Асцит является одним из основных осложнений цирроза печени и основной причиной госпитализации пациентов с циррозом. Возникновение задержки жидкости у цирротических пациентов является важным маркером в истории болезни. Исследование 2006 года Planas et al. показало, что у пациентов с асцитом 1-летняя смертность составляет 15%, а 5-летняя — 44%, поэтому профилактика и контроль возникновения и развития асцита является ключом к улучшению прогноза пациентов с циррозом.
Современное лечение асцита
Существующие средства лечения асцита неадекватны. Обновленный вариант американских рекомендаций по лечению цирроза печени у взрослых с асцитом 2012 года рекомендует терапию третьей линии для пациентов с асцитом, но при ближайшем рассмотрении оказывается, что большинство из них «прекращено», а единственными препаратами, рекомендуемыми для лечения асцита, являются спиронолактон и фуросемид, в комбинации, один раз в день. Последним европейским руководством по лечению асцита остается издание 2010 года Clinical Practice Guidelines for Cirrhotic Ascites, Spontaneous Peritonitis and Hepatorenal Syndrome. В европейских рекомендациях уделено место дискуссии о моно- или совместном назначении препаратов, которые признаны неэффективными в лечении асцита при потере веса менее 2 кг в неделю. Хотя фуросемид является сильным диуретиком, спиронолактон более эффективен у пациентов с асцитом, поскольку основной причиной асцита является повышенная секреция альдостерона и применение антагонистов рецепторов альдостерона является разумным выбором. В то же время европейские рекомендации считают, что эффект альдостерона наступает очень медленно, поэтому дозу спиронолактона, антагониста альдостерона, следует корректировать каждые 7 дней. В Китае пациенты с асцитом, подобные тем, которые встречаются в больнице автора, часто не являются новыми и имеют больше возможностей для комбинированного медикаментозного лечения.
Доза препарата корректируется в основном в зависимости от степени потери веса пациента. Дозу диуретиков не следует увеличивать произвольно, поскольку применяемые в настоящее время диуретики могут привести к ряду осложнений, таких как почечная недостаточность, печеночная энцефалопатия, электролитные нарушения (низкий уровень калия, высокий уровень калия, низкий уровень натрия), гинекомастия, мышечные судороги и т.д. Более того, современное лечение в основном беспомощно при асците с гипонатриемией (частота встречаемости близка к 50%), что только усугубляет гипонатриемию.
Механизм развития асцита
Асцит у пациентов с циррозом часто сочетается с другими сопутствующими заболеваниями, такими как гипонатриемия и почечная недостаточность, взаимосвязан и развивается непрерывно. Эти осложнения имеют общую патологическую основу: цирроз → портальная гипертензия → расширение висцеральных артерий → недостаточный эффективный объем артерий → активация вазоконстрикторных систем, включая ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РАСС), симпатическую нервную систему и вазопрессин (система антидиуретического гормона). Активация этих систем в конечном итоге приводит к асциту, гипонатриемии и гепаторенальному синдрому. Флоренс Вонг, профессор медицины из Университета Гонконга, описала влияние активации этих систем на печень и почки. Флоренс Вонг дала хорошее диаграммное объяснение естественного течения цирроза. Два важных события в развитии цирроза — это появление асцита, который знаменует переход пациента из компенсированного состояния в декомпенсированное, и гипонатриемия. Гипонатриемия при циррозе является независимым предиктором плохого прогноза, а степень гипонатриемии возникает и усугубляется по мере прогрессирования цирроза. Пациенты с трудноизлечимым асцитом часто страдают гипонатриемией, а у большинства пациентов с гепаторенальным синдромом уже имеется низкий уровень натрия в крови.
Важную роль в развитии этой патологии играет вазопрессин. Вазопрессин, также известный как аргинин-вазопрессин (AVP) или антидиуретический гормон (ADH), является единственным гормоном, который в первую очередь влияет на водный обмен. При циррозе печени секреция вазопрессина увеличивается; существует три типа рецепторов для его действия, и рецепторы типа II, распределенные в почечном собирательном протоке, в основном отвечают за водный обмен. Когда вазопрессин связывается с рецепторами V2 на базолатеральной мембране клеток почечного собирательного протока, он активирует белок водного канала (APQ2) для увеличения реабсорбции воды, особенно свободной, что может привести к увеличению объема крови и дилюционной гипонатриемии. Хотя вазопрессин в первую очередь регулирует водный обмен, он не лишен влияния на натрий. Когда вазопрессин связывается с рецептором V2 собирательного протока, он также активирует эпидермальные натриевые каналы и способствует реабсорбции натрия.
Поскольку вазопрессин играет важную роль в формировании асцита при циррозе печени, выбор антагонистов рецепторов вазопрессина для лечения асцита должен быть обоснованным. В настоящее время единственным таким препаратом в Китае является толваптан, и ниже подробно рассматривается влияние толваптана на цирротический асцит.
Новый антагонист рецепторов вазопрессина толваптан
Механизм действия и преимущества
Механизм действия толваптана полностью отличается от механизма действия используемых в настоящее время диуретиков. Нынешние диуретики зависят от выведения натрия и называются также натрийуретиками, тогда как толваптан не зависит от выведения электролитов и называется также дренажным диуретиком, поэтому толваптан не вызывает электролитных нарушений. Натрийуретический эффект толваптана коррелирует с исходным уровнем натрия в крови; когда уровень натрия в крови ниже 132 мэкв/л, дренаж натрия незначителен, тогда как при исходном уровне натрия в крови выше 132 мэкв/л дренаж натрия значителен.
Коллатеральные диуретики, такие как фуросемид, требуют, чтобы органические транспортные белки анионов (ОАТ-1, ОАТ-4) секретировались с сосудистой поверхности на люминальную поверхность в проксимальном канальце, а затем транспортировались с фильтратом в толстый сегмент восходящей ветви коллатералей Генри для своего действия. Рецепторы V2 в основном распределены на сосудистой поверхности почечного собирательного протока, поэтому толваптан меньше подвержен влиянию факторов и может хорошо действовать при гипопротеинемии и плохой функции почек.
Толваптан также имеет большое преимущество на микроциркуляторном уровне. Толваптан выделяет больше свободной воды, что увеличивает осмоляльность плазмы после выведения воды, а гидростатическое давление внутри кровеносных сосудов снижается. Совместное действие этих двух препаратов может переместить внесосудистый раствор на внутрисосудистый уровень, что может способствовать как деконгестии органов, так и поддержанию внутрисосудистого объема и кровотока без активации нейрогормонов. У пациентов с низким артериальным давлением (систолическое <105 мм рт. ст., >90 мм рт. ст.) толваптан остается эффективным и не снижает артериальное давление.
Основные клинические данные по толваптану при цирротическом асците
Данные III фазы исследования толаваптана при циррозе показали, что добавление толаваптана 7,5 мг/день пациентам с цирротическим асцитом, которые плохо поддавались лечению обычными диуретиками (альдостерон + фуросемид), привело к дальнейшей потере веса, уменьшению объема асцита и улучшению отеков. Базальные показатели натрия крови были нормальными у всех пациентов в этом исследовании [(135,7±4,1) мэкв/л в группе традиционного лечения и (135,3±4,5) мэкв/л в группе толваптана], и натрий крови значительно снизился в группе традиционного лечения в течение курса лечения (P=0,006), предполагая, что текущее традиционное лечение вызывает и усугубляет гипонатриемию, которая является независимым предиктором плохого прогноза при циррозе. В группе толваптана содержание натрия в крови было значительно выше по сравнению с исходным уровнем (P=0,0002), но гипонатриемия не возникала, что позволяет предположить, что добавление толваптана к цирротическому асциту предотвращает развитие гипонатриемии. При цирротическом асците, когда гипонатриемия уже возникла, преимущества толваптана еще более выражены, не только в эффективной коррекции гипонатриемии, но и в уменьшении вызванного гипонатриемией отека головного мозга, улучшении когнитивных функций и повышении качества жизни.
Клиническая практика лечения цирротического асцита толваптаном в настоящее время составляет до 6 месяцев. Данное исследование показало, что через 6 месяцев сохранялся более низкий вес, чем до приема препарата, функции печени и почек и электролиты не пострадали, гипонатриемия не возникала. Измерения с помощью анализатора биоэлектрического импеданса показали, что потеря веса была связана в основном с внеклеточной водой.
Наблюдательные исследования с толваптаном показали, что толваптан остается высокоэффективным у пациентов с цирротическим асцитом с гепатоцеллюлярной карциномой и гепаторенальным синдромом; лечение толваптаном печеночного асцита значительно снижает дополнительные лечебные мероприятия, такие как лапаротомия и госпитализация, по сравнению с лечением лапаротомией (p=0,01).
Данные по безопасности
Клинический профиль безопасности толваптана хороший, основными нежелательными явлениями являются жажда и учащенное мочеиспускание, а остальные нежелательные явления существенно не отличаются по сравнению с плацебо. Безопасность толваптана у пациентов с циррозом вызывала опасения из-за риска повреждения печени, показанного в клинических испытаниях при поликистозе почек (дозы 60-120 мг/сут в течение 3 лет). Однако последние анализы показали, что поражение печени толаптаном является специфическим для конкретного заболевания и в настоящее время встречается только у пациентов с поликистозом почек; у других пациентов, включая пациентов с циррозом, сердечной недостаточностью и гипонатриемией, нет склонности к развитию поражения печени толаптаном.
Резюме
Профилактика и контроль развития и прогрессирования асцита является ключом к улучшению прогноза пациентов с циррозом печени, и лекарственные препараты играют главную роль в лечении асцита. Современные американские и европейские руководства рекомендуют использовать для лечения асцита препараты, в основном антагонисты рецепторов альдостерона, такие как спиронолактон, и коллатеральные диуретики, такие как фуросемид, причем спиронолактон имеет преимущество перед фуросемидом при лечении асцита.
Новый антагонист рецепторов вазопрессина, толваптан, является новым дренажным диуретиком, который еще больше уменьшает количество асцита и улучшает сопутствующие отеки у пациентов с циррозом печени и остается эффективным у пациентов с низким уровнем альбумина в плазме крови, сопутствующим гепаторенальным синдромом и гепатоцеллюлярной карциномой. У пациентов с гипонатриемией толваптан эффективно корректирует уровень натрия в крови и уменьшает отек мозга, вызванный гипонатриемией при циррозе, что в свою очередь улучшает познание и качество жизни; у пациентов с нормальным уровнем натрия в крови толваптан не вызывает гипернатриемии. По сравнению с лапаротомией толваптан снижает частоту событий; по сравнению с обычными диуретиками толваптан не вызывает электролитных нарушений, почечной недостаточности и нейрогормональной активации. В заключение, на основании современных данных, толваптан является новым эффективным и безопасным методом лечения пациентов с асцитом.