентов с высоким риском сердечной недостаточности перед началом терапии следует оценить риски и преимущества, такие как предшествующая история сердечной недостаточности и почечная недостаточность, а также наблюдать за пациентами на предмет признаков и симптомов во время лечения. Пациенты должны быть проинформированы о типичных симптомах сердечной недостаточности и сообщать о них своему врачу, как только у них появятся соответствующие симптомы. Если возникает сердечная недостаточность, следует оценить лечение в соответствии с текущими критериями лечения и рассмотреть вопрос о прекращении приема препарата. Испытание по оценке сердечно-сосудистых клинических исходов селегилина (TECOS) было рандомизированным исследованием, в котором приняли участие 14 671 пациент в популяции намерения к лечению с уровнем HbA1c ≥6,5-8,0% и уже существующим заболеванием СС. После медианного наблюдения в течение 3 лет дополнение дозирования селегилина традиционной терапией не увеличило риск основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий или риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности по сравнению с пациентами с диабетом 2 типа, которые получали только традиционную терапию и не получали дозирования селегилина. Дозировка для пациентов с нарушением функции почек: Данный продукт выводится почками. Для достижения плазменных концентраций данного препарата у пациентов с нарушением функции почек, аналогичных таковым у пациентов с нормальной функцией почек, рекомендуется снижение дозы у пациентов с показателем eGFR< 45 мл/мин/1,73 м2 и у пациентов с конечной стадией болезни почек, требующей гемодиализа или перитонеального диализа (см. раздел "Дозировка и применение, Пациенты с нарушением функции почек"). Гипогликемия в комбинации с сульфонилмочевиной или инсулином: В клинических исследованиях монотерапии данным препаратом и в комбинации с терапевтическим средством, которое, как известно, не вызывает гипогликемию (например, метформином), частота гипогликемии, зарегистрированная в группе лечения препаратом, была аналогична таковой в группе плацебо. Как и в случае с другими гипогликемическими средствами, гипогликемия может наблюдаться при совместном применении данного препарата с инсулином или сульфонилмочевиной (см. раздел "Неблагоприятные реакции"). Поэтому для снижения риска гипогликемии, вызванной приемом сульфонилмочевины или инсулина, можно рассмотреть возможность применения более низких доз сульфонилмочевины или инсулина (см. раздел "Дозировка"). Реакции гиперчувствительности: следующие серьезные реакции гиперчувствительности были выявлены во время лечения пациентов после начала маркетинга данного препарата. К ним относятся аллергические реакции, ангионевротический отек и эксфолиативные поражения кожи, включая синдром Стивенса-Джонсона. Поскольку сообщения об этих реакциях поступали спонтанно от неопределенного числа людей, обычно невозможно достоверно оценить частоту этих реакций или определить причинно-следственную связь между этими побочными реакциями и воздействием препарата. Эти реакции возникли в течение первых 3 месяцев лечения данным препаратом, в некоторых случаях после приема первой дозы. При подозрении на реакции гиперчувствительности следует прекратить применение препарата, оценить другие возможные причины и использовать альтернативную схему лечения сахарного диабета (см. раздел "Противопоказания и побочные реакции" "Постмаркетинговый опыт"). Пемфигус вульгарис: на постмаркетинговом этапе при применении ингибиторов ДПП-4 сообщалось о случаях пемфигус вульгарис, требующих госпитализации. В таких случаях пациенты обычно выздоравливали после проведения местной топической или системной иммуносупрессивной терапии и прекращения приема ингибитора ДПП-4. Пациенты должны сообщать о наличии волдырей или высыпаний во время приема данного препарата. При подозрении на герпетиформный аспергиллез отмените препарат и обратитесь к дерматологу для диагностики и соответствующего лечения. Тяжелая и инвалидизирующая артралгия: имеются постмаркетинговые сообщения о тяжелой и инвалидизирующей артралгии у пациентов, принимающих ингибиторы ДПП-4. Временной интервал между началом лечения препаратом и появлением симптомов варьируется от одного дня до нескольких лет. Пациенты испытывали облегчение симптомов после прекращения приема препарата. У некоторых пациентов при повторном лечении тем же препаратом или другими ингибиторами ДПП-4 наблюдается рецидив симптомов. При необходимости следует рассмотреть ингибиторы ДПП-4 как причину сильной боли в суставах и прекратить их прием. Макрососудистые исходы: в клинических исследованиях нет убедительных доказательств того, что применение данного препарата снижает риск развития макрососудистых заболеваний. Применение у беременных и кормящих женщин] Селегилин не вызывал пороков развития у крыс и кроликов, получавших перорально дозы до 250 мг/кг и 125 мг/кг, соответственно, в период эмбрионального органогенеза (в 32 и 22 раза больше рекомендуемой суточной дозы для взрослого человека - 100 мг, соответственно). У крыс, получавших перорально дозу до 1000 мг/кг/день (примерно в 100 раз больше, чем у человека при рекомендуемой дозе для взрослых 100 мг/день), наблюдалось слабое увеличение частоты эмбриональных деформаций ребер (отсутствие, гипопластические и волнистые ребра). У крыс, получавших перорально в дозах до 1000 мг/кг/день, наблюдалось незначительное снижение средней массы тела у потомства мужского и женского пола до отъема и увеличение массы тела у потомства мужского пола после отъема. Однако результаты исследований репродукции на животных не всегда предсказывают реакцию у людей. Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин нет, поэтому безопасность данного продукта для применения у беременных женщин неизвестна. Как и другие пероральные антигипергликемические препараты, его применение у беременных женщин не рекомендуется. Ситаглиптин выделяется из молока лактирующих крыс. Неизвестно, может ли селегилин выделяться в грудное молоко человека. Поэтому данный продукт не следует применять кормящим женщинам. Использование в педиатрии] Безопасность и эффективность данного препарата у педиатрических пациентов младше 18 лет не установлены. Гериатрическое использование] В клинических исследованиях безопасность и эффективность данного препарата у пожилых пациентов (³ 65 лет) были сопоставимы с таковыми у более молодых пациентов (< 65 лет). Корректировка дозы в зависимости от возраста не требуется. Пожилые пациенты чаще страдают почечной недостаточностью; как и для пациентов других возрастов, при тяжелой почечной недостаточности требуется коррекция дозы (см. раздел "Дозировка и применение", раздел "Пациенты с почечной недостаточностью"). Лекарственное взаимодействие] В исследованиях лекарственного взаимодействия не было выявлено клинически значимого влияния селегилина на фармакокинетику метформина, росиглитазона, глибенкламида, симвастатина, варфарина и пероральных контрацептивов. Исходя из этих данных, селегилин не ингибирует изоферменты CYP CYP3A4, 2C8 или 2C9. По данным исследований in vitro, селегилин также не ингибирует CYP2D6, 1A2, 2C19 или 2B6 и не индуцирует CYP3A4. У пациентов с диабетом 2 типа двухразовое многодозовое применение метформина в комбинации с селегилином существенно не изменяет фармакокинетику селегилина. Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов с диабетом 2 типа показал, что комбинация не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику селегилина. Оценивались препараты, которые обычно используются у пациентов с диабетом 2 типа, и включали препараты, снижающие уровень холестерина (например, статины, фибраты, эзетимиб); антитромбоцитарные средства (например, клопидогрель); антигипертензивные препараты (например, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина, бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, гидрохлоротиазид); анальгетики и нестероидные противовоспалительные препараты. (например, напроксен, диклофенак, целекоксиб); антидепрессанты (например, бупропион, флуоксетин, сертралин); антигистаминные препараты (например, цетиризин); ингибиторы протонной помпы (например, омепразол, лансопразол) и препараты для лечения эректильной дисфункции (например, цеторфин). Когда дигоксин сочетался с селегилином, площадь под кривой "концентрация-время" в плазме (AUC, 11%), а также средняя пиковая концентрация в плазме (Cmax, 18%) первого несколько увеличивались. Эти изменения не были клинически значимыми. Пациенты, получающие сопутствующую терапию дигоксином, должны находиться под соответствующим наблюдением. Корректировка дозы дигоксина или данного препарата не требуется. Значения AUC и Cmax селегилина у испытуемых увеличивались приблизительно на 29% и 68%, соответственно, когда этот препарат назначался в сочетании с однократной дозой 100 мг перорально и однократной дозой 600 мг перорально циклоспорина А, мощного класса ингибиторов р-гликопротеиновых зондов. Фармакокинетические изменения, наблюдавшиеся при применении селегилина в ходе исследования, не были клинически значимыми. При совместном приеме с циклоспорином А или другими ингибиторами р-гликопротеина (например, кетоконазолом) корректировка дозы данного препарата не требуется. [Передозировка наркотиков]. В контролируемых клинических исследованиях у здоровых людей этот продукт хорошо переносился в разовых дозах до 800 мг. Небольшое удлинение интервала QTc на ЭКГ наблюдалось только в одном исследовании с дозами до 800 мг; эти изменения не были клинически значимыми. Опыт применения в клинических исследованиях доз, превышающих 800 мг, отсутствует. В исследованиях I фазы при многократном приеме препарата в дозе 600 мг в день и 400 мг в день в течение 28 дней 10 дней подряд не наблюдалось клинических побочных эффектов, связанных с дозой. В случае передозировки целесообразно использовать обычные меры поддержки, такие как дренирование неабсорбированного препарата из желудочно-кишечного тракта, использование клинического мониторинга (включая получение электрокардиограммы) и, при необходимости, поддерживающей терапии. Ситаглиптин в небольших количествах очищается при диализе. В клинических исследованиях примерно 13,5% препарата выводилось гемодиализом за 3-4 часа. При наличии клинических показаний может быть рассмотрен вопрос о длительном гемодиализе. Неизвестно, может ли селегилин очищаться при перитонеальном диализе. Фармакология и токсикология Фармакологические эффекты Ингибитор дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4) Ситаглиптин, энтеростимуляторы, включая глюкагоноподобный пептид-1 (ГЛП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП), высвобождаются из кишечника в течение дня, их уровень повышается после приема пищи. Кишечный проинсулин является частью эндогенной системы, участвующей в физиологической регуляции эндотропного гомеостаза глюкозы. Когда концентрация глюкозы в крови нормальная или повышенная, GLP-1 и GIP увеличивают синтез и высвобождение инсулина из панкреатических бета-клеток через внутриклеточный сигнальный путь с участием циклического аденозина. Кроме того, GLP-1 подавляет секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы. Снижение концентрации глюкагона и повышение уровня инсулина уменьшает выработку глюкозы печенью, тем самым снижая уровень глюкозы в крови. Эффекты GLP-1 и GIP зависят от глюкозы, при этом GLP-1 не способствует высвобождению инсулина и не подавляет секрецию глюкагона при низкой концентрации глюкозы в крови. Когда уровень глюкозы выше нормы, действие GLP-1 и GIP по стимулированию высвобождения инсулина усиливается. Кроме того, GLP-1 не нарушает нормальную реакцию организма на выброс глюкагона при гипогликемии. Активность GLP-1 и GIP ограничивается ферментом DPP-4, который быстро гидролизует энтероглюкагон и производит неактивные продукты. Ситаглиптин препятствует гидролизу энтероглюкагона ДПП-4, тем самым повышая плазменные концентрации активных форм GLP-1 и GIP. Повышая уровень активного энтероинсулина, селегилин способен увеличивать высвобождение инсулина и снижать уровень глюкагона глюкозозависимым образом. Токсикологические исследования Повторное применение: Селегилин перорально вводили собакам в дозе 2, 10 и 50 мг/кг ежедневно в течение 53 недель, и в ходе испытания не наблюдалось никаких неблагоприятных эффектов при дозе 10 мг/кг, что примерно в 6 раз превышает воздействие на человека, исходя из рекомендуемой суточной дозы для взрослого человека 100 мг. синдром, рвота белой пеной, атаксия, тремор, снижение активности и/или дугообразная поза спины. Гистологические результаты в группе 50 мг/кг указывали на легкую дегенерацию скелетных мышц на 14-27 неделях испытания на токсичность. На 53 неделе испытания на токсичность не наблюдалось дегенерации скелетных мышц, что говорит о том, что это изменение не повторялось и не прогрессировало с продолжительностью приема препарата. Системная экспозиция животных при суточной дозе 50 мг/кг в 26 раз превышала экспозицию человека. Генотоксичность: Ситаглиптин не проявил генотоксичности. Репродуктивная токсичность: У самцов и самок крыс, получавших селегилин перорально в дозах до 1000 мг/кг/день (примерно в 100 раз превышающих воздействие на человека на основе рекомендуемой суточной дозы для взрослого человека 100 мг) до и во время спаривания, не наблюдалось неблагоприятного воздействия на фертильность. Легкое увеличение частоты эмбриональных деформаций ребер (отсутствие, гипопластические и волнистые ребра), связанных с приемом селегилина, наблюдалось у крыс, получавших его перорально в дозах до 1000 мг/кг/день. Тератогенных эффектов не наблюдалось у крыс при дозе 250 мг/кг/день (примерно в 32 раза превышающей воздействие на человека при рекомендуемой суточной дозе для взрослых 100 мг) и у кроликов при дозе 125 мг/кг/день (примерно в 22 раза превышающей воздействие на человека при рекомендуемой суточной дозе для взрослых 100 мг). Ситаглиптин выделяется через молоко лактирующих крыс. Канцерогенность: У мышей, получавших селегилин 500 мг/кг/день перорально в течение 2 лет, не наблюдалось увеличения частоты возникновения опухолей. У крыс, получавших селегилин перорально в течение 2 лет в дозах 50, 150 и 500 мг/кг/день, наблюдалась повышенная частота печеночных аденом и гепатоцеллюлярных карцином у самцов в группе 500 мг/кг/день и у самок в группе 500 мг/кг/день. При этой дозе у крыс наблюдалась гепатотоксичность. Доза селегилина, при которой не наблюдалось гепатотоксических эффектов, составляла 150 мг/кг/день (примерно в 19 раз превышает воздействие на человека при рекомендуемой дозе для взрослых 100 мг/день). Поскольку было установлено, что гепатотоксичность препарата связана с индукцией опухолей печени у крыс, повышенная частота опухолей печени у крыс может быть вторичной по отношению к хроническому гепатотоксическому действию высоких доз препарата, значение этого вывода для клинического применения у человека неизвестно. [Фармакокинетика] По данным зарубежной литературы. Исследования фармакокинетического профиля селегилина широко проводились у здоровых людей и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. После перорального приема дозы 100 мг здоровыми людьми селегилин быстро всасывался, пик концентрации препарата в плазме (медиана Tmax) приходился на период от 1 до 4 часов после приема. AUC селегилина в крови увеличивалась пропорционально дозе. После однократного приема внутрь дозы 100 мг здоровыми добровольцами средняя AUC селегилина в крови составила 8,52 мкМ-час, Cmax - 950 нМ, а видимый конечный период полувыведения (t1/2) - 12,4 часа. AUC плазмы в устойчивом состоянии при приеме селегилина 100 мг увеличилась примерно на 14% по сравнению с начальной дозой. Коэффициенты вариации для AUC ситаглиптина внутри и между людьми были небольшими (5,8% и 15,1%). Фармакокинетические показатели селегилина были в целом схожи у здоровых людей и у пациентов с диабетом 2 типа. Поглощение Абсолютная биодоступность селегилина составляет приблизительно 87%. Поскольку одновременный прием данного препарата с высококалорийной пищей не влияет на фармакокинетику, данный препарат можно принимать как с пищей, так и без нее. Распространение Средний стабильный объем распределения однократной внутривенной дозы селегилина 100 мг у здоровых людей составил приблизительно 198 литров. Уровень связывания селегилина, обратимо связанного с белками плазмы, был низким (38%). Метаболизм Ситаглиптин выводится в основном в виде прототипа с мочой, метаболизм является лишь незначительным путем. Примерно 79% ситаглиптина выводится с мочой в виде прототипа. После перорального приема [14C]-меченого селегилина примерно 16% радиоактивности было обнаружено в метаболитах селегилина. Было обнаружено шесть следовых метаболитов, которые не влияли на ингибирование активности ДПП-4 в плазме крови селегилином. Тесты in vitro подтвердили, что основными ферментами, участвующими в метаболизме селегилина в небольшом количестве, являются CYP3A4 и CYP2C8. Выделение В течение одной недели после перорального приема [14C]-меченного селегилина здоровыми людьми, приблизительно 100% радиоактивности было обнаружено в фекалиях (13%) или моче (87%). Кажущийся конечный период полувыведения t1/2 для селегилина, принимаемого внутрь в дозе 100 мг, составил приблизительно 12,4 часа, а почечный клиренс - приблизительно 350 мл/мин. Ситаглиптин выводится в основном путем почечного клиренса и активной секреции почечными канальцами. Селегилин является субстратом для действия человеческого транспортера органических анионов-3 (hOAT-3), который может участвовать в почечном клиренсе селегилина. hOAT-3 не имеет известного клинического значения для транспорта селегилина. Селегилин также является субстратом р-гликопротеина, и р-гликопротеин может также участвовать в опосредовании почечного клиренса селегилина. Однако циклоспорин, ингибитор р-гликопротеина, не снижает почечный клиренс селегилина. Исключительные пациенты Нарушение функции почек: В открытом исследовании с одной дозой оценивалась фармакокинетика данного препарата 50 мг у пациентов с различной степенью хронической почечной недостаточности и сравнивалась с нормальными здоровыми контрольными субъектами. В исследование были включены пациенты с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции почек, а также пациенты с болезнью почек в конечной стадии (ESRD), получающие лечение гемодиализом. Кроме того, влияние нарушения функции почек на фармакокинетику селегилина оценивалось популяционными фармакокинетическими методами у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции почек, включая ESRD. По сравнению с контрольными нормальными здоровыми людьми, AUC селегилина в плазме крови была увеличена примерно в 1,2 раза у пациентов с легким нарушением функции почек (eGFR ≥ 60 мл / мин / 1,73 м2 и <90 мл / мин / 1,73 м2) и у пациентов с умеренным нарушением функции почек (eGFR ≥ 45 мл / мин / 1,73 м2 и <60 мл / мин / 1,73 м2), AUC селегилина в плазме крови увеличилась примерно в 1,6 раза. Поскольку такое повышение не было клинически значимым, корректировка дозы для этих пациентов не потребовалась. По сравнению с контрольными нормальными здоровыми людьми, у пациентов с умеренным нарушением функции почек (eGFR ≥ 30 мл/мин/1,73 м2 и < 45 мл/мин/1,73 м2), AUC селегилина в плазме увеличивалась приблизительно в 2 раза; при тяжелом нарушении функции почек (eGFR < 30 мл/мин/1,73 м2), включая пациентов с конечной стадией болезни почек, находящихся на гемодиализе, наблюдалось приблизительно 4-кратное увеличение AUC селегилина в плазме. Ситаглиптин может очищаться гемодиализом в небольших количествах (приблизительно 13,5% очищается диализом в течение 3-4 часов после начала диализа через 4 часа после дозирования). Для достижения концентраций в плазме крови, аналогичных таковым у пациентов с нормальной функцией почек, пациентам с показателем eGFR <45 мл/мин/1,73 м2 рекомендуется более низкая доза (см. раздел "Дозировка и применение", раздел "Пациенты с нарушением функции почек"). Печеночная недостаточность: У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (оценка по шкале Чайлд-Пью от 7 до 9 баллов) средние AUC и Cmax селегилина увеличились приблизительно на 21% и 13%, соответственно, после однократного приема 100 мг этого продукта по сравнению со здоровыми людьми, которые служили контролем. Эти различия не были клинически значимыми. Для пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью корректировка дозы данного препарата не требуется. Клинический опыт применения препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (оценка по шкале Чайлд-Пью>9) отсутствует. Однако, поскольку селегилин в основном выводится почками, ожидается, что тяжелая печеночная недостаточность не окажет влияния на фармакокинетику селегилина. Гериатрические пациенты: коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется. На основании анализа популяционных фармакокинетических данных I и II фазы возраст не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику селегилина. Концентрация селегилина в плазме крови была примерно на 19% выше у пожилых людей (от 65 до 80 лет) по сравнению с молодыми людьми. Дети: Данный препарат не проходил клинических исследований у педиатрических пациентов. Пол: Корректировка дозы в зависимости от пола не требуется. На основании анализа фармакокинетических данных фазы I и популяционных фармакокинетических данных фаз I и II пол не оказал клинически значимого влияния на фармакокинетику селегилина. Раса: Корректировка дозы в зависимости от расы не требуется. На основании анализа фармакокинетических данных фазы I и популяционных фармакокинетических данных фазы I-II у субъектов, включающих европеоидов, латиноамериканцев, чернокожих, азиатов и представителей других этнических групп, расовая принадлежность не оказала клинически значимого влияния на фармакокинетику селегилина. Индекс массы тела (ИМТ): корректировка дозы в зависимости от ИМТ не требовалась. На основании анализа фармакокинетических данных фазы I и популяционных фармакокинетических данных фаз I и II индекс массы тела не оказал клинически значимого влияния на фармакокинетику селегилина. Диабет 2 типа: фармакокинетика селегилина у пациентов с диабетом 2 типа была схожа с таковой у здоровых людей. Хранение】Хранить при температуре до 30℃ в герметичном контейнере. Упаковка Упакованы в алюминиево-пластиковые пластины, по 7 таблеток в коробке; 14 таблеток в коробке; 28 таблеток в коробке; 42 таблетки в коробке; 56 таблеток в коробке; 10 таблеток в коробке; 30 таблеток в коробке; 60 таблеток в коробке. Срок годности】 24 месяца 【Стандарт исполнения】 【Стандарт 【Утверждение №】 [Утверждение №. [Владелец разрешения на продажу лекарств Название держателя: Guangdong East Sunshine Pharmaceutical Co. Адрес держателя: Северная промышленная зона, научно-технический промышленный парк озера Соншань, город Дунгуань, провинция Гуандун Почтовый индекс: 523808 Номер телефона отдела продаж: 0769-85370280 Номер факса: 0769-85370206 Телефон медицинской консультации: 4006707855 Web Адрес: http://pharm.hec.cn/ 【Производственное предприятие】. Название компании: Guangdong Dongyang Pharmaceutical Co. Адрес производства: Северная промышленная зона, научно-технический промышленный парк озера Сонгшан, город Дунгуань, провинция Гуандун Почтовый индекс: 523808 Сайт Адрес: http://pharm.hec.cn/ Если у вас возникли вопросы, обращайтесь непосредственно к держателю лицензии на маркетинг лекарственных средств.