I. Введение: Радикальная цистэктомия с иссечением регионарных тазовых лимфатических узлов является стандартной процедурой лечения инвазивного рака мочевого пузыря, с хорошим долгосрочным прогнозом при органосодержащем раке мочевого пузыря и высоким риском местного рецидива и отдаленных метастазов при неорганосодержащем раке мочевого пузыря, из которых только меньшинство имеют местный рецидив, а у большинства развиваются отдаленные метастазы. Самый крупный недавний отчет был получен в Университете Южной Калифорнии (USC), где радикальная цистэктомия с иссечением региональных лимфатических узлов была использована для лечения инвазивного рака мочевого пузыря в 1054 случаях с медианой наблюдения 10,2 года и общей 10-летней безрецидивной выживаемостью 66%; 10-летняя безрецидивная выживаемость составила 78% и 76% для пациентов с негативными лимфатическими узлами T2 и T3a, соответственно; и пациентов с негативными лимфатическими узлами T3b и T4. 10-летняя безрецидивная выживаемость составила 61% и 45% для пациентов с отрицательными лимфатическими узлами стадии T3b и T4, соответственно; 246 пациентов (24%) имели положительные регионарные лимфатические узлы, при этом 10-летняя безрецидивная выживаемость составила всего 34%; общая частота рецидивов составила 30% (311 пациентов), при этом отдаленные метастазы составили 22% (234 пациента), а местные рецидивы в области таза — всего 7% (73 пациента), медиана времени рецидива составила 12 месяцев.
В другом исследовании было описано 129 случаев рака мочевого пузыря T3a и T3b с медианой наблюдения 13,6 лет и общей 10-летней безрецидивной выживаемостью и общей выживаемостью 54% и 20%, соответственно, для пациентов с положительными и отрицательными лимфатическими узлами (P = 0,003). Частота местных рецидивов составила 9% (12 случаев), а отдаленных метастазов — 29% (37 случаев).
Мемориальный онкологический центр Слоуна-Кеттеринга (MSKCC) с медианой наблюдения 7,5 лет у 162 пациентов сообщил, что отношение числа положительных лимфатических узлов к общему числу очищенных лимфатических узлов было более значимым для определения местных рецидивов и выживаемости, чем обычное стадирование лимфатических узлов. Показатели 5-летней общей выживаемости и выживаемости без рецидивов составили 37,3% и 38,1%, соответственно, для группы менее 25 % и 18,7% и 10,6%, соответственно, для группы более 25 %, что делает плотность лимфатических узлов значимым прогностическим фактором у пациентов с положительным результатом, сгруппированных по 25 %.
В проспективном многоцентровом исследовании 290 пациентов с Т2 — Т4 или Т1G3 с метастазами в лимфатические узлы в 27,9% рекомендована расширенная диссекция лимфатических узлов в качестве стандартной процедуры, а диссекция лимфатических узлов выше нижней брыжеечной артерии — 43,1 +/- 16,1. Было установлено, что количество иссеченных лимфатических узлов составило 12,9% от всех метастазов выше бифуркации аорты, и расширенная операция по иссечению лимфатических узлов может улучшить прогноз за счет более полного удаления возможных метастазов.
Приведенные выше данные свидетельствуют о том, что риск отдаленного рецидива достаточно высок у значительной части пациентов, особенно у пациентов со стадией Т3 или выше и положительными лимфатическими узлами. Поэтому теоретически проведение периоперационной системной химиотерапии может устранить микрометастазы и улучшить результат операции.
II. Обзор системной химиотерапии уротелиальной карциномы мочевого пузыря Комбинированная химиотерапия на основе цисплатина является стандартной схемой лечения метастатической уротелиальной карциномы мочевого пузыря. Исследования продемонстрировали более высокие показатели ремиссии и значительное улучшение выживаемости при использовании схемы MVAC по сравнению с цисплатином, CISCA (цисплатин, циклофосфамид и адриамицин) и FAP (флуороурацил, интерферон α2b и цисплатин). Рандомизированное клиническое исследование III фазы Европейской организации по изучению и лечению онкологии Genitourinary Oncology Cooperative Group показало, что схема высокодозной MVAC (HD-MVAC) с одновременным применением человеческого рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (rhG-CSF) для пациентов с распространенной уроэпителиальной карциномой мочевого пузыря имела медиану выживаемости 15. Рандомизированное клиническое исследование III фазы, сравнивающее ГК (гемцитабин 1000 мг/м2 дни 1, 8, 15; цисплатин 70 мг/м2 день 2) с обычной схемой MVAC у 405 пациентов сравнило ГК (гемцитабин 1000 мг/м2 дни 1, 8, 15; цисплатин 70 мг/м2 день 2) с безпрогрессивной выживаемостью (9,1 против 8,2). Медиана выживаемости составила 13,8 месяца против 14,8 месяца, при этом частота ремиссии составила 49% против 46%, а время прогрессирования опухоли — 7,4 месяца, соответственно, и результаты были аналогичными. Схема GC была значительно более переносимой и безопасной, чем MVAC, хотя результаты данного исследования не свидетельствуют о том, что показатели выживаемости при использовании этих двух схем неотличимы. Хотя результаты этого исследования не свидетельствуют о том, что показатели выживаемости неразличимы, схема GC была широко принята в качестве нового стандарта химиотерапии метастатической уротелиальной карциномы мочевого пузыря благодаря значительному снижению токсических эффектов и совпадению кривых выживаемости обеих схем в течение 3 лет. Последние обновленные данные того же клинического исследования показали, что медиана выживаемости составила 14,0 против 15,2 месяцев, медиана выживаемости без прогрессирования — 7,7 против 8,3 месяцев, 5-летняя выживаемость — 13,0% против 15,3%, а 5-летняя выживаемость без прогрессирования — 9,8% против 11,3% для GC против MVAC, соответственно, что еще больше поддерживает использование GC в качестве стандартной химиотерапии при местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциноме мочевого пузыря.
Преимущества и недостатки неоадъювантной химиотерапии Неоадъювантная химиотерапия — это адъювантная химиотерапия, применяемая до окончательного местного лечения (например, операции или радиотерапии) и применяемая при раке молочной железы, гортани, немелкоклеточного легкого, шейки матки, пищевода, прямой кишки и предстательной железы для эффективного улучшения выживаемости и повышения вероятности сохранения органов. Здесь мы обсуждаем преимущества и недостатки неоадъювантной химиотерапии.
До и после неоадъювантной химиотерапии мы можем оценить изменения опухоли с помощью клинического обследования, чтобы понять, насколько опухоль чувствительна к химиотерапии и есть ли у опухоли клиническое ухудшение; мы можем получить образцы опухоли до химиотерапии путем биопсии и вскоре после химиотерапии путем радикальной цистэктомии, таким образом определяя гистопатологические изменения опухоли до и после химиотерапии, и мы можем быстро судить о режиме химиотерапии до получения эффективности результатов долгосрочного наблюдения; определенная информация может быть получена в результате молекулярно-биологических исследований опухолевых тканей, что поможет определить чувствительность опухоли к химиотерапии и поможет нам в отборе пациентов, чувствительных к химиотерапии; пациенты, чувствительные к неоадъювантной терапии, пониженные до pT0, могут быть рассмотрены для вариантов лечения с сохранением мочевого пузыря. Пациенты с хорошим физическим состоянием до операции имеют высокую толерантность к химиотерапии; ранняя химиотерапия позволяет устранить микро метастазы как можно раньше и избежать быстрого роста метастазов; можно избежать разрушения местного сосудистого русла при операции, что может быть полезно для химиотерапии.
Самым большим недостатком неоадъювантной химиотерапии является то, что ее токсическое действие может задержать проведение операции, но рандомизированные исследования показали, что эта задержка не влияет на долгосрочный эффект лечения; неоадъювантная химиотерапия основана на клиническом стадировании, в отличие от адъювантной химиотерапии после операции, которая основана на патологическом стадировании, и ошибка стадирования может повлиять на отбор случаев, слишком высокое клиническое стадирование заставляет некоторые случаи низкого риска с низким стадированием получать ненужную химиотерапию, слишком низкая или высокая клиническая стадия заставляет некоторых пациентов с высоким риском и высокой стадией не получать надлежащего лечения; до сих пор нет сообщений о том, что неоадъювантная терапия увеличивает сложность и осложнения операции.
Результаты анализа 1995 года, проведенного Advanced Bladder Cancer Meta-Analysis Collaborative (ABCMC), показали, что первоначальные клинические испытания не подтвердили, что неоадъювантная химиотерапия улучшает выживаемость, что было связано с небольшим размером выборки испытаний, противоречивыми режимами химиотерапии и дозами препаратов, а также плохим контролем местного лечения. рандомизированных контролируемых испытаний адъювантной терапии и проанализировали данные 2688 пациентов из 10 из этих испытаний. Результаты показали, что одноагентная неоадъювантная химиотерапия цисплатином не улучшила выживаемость, но комбинированные режимы химиотерапии на основе цисплатина улучшили общую выживаемость у пациентов с инвазивными опухолями мочевого пузыря (HR=0,87, 95% ДИ 0,78-0,98, p=0,016); риск смерти снизился на 13%; 5-летняя выживаемость улучшилась на 5% (1-7%), с 45% до 50%, а риск смерти снизился на 13% во всех подгруппах. В 2005 году организация вновь обновила данные, включив 11 рандомизированных контролируемых клинических исследований, содержащих информацию о 3005 пациентах, и анализ показал, что комбинированные режимы химиотерапии на основе цисплатина улучшили общую выживаемость (HR = 0. 86, Результаты этого анализа показали, что комбинированная химиотерапия на основе цисплатина улучшила общую выживаемость (HR = 0,86, 95% CI 0,77-0,95, p = 0,003), что соответствует 5% улучшению 5-летней выживаемости, и улучшила выживаемость без болезни (HR = 0,78 95% CI 0,71-0,86, p < 0,0001), что соответствует 9% улучшению 5-летней выживаемости без болезни. Из них были проанализированы данные 11 клинических исследований (2 605 пациентов), которые показали, что неоадъювантная химиотерапия улучшила выживаемость (HR = 0,90, 95% ДИ 0,82-0,99, p = 0,02), причем в 8 исследованиях с использованием режима комбинированной химиотерапии на основе цисплатина значительно улучшилась 5-летняя выживаемость (HR = 0,87, 95% ДИ 0,78-0,99, p < 0,02). 95% ДИ 0,78 - 0,96, p = 0,006), что соответствует увеличению 5-летней выживаемости на 6,5% (95% ДИ 2 - 11%) с 50% до 56,5%. Следует упомянуть о крупнейшем рандомизированном клиническом исследовании, опубликованном в журнале LANCET в 1999 году, в которое были включены 976 пациентов в период с 1989 по 1995 год со стадией заболевания T2 G3, T3, T4a, N0-NX или M0, получавших местное лечение радикальной операцией или полнодозной наружной радиотерапией. 485 пациентов были включены в группу радикального местного лечения, а 491 пациент сначала получил 3 курса неоадъювантной химиотерапии CMV с последующей радикальной радиотерапией. Результаты показали, что 3-летняя выживаемость в группе химиотерапии была лучше, чем в группе радикального лечения. Показатель 3-летней выживаемости составил 55,5% в группе химиотерапии и 50,0% в группе без химиотерапии, разница между двумя группами составила 5,5% (95% ДИ от -0,5 до 11,0, p=0,075), что не позволило достичь ожидаемого 10% улучшения 3-летней выживаемости; медиана выживаемости составила 44 месяца против 37,5 месяцев в группах химиотерапии и без химиотерапии, соответственно. Показатели 3-летней выживаемости без болезни составили 46% и 39% для двух групп, соответственно, p=0,019. Смертность, связанная с химиотерапией, составила 1%, а смертность, связанная с радикальной цистэктомией, — 3,7%. В 32,5% образцов радикальной цистэктомии после неоадъювантной химиотерапии не было обнаружено остаточной опухоли (pT0). При наблюдении до 7 лет разница в выживаемости между двумя группами оказалась статистически значимой. Возможными причинами отсутствия статистически значимой разницы в 3-летней выживаемости в этом исследовании являются: использованная схема CMV не была принятой стандартной схемой химиотерапии, и результаты химиотерапии могут быть разными; 42% против 43% пациентов в двух группах получали внешнюю радиотерапию в качестве местного метода лечения, соответственно, и неизвестно, может ли радикальная внешняя радиотерапия достичь радикальной цистэктомии, что может повлиять на улучшение выживаемости при химиотерапии. В 2003 году журнал New England Journal of Medicine сообщил о рандомизированном клиническом исследовании продолжительностью 11 лет, в котором приняли участие 317 пациентов с T2-T4a (AJCC 1992), рандомизированных либо в группу радикальной цистэктомии, либо в группу трех курсов MVAC плюс радикальная цистэктомия, с целью оценки влияния стандартной схемы MVAC на выживаемость и регрессию опухоли. Результаты показали 5-летнюю выживаемость 43% против 57%, соответственно (p=0,06,) с медианой выживаемости 46 месяцев против 77 месяцев в обеих группах при более чем 8-летнем наблюдении. Процент образцов без остаточной опухоли (pT0) составил 15% против 38% в обеих группах (P<0,001), а неоадъювантная химиотерапия улучшила процент пациентов без остаточной опухоли с выживаемостью 85% при 5-летнем наблюдении для пациентов с pT0. Неоадъювантная химиотерапия паклитакселом с цисплатином перед радикальной цистэктомией обеспечила 5-летнюю выживаемость 51,92%, а 36. 6% больных с патологией pT0 после радикальной операции были связаны с улучшением 5-летней выживаемости (93,33% против 40,72%, p = 0,031) Влияние режима GC неоадъювантной химиотерапии на выживаемость пациентов с уротелиальной карциномой мочевого пузыря не сообщалось. V. Неоадъювантная химиотерапия и сохраняющая мочевой пузырь операция Одним из преимуществ неоадъювантной химиотерапии является то, что она позволяет быстро оценить чувствительность опухоли к химиотерапии. При патологоанатомическом исследовании образцов радикальной цистэктомии 30-40% могут быть понижены до pT0, что ассоциируется с улучшением долгосрочной выживаемости и означает, что возможные отдаленные микрометастазы также контролируются. Если инвазивная уроэпителиальная карцинома мочевого пузыря лечится с помощью неоадъювантной химиотерапии или сопутствующей лучевой терапии и опухоль понижается до pT0, сохраняется ли необходимость в радикальной цистэктомии и можно ли сохранить мочевой пузырь? Долгосрочная эффективность этого лечения по сравнению с радикальной цистэктомией не изучалась в рандомизированных контролируемых исследованиях, поэтому его следует использовать только для пациентов, которые отказываются от радикальной цистэктомии или не подходят для нее в настоящее время. В исследовании MSKCC 1998 года 111 пациентов с опухолями мочевого пузыря T2-3N0M0, получавших неоадъювантную химиотерапию с MVAC с последующей трансуретральной резекцией (ТУР) первичного опухолевого очага, показали снижение стадии до pT0 в 54% (60) случаев, из которых 28 пациентов были пролечены только ТУР, 15 — частичной резекцией и 17 — радикальной цистэктомией. К среднему 10-летнему сроку наблюдения из 43 случаев с сохраненным мочевым пузырем выжили 32 (74%), включая 25 с сохраненной функцией мочевого пузыря, тогда как из 17 случаев с радикальной цистэктомией выжили только 11 (65%), что является обнадеживающим результатом и позволяет предположить, что пациенты с чувствительными к химиотерапии опухолями мочевого пузыря MVAC могут быть пролечены консервативно с сохраненным мочевым пузырем без ущерба для выживаемости. Однако важно отметить, что в 24 из 43 (56%) случаев с сохранением мочевого пузыря произошел рецидив, а 6 из 13 умерли после радикальной цистэктомии. В аналогичном отчете Sternberg et al. в 2003 году 104 пациента с T2-T4,N0,M0 получили 3 курса неоадъювантной химиотерапии с MVAC и после повторного стадирования 52 пациентам была выполнена ТУР, 13 — частичная цистэктомия и 39 — радикальная цистэктомия. 5-летняя выживаемость составила 69% в группе частичной цистэктомии по сравнению с 38% в группе радикальной цистэктомии через 45 месяцев наблюдения. У 77 пациентов, у которых было выполнено снижение до T0-1, 5-летняя выживаемость составила 69% по сравнению с 27 пациентами, у которых после химиотерапии остался уровень выше T2, 5-летняя выживаемость которых составила 26%. Полученные результаты позволяют предположить, что пациенты могут быть отобраны для проведения операции по сохранению мочевого пузыря на основании чувствительности к неоадъювантной химиотерапии, однако целесообразность этого варианта требует дальнейшего подтверждения в рандомизированных клинических испытаниях. Радикальная цистэктомия является стандартом лечения инвазивной уроэпителиальной карциномы мочевого пузыря в США, но уже более 10 лет многие урологи за пределами США изучают способы лечения опухоли, сохранения функции мочевого пузыря и улучшения качества жизни с помощью комбинации химиотерапии, лучевой терапии и местного консервативного лечения. Группа онкологов по лучевой терапии (RTOG) завершила шесть проспективных исследований комплексного лечения опухолей мочевого пузыря, начиная с комбинации химиотерапии, лучевой терапии и местного консервативного лечения инвазивной уроэпителиальной карциномы мочевого пузыря с последующей радикальной цистэктомией в случае неудачи. В общей сложности было включено 415 пациентов, 5-летняя выживаемость составила около 50%, а функция мочевого пузыря была сохранена у трех четвертей пациентов, чьи опухоли были излечены. Комбинация этих трех методов лечения дает лучшие результаты, чем радиотерапия или химиотерапия, с долгосрочной выживаемостью, приближающейся к таковой при радикальной цистэктомии, и может использоваться при первой диагностике инвазивной уроэпителиальной карциномы мочевого пузыря, обеспечивая жизнеспособное альтернативное лечение для пациентов, не желающих удалять мочевой пузырь и подходящих для тщательного наблюдения, но не заменяя радикальную цистэктомию. VI. Молекулярно-биологические методы прогнозирования чувствительности к химиотерапии Опора на традиционное стадирование и классификацию опухоли для определения прогноза в настоящее время остается основным средством клинического применения, и этот же подход используется для скрининга чувствительности опухолей к неоадъювантной химиотерапии. Если чувствительность опухолевых клеток к химиотерапии может быть определена методами молекулярной биологии до начала неоадъювантной химиотерапии, химиотерапия может быть назначена избирательно, чтобы избежать неэффективной химиотерапии и побочных эффектов, сэкономить ресурсы и выбрать другие эффективные методы лечения на ранней стадии для случаев, которые не чувствительны к химиотерапии, чтобы избежать задержки лечения. Сообщалось об исследованиях по прогнозированию чувствительности опухолевых клеток к химиотерапии путем выявления молекулярных маркеров, таких как p53, p21, E-cadherin, Ki-67, Bcl-2, Bax, CD40 и CD40L. Положительная экспрессия p53 и p21 предполагает снижение выживаемости и не способствует сохранению мочевого пузыря; положительная экспрессия проапоптотических опухолевых маркеров Bax и CD40L предполагает улучшение выживаемости И наоборот, положительная экспрессия антиапоптотических опухолевых маркеров, таких как Bcl-2, может указывать на плохой прогноз и нечувствительность к неоадъювантной химиотерапии. Рандомизированные клинические исследования свидетельствуют об улучшении выживаемости и продлении жизни после неоадъювантной химиотерапии цисплатином и локальной лучевой терапии в отрицательной группе Bcl-2 по сравнению с положительной группой. В последние годы начались исследования по изучению значения HER2/neu, survivin, матриксной металлопротеиназы 2 (MMP-2) и белков множественной лекарственной устойчивости для прогнозирования чувствительности опухоли к неоадъювантной химиотерапии и консервативному лечению с сохранением мочевого пузыря. С развитием технологий мы перешли от исследований одного гена и одного сигнального канала к комплексным исследованиям нескольких генов и нескольких сигнальных каналов, используя небольшое количество ткани для выявления изменений в ДНК, мРНК и экспрессии белков, и используя микроматричные микрочипы для одновременного определения состояния экспрессии нескольких фрагментов генов и белков, чтобы лучше понять взаимодействие между несколькими генами и сигнальными каналами и глубже понять механизмы развития рака мочевого пузыря. Отобрать чувствительных пациентов для неоадъювантной химиотерапии и определить, какие пациенты подходят для консервативного лечения с сохранением мочевого пузыря. VII. ВЫВОДЫ Исходя из представленных данных, радикальная цистэктомия с иссечением лимфатических узлов остается стандартом лечения инвазивной уроэпителиальной карциномы мочевого пузыря. Назначение неоадъювантной химиотерапии на основе цисплатина перед местным лечением инвазивной уроэпителиальной карциномы мочевого пузыря может улучшить 5-летнюю выживаемость по крайней мере на 5%, а улучшение выживаемости при неоадъювантной терапии может быть еще более улучшено с появлением новых схем применения новых препаратов, таких как GC, что должно быть подтверждено большими выборками рандомизированных клинических исследований. Пациенты, чувствительные к неоадъювантной химиотерапии, могут быть рассмотрены для консервативного лечения с сохранением мочевого пузыря без ущерба для выживаемости. Химиотерапия и радиотерапия с местным консервативным лечением являются альтернативным лечением радикальной цистэктомии, которое сохраняет мочевой пузырь и улучшает качество жизни. Отбор пациентов, чувствительных к неоадъювантной химиотерапии, помимо традиционной системы стадирования и классификации, является очень перспективным направлением исследований путем выявления специфических генетических и протеомных изменений с помощью молекулярно-биологических подходов, которые могут быть использованы для определения чувствительности опухолей к неоадъювантной химиотерапии и предоставления прогностической информации. Ссылки: 1. Stein JP, Lieskovsky G, Cote R, et al. Радикальная цистэктомия при лечении инвазивного рака мочевого пузыря: долгосрочные результаты у 1 054 пациентов.J Clin Oncol. 2001 Feb 1;19(3): 666-75. 2. Quek ML, Stein JP, Clark PE, et al. Естественная история хирургического лечения карциномы мочевого пузыря с экстравезикальным распространением опухоли. Расширение. Cancer. 2003 Sep 1;98(5):955-61. 3. Herr HW. Superiority of ratio based lymph node staging for bladder cancer.J Urol. 2003 Mar;169(3):943-5 . 4. Kassouf W, Leibovici D, Munsell MF, et al. Оценка значимости плотности лимфатических узлов в современной серии пациентов, подвергшихся радикальной цистэктомии.J Urol. 2006 Jul;176(1):53-7; обсуждение 57. 5. Leissner J, Ghoneim MA, Abol-Enein H, Extended radical lymphadenectomy in patients with urothelial bladder cancer: results of a prospective multicenter study.J Urol. 2004 Jan;171(1):139-44. 6. Loehrer PJ Sr, Einhorn LH, Elson PJ, et al. A randomized comparison of cisplatin alone or in combination with methotrexate, vinblastine, and doxorubicin in patients with metastatic urothelial carcinoma: a cooperative group study.J Clin Oncol. 1992 Jul;10(7):1066-73.7.Logothetis CJ, Dexeus FH, Finn L, et al. A prospective randomized trial comparing MVAC and CISCA chemotherapy for patients with metastatic urothelial tumors.J Clin Oncol. 1990 Jun;8(6):1050-5. 8. Siefker-Radtke AO, Millikan RE, Tu SM, et al. Phase III trial of fluorouracil, interferon alpha-2b, and cisplatin versus methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin in metastatic or unresectable urothelial cancer.J Clin Oncol. 2002 Mar 1;20(5):1361-7. 9. Sternberg CN, de Mulder PH, Schornagel JH, et al. Рандомизированное исследование III фазы высокодозной интенсивной химиотерапии метотрексатом, винбластином, доксорубицином и цисплатином (MVAC) и рекомбинантным человеческим гранулоцитарным колониестимулирующим фактором в сравнении с классической MVAC при распространенных опухолях уротелиального тракта: European Organization for Research and Treatment of Cancer Protocol no. 30924.J Clin Oncol. 2001 May 15;19(10):2638-46. 10. von der Maase H, Hansen SW, Roberts JT, et al. Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer: results of a large, randomized, multinational, J Clin Oncol. 2000 Sep;18(17):3068-77. 11. von der Maase H, Sengelov L, Roberts JT, et al. Long-term survival results of a randomized trial comparing gemcitabine, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer: results of randomized trial comparing gemcitabine plus cisplatin, with methotrexate, vinblastine, doxorubicin, plus cisplatin in patients with bladder cancer .J Clin Oncol. 2005 Jul 20;23(21):4602-8. 12.Sonpavde G, Petrylak DP.Perioperative chemotherapy for bladder cancer.Crit Rev Oncol Hematol. 2006 Feb; 57(2):133-44.13.Advanced Bladder Cancer Overview Collaboration.Does neoadjuvant cisplatin-based chemotherapy improve the survival of patients Does neoadjuvant cisplatin-based chemotherapy improve the survival of patients with locally advanced bladder cancer: a meta-analysis of individual patient data from randomized clinical trials. Br J Urol. 1995 Feb;75(2):206-13.14 Неоадъювантная химиотерапия при инвазивном раке мочевого пузыря: систематический обзор и мета-анализ. Lancet. 2003 Jun 7;361(9373):1927-34.15.Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration. Neoadjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer: update of a systematic review and meta-analysis of individual patients data advanced bladder cancer Eur Urol. 2005 Aug;48(2):202-516.Winquist E, Kirchner TS, Segal R, et al. Genitourinary Cancer Disease Site Group, Cancer Care Ontario Program in Evidence-based Care Practice Guidelines Initiative. Неоадъювантная химиотерапия при переходноклеточной карциноме мочевого пузыря: систематический обзор и мета-анализ. J Urol. 2004 Feb;171(2 Pt International collaboration of trialists. Neoadjuvant cisplatin, methotrexate, and vinblastine chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer: a randomised controlled trial. Lancet. 1999 Aug 14;354(9178):533-40. erratum in: Lancet 1999 Nov 6;354(9190):1650.18.Hall RR, On Behalf of the International Collaboration of Trialists of the MRC Advanced Bladder Cancer Group, MRC Clinical Trials Unit, London, UK. обновленные результаты рандомизированного контролируемого исследования неоадъювантной химиотерапии цисплатином (C), метотрексатом (M) и винбластином (V) при мышечно-инвазивном раке мочевого пузыря. Proc Am Soc Clin Oncol 2002; abstr No. 710.19.Grossman HB, Natale RB, Tangen CM, et al. Neoadjuvant chemotherapy plus cystectomy compared with cystectomy alone for locally advanced bladder cancer.N Engl J Med. 2003 Aug 28;349(9):859-66. erratum in: N Engl J Med. 2003 Nov 6;349(19):1880.20. Bamias A, Deliveliotis C, Karayiannis A, et al. Neoadjuvant chemotherapy with docetaxel and cisplatin in patients with high-risk resectable bladder carcinoma: long term results.Eur Urol. 2004 Sep;46(3):344-50; обсуждение 350-1.21.Herr HW, Bajorin DF, Scher HI. Neoadjuvant chemotherapy and bladder-sparing surgery for invasive bladder cancer: ten-year outcome.J Clin Oncol.1998 Apr;16(4):1298-301.22.Sternberg CN, Pansadoro V, Calabro F, et al. Can patient selection for bladder preservation be based on response to chemotherapy? Cancer. 2003 Apr 1;97(7):1644-52.23.Shipley WU, Kaufman DS, Tester WJ, Pilepich MV, Sandler HM; Radiation Therapy Oncology Group. Обзор испытаний по раку мочевого пузыря в Группе онкологии лучевой терапии. Cancer. 2003 Apr 15;97(8 Suppl):2115-9. 24. Duggan B, Williamson K. Molecular markers for predicting recurrence, progression and outcomes of bladder cancer (do the poster boys need new posters?).Curr Opin Urol. 2004 Sep;14(5):277-86.25.Garcia del Muro X, Condom E, Vigues F, et al. p53 и p21 Expression levels predict organ preservation and survival in invasive bladder carcinoma treated with a combined-modality approach.Cancer. 2004 May 1 Hussain SA, Ganesan R, Hiller L, etal. Проапоптотические гены BAX и CD40L являются предикторами выживания при переходноклеточной карциноме Br J Cancer. 2003 Feb 24;88(4):586-92.27.Cooke PW, James ND, Ganesan R, et al. Bcl-2 expression identifies patients with advanced bladder cancer treated by radiotherapy who benefit from neoadjuvant chemotherapy.BJU Int. 2000 May;85(7):829-35.28.Diestra JE, Condom E, Del Muro XG , et al. Expression of multidrug resistance proteins P-glycoprotein, multidrug resistance protein 1, breast cancer resistance protein and lung resistance related protein in locally advanced bladder cancer treated with neoadjuvant chemotherapy: biological and clinical implications.J Urol. 2003 Oct;170(4 Pt 1):1383-7.29.Takata R, Katagiri T, Kanehira M, et al. Predicting response to methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin neoadjuvant chemotherapy for bladder cancers through genome-wide gene expression profiling. Clin Cancer Res. 2005 Apr 1;11(7):2625-36.