Летрозол таблетки инструкция

Летрозол таблетки инструкция
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством врача.
Название препарата
Общее название: таблетки Летрозол
Торговое название: Fury®
Английское название: Letrozole Tablets
Ханьюй пиньинь：Лайцзюо Пянь

 Ингредиенты
Основным ингредиентом данного препарата является: Летрозол
Химическое название: 4,4′-(1H-1,2,4-триазол-1-ил-метилен)-дибензонитрил
Формула химической структуры

Молекулярная формула: C17H11N5
Молекулярная масса: 285,31

 Свойства
Данный препарат представляет собой темно-желтые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, со слегка двояковыпуклым скошенным краем (с буквами HR на одной стороне и LE на другой).

 Показания к применению
Адъювантная терапия у пациенток с ранним постменопаузальным раком молочной железы с положительным рецептором эстрогена или прогестерона.
Адъювантная терапия у пациенток с ранним постменопаузальным раком молочной железы, получавших адъювантную терапию тамоксифеном в течение 5 лет и имеющих положительные рецепторы эстрогена или прогестерона.
Лечение постменопаузальных пациенток с распространенным раком молочной железы, имеющих рецепторы эстрогена, рецепторы прогестерона или чей рецепторный статус неизвестен и которые должны пройти спонтанную или искусственно вызванную менопаузу.

 Спецификация
2,5 мг

 Дозировка]
Рекомендуемая доза этого препарата составляет 2,5 мг один раз в день.
Когда этот препарат используется в качестве адъювантной терапии, его следует принимать в течение 5 лет или до рецидива заболевания (в зависимости от того, что произойдет раньше). В крупном поворотном исследовании летрозола против тамоксифена в качестве адъювантной терапии не было выявлено преимущества в эффективности или безопасности последовательного приема этих двух препаратов по сравнению с непрерывным приемом летрозола в течение 5 лет.
Для пациентов, получавших адъювантный тамоксифен в течение 5 лет, этот препарат следует принимать постоянно до рецидива заболевания. У пациентов с метастатическим заболеванием лечение данным препаратом следует продолжать до подтверждения прогрессирования опухоли.
Данный препарат следует принимать перорально, до и после еды, так как пища не влияет на степень его всасывания.
Если доза пропущена, пациент должен восполнить ее, как только вспомнит. Однако, если время приема следующей дозы уже подошло, пропущенную дозу следует пропустить, а пациент должен принять дозу в соответствии с обычным графиком дозирования. Дозу не следует удваивать, поскольку системное воздействие, превышающее соотношение доз, наблюдалось при суточных дозах, превышающих рекомендуемую дозу 2,5 мг (см. [Фармакокинетика]).
Особые группы населения
Печеночная недостаточность
Для пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (оценка по шкале Чайлд-Пью A или B) коррекции дозы не требуется. Нет достаточных данных для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (оценка по шкале Чайлд-Пью С), но при необходимости таким пациентам препарат следует назначать под тщательным наблюдением (см. [Меры предосторожности] и [Фармакокинетика]).
Нарушенная функция почек
Не требуется корректировка дозы у пациентов с нарушением функции почек, но с клиренсом креатинина CLcr ≥ 10 мл/мин. Недостаточно данных для пациентов с нарушением функции почек и CLcr<10 мл/мин (см. [Меры предосторожности] и [Фармакокинетика]).

 [Неблагоприятные реакции].
Краткое описание профиля безопасности
Летрозол показал хороший профиль безопасности у всех пациентов с распространенным раком молочной железы, получавших терапию первой и второй линии, а также у пациентов с ранней стадией рака молочной железы, получавших адъювантную терапию и получавших последующую интенсивную адъювантную терапию после стандартной адъювантной терапии тамоксифеном. Побочные реакции возникли примерно у 81% пациентов, получавших адъювантную терапию (контрольная группа летрозола и тамоксифена), у 87-88% пациентов в группе последовательного лечения с медианой продолжительности лечения 60 месяцев; у 80% пациентов, получавших последующую интенсивную адъювантную терапию (контрольная группа летрозола и плацебо с медианой продолжительности лечения 60 месяцев) и у трети пациентов с распространенными метастазами, получавших летрозол, а также неоадъювантную терапию. Побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях, были легкими или умеренными, и многие из них были связаны с лишением эстрогена.
Наиболее распространенными побочными реакциями в клинических исследованиях были приливы жара, артралгия, тошнота и усталость. Многие побочные реакции были вызваны обычными фармакологическими эффектами лишения эстрогена (например, приливы жара, выпадение волос и вагинальные кровотечения). Побочные реакции, перечисленные в таблице 1, получены из клинических исследований и постмаркетинговых отчетов.
В таблице 1 обобщены побочные реакции на применение летрозола в клинических исследованиях и постмаркетинговых отчетах
Неблагоприятные реакции классифицируются в соответствии с частотой их возникновения, начиная с наиболее часто встречающихся, которые
Используются следующие общепринятые выражения
: очень распространенный: ≥10%; распространенный: ≥1%, <10%; нередкий: ≥0,1%, <1%; редкий: ≥0,01%, <0,1%; редкий: <0,01%; неизвестный (невозможно оценить на основе имеющихся данных).
Таблица 1 Неблагоприятные лекарственные реакции
Инфекции Нередкие инфекции мочевыводящих путей Доброкачественные, злокачественные и неопределенные опухоли (включая кисты и полипы) Нередкие опухолевые боли1 Аномалии крови и лимфатической системы Нередкая лейкопения Нарушения иммунной системы Неизвестные аллергические реакции Метаболические и пищевые нарушения Очень часто Гиперхолестеринемия Обычное снижение аппетита, повышенный аппетит Психические расстройства Обычная депрессия Нередкое беспокойство (включая повышенную чувствительность), раздражительность Аномалии нервной системы Обычная головная боль, головокружение головокружение, вертиго нечасто сонливость, бессонница, нарушения памяти, гипестезия (включая сенсорные аномалии, притупление ощущений), нарушения вкуса, цереброваскулярные аварии, синдром запястного канала нарушения зрения нечасто катаракта, раздражение глаз, затуманенное зрение нарушения сердечной системы частое сердцебиение нечасто тахикардия, ишемические сердечные события (включая новую или ухудшающуюся стенокардию, стенокардию, требующую хирургического вмешательства, инфаркт миокарда и ишемию миокарда) сосудистые нарушения Системные нарушения очень распространенные приливы жара распространенная гипертензия нечасто тромбофлебит (включая поверхностный и глубокий тромбофлебит) редко тромбоэмболия легочной артерии, артериальный тромбоз, инфаркт головного мозга респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения распространенные одышка, кашель желудочно-кишечные нарушения распространенные тошнота, рвота, диспепсия, запор, диарея, боль в животе нечасто стоматит, сухость во рту аномалии печени нечасто повышение печеночных ферментов, гипербилирубинемия, желтуха Редкие гепатиты аномалии кожи и подкожной клетчатки очень часто повышенная потливость часто выпадение волос, сухость кожи, сыпь (включая эритему, макулопапулезную сыпь, псориаз и волдырную сыпь) редко зуд, краснуха неизвестно

 Ангионевротический отек, токсический буллезный эпидермолиз, многоформная эритема Аномалии мышц и соединительной ткани очень часто Артралгия очень часто Миалгия, боль в костях, остеопороз, переломы, артрит, боль в спине неизвестно Триггерный палец Почки, мочевыделительная система нечасто Частота мочеиспускания Аномалии половых органов и молочных желез часто Вагинальные кровотечения нечасто Аномальные выделения из влагалища, вульвы Сухость влагалища, боль в груди Генерализованные аномалии очень часто Усталость (включая недомогание, дискомфорт) Обычные периферические отеки, боль в груди Необычные генерализованные отеки, лихорадка, сухость слизистых оболочек, жажда Проверка обычного увеличения веса Необычная потеря веса Травмы, отравления и хирургические осложнения
Common2
 Falls31 Об этой побочной реакции сообщалось только при лечении метастатического заболевания.
2 Частота определена на основании данных исследования FACE
3 В некоторых случаях падения были зарегистрированы как следствие других побочных явлений, таких как головокружение и вертиго.
Описание отдельных неблагоприятных лекарственных реакций
Неблагоприятные сердечные реакции
Нежелательные явления, которые существенно отличались между летрозолом и тамоксифеном (медиана продолжительности лечения 5 лет) при сравнении в качестве адъювантной терапии, представлены в таблице 2. В дополнение к данным, представленным в таблице 2, были зарегистрированы следующие нежелательные явления для летрозола и тамоксифена соответственно: стенокардия, требующая хирургического лечения (1,0% против 1,0%); сердечная недостаточность (1,1% против 0,6%); гипертония (5,6% против 5,7%); и цереброваскулярная авария/транзиторная ишемическая атака (2,1% против 1,9%).
При использовании в качестве последующей интенсивной адъювантной терапии летрозола (средняя продолжительность лечения 5 лет) и плацебо (средняя продолжительность лечения 3 года) отмечались: стенокардия, требующая хирургического лечения (0,8% против 0,6%); новая или ухудшающаяся стенокардия (1,4% против 1,0%); инфаркт миокарда (1,0% против 0,7%); тромбоэмболические события* (0,9% против 0,3%). ; инсульт/транзиторная ишемическая атака* (1,5% против 0,8%).
Разница между двумя группами для событий, отмеченных звездочкой (*), является статистически значимой.
Скелетные побочные реакции
Данные по безопасности летрозола и тамоксифена в исследовании адъювантной терапии в отношении костей представлены в таблице 2.
При использовании в качестве последующей интенсивной адъювантной терапии доля пациентов, получавших летрозол, у которых развились переломы или остеопороз (10,4% для переломов и 12,2% для остеопороза), была значительно выше, чем в группе плацебо (5,8% и 6,4%, соответственно). Медиана продолжительности лечения летрозолом составила 5 лет по сравнению с 3 годами при использовании плацебо.
Таблица 2 Летрозол против тамоксифена в качестве адъювантной монотерапии — нежелательные явления с существенными различиями
 Летрозол
N=2448 Тамоксифен
N=2447 Во время лечения (медиана 5 лет) В любое время после рандомизации (медиана 96 месяцев) Во время лечения (медиана 5 лет) В любое время после рандомизации (медиана 96 месяцев) Перелом 10,2%14,7%7,2%11,4% Остеопороз5,1%5,1%2,7%2,7%2,7%Тромбоэмболические события2,1%3,2%3,6%4,6%Инфаркт миокарда 1,0%1,7%0,5%1,1%Гиперплазия эндометрия/рак эндометрия0,2%0,4%2,3%2,9%Примечание: Медиана продолжительности лечения составила 60 месяцев. Отчетный период включает период лечения плюс 30 дней после окончания лечения.
Термин «любое время после рандомизации» относится к периоду наблюдения после завершения или прекращения лечения в рамках исследования.
 Противопоказано]
Пациенты с повышенной чувствительностью к активному препарату и/или любому из вспомогательных веществ.
Пременопаузальный эндокринный статус; женщины в период беременности, лактации (см. [Беременность и лактация] и [Фармакология и токсикология]).

 Внимание]
С осторожностью применять у спортсменов.
Менструальный статус
Для пациентов с неясным менопаузальным статусом перед началом лечения летрозолом следует проверить уровень лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и/или эстрогена. Только женщины с подтвержденным постменопаузальным эндокринным статусом должны получать лечение летрозолом.
Фертильность
Фармакологическое действие летрозола заключается в снижении выработки эстрогена путем ингибирования ароматазы. У женщин в пременопаузе ингибирование синтеза эстрогена приводит к повышению уровня гонадотропинов (ЛГ, ФСГ). Повышенный ФСГ стимулирует рост фолликулов, что приводит к овуляции.
Лекарственное взаимодействие
Следует избегать одновременного применения летрозола с тамоксифеном, другими антиэстрогенными препаратами или эстрогенсодержащими препаратами, так как они могут снизить фармакологическое действие летрозола. Механизм этого взаимодействия не известен (см. [Лекарственное взаимодействие]).
Влияние на костную ткань
При применении летрозола сообщалось об остеопорозе и/или переломах. Поэтому во время лечения рекомендуется следить за общим состоянием костной ткани (см. [ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ] и [ФАРМАКОЛОГИЯ]).
Нарушенная функция почек
Летрозол не применялся у женщин с клиренсом креатинина <10 мл/мин, и у таких пациенток следует тщательно взвесить возможную пользу и потенциальный риск лечения летрозолом.
Нарушенная функция печени
Системные концентрации препарата и конечный период полувыведения препарата почти в два раза выше у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (оценка по шкале Чайлд-Пью С), чем у здоровых добровольцев, поэтому у таких пациентов следует проводить тщательный мониторинг (см. [Фармакокинетика]).
Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Во время приема летрозола могут наблюдаться связанные с дозой усталость и головокружение, а иногда и сонливость, поэтому пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами.

 Беременные и кормящие женщины
Беременность
Краткое описание рисков
Летрозол противопоказан женщинам во время беременности (см. [Противопоказания]).
Применение Летрозола у женщин во время беременности может привести к повреждению плода. Если летрозол применяется во время беременности или если беременность наступает во время применения летрозола, пациентка должна быть проинформирована о возможных рисках для плода.
Клинические исследования не проводились среди женщин, использующих летрозол во время беременности. Однако были постмаркетинговые сообщения о спонтанных абортах и врожденных пороках развития младенца у матерей, принимавших летрозол во время беременности (см. [Меры предосторожности]). Исследования репродуктивной токсичности на крысах подтвердили, что летрозол вызывает эмбриотоксичность и токсичность плода, а также тератогенность. У крыс и кроликов применение летрозола в дозах, значительно меньших, чем максимальная рекомендуемая доза для человека (МРД) в мг/м2 , вызывало неблагоприятные исходы беременности, включая врожденные пороки развития. Наблюдаемые эффекты включают повышенную потерю беременности и рассасывание после имплантации, снижение числа живорождений и пороки развития плода, затрагивающие почки и скелетную систему.
Имеются сообщения о случаях врожденных дефектов (сращение половых губ, неизвестные половые органы) у младенцев после применения летрозола (лечение бесплодия, индукция овуляции) у женщин во время беременности по показаниям, выходящим за рамки указанных.
Данные исследований на животных
В исследовании токсичности эмбрионально-плодового развития беременные крысы получали летрозол 0,03 мг/кг/день перорально в период органогенеза. Исследование репродукции крыс показало, что эмбриотоксичность и токсичность для плода возникали при дозах летрозола > 0,003 мг/кг в период органогенеза, что равнялось или превышало 1/100 МРЗ (в мг/м2 ). Эмбриотоксические и фетальные токсические эффекты, наблюдаемые при дозах ≥ 0,003 мг/кг, включали внутриутробную смерть, повышенную резорбцию, повышенную постимплантационную потерю, снижение числа живых плодов и пороки развития плода, включая укороченные почечные сосочки, расширенные мочеточники, отек и скелетные изменения. Доза летрозола в 0,03 мг/кг, эквивалентная 1/10 МРД (в мг/м2), вызвала пороки развития и привела к куполообразной голове плода и сращению шейных/центральных позвонков.
У беременных кроликов в исследовании токсичности эмбрионально-плодового развития пероральное введение летрозола в дозах >0,002 мг/кг/день было связано с признаками эмбриотоксичности и токсичности для плода, о чем свидетельствовало увеличение резорбции, увеличение постимплантационных потерь и снижение количества живых плодов. Не было обнаружено доказательств тератогенности.
Лактация
Резюме по рискам
Летрозол противопоказан женщинам, которые кормят грудью (см. [Противопоказания]).
Неизвестно, может ли летрозол выделяться в грудное молоко человека. Нет данных о влиянии летрозола на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, или на лактацию. Поскольку многие препараты способны выделяться в человеческое молоко, а также в связи с тем, что летрозол может вызывать побочные реакции у детей, находящихся на грудном вскармливании, кормящие женщины должны быть проинформированы о потенциальном риске для своих детей, если они принимают препарат во время кормления грудью. Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья следует рассматривать вместе с клинической потребностью матери в летрозоле и любыми потенциальными неблагоприятными эффектами летрозола или потенциального материнского окружения на ребенка, находящегося на грудном вскармливании.
Данные исследований на животных
Воздействие летрозола на крыс в дозе 0,003 мг/кг/день было связано с нарушением репродуктивной функции у потомства мужского пола. Влияние на репродуктивные показатели потомства самок отсутствовало.
Женщины и мужчины с детородным потенциалом
Контрацепция
Для женщин, подверженных риску беременности, включая женщин в перименопаузе или недавно вступивших в менопаузу, врачи должны информировать этих пациенток о необходимости адекватной контрацепции до достижения пациенткой полного постменопаузального состояния.
Женщины с детородным потенциалом должны быть проинформированы о том, что данные, полученные на людях, и исследования на животных показали, что летрозол вреден для развивающегося плода. Женщины детородного потенциала, ведущие активную половую жизнь, должны использовать эффективную контрацепцию (методы с частотой наступления беременности менее 1%) во время лечения летрозолом и в течение 20 дней (5 x T½) после прекращения лечения летрозолом.
Бесплодие
Исследования фертильности у крыс показали неблагоприятное воздействие летрозола на мужскую и женскую фертильность в дозах, сопоставимых с человеческими. Воздействие летрозола на кормящих крыс в дозах 0,003 мг/кг/день было связано с нарушением фертильности у потомства мужского пола. Влияние на плодовитость потомства самок отсутствовало.
В исследовании на детенышах снижение фертильности при всех дозах (наименьшая доза 0,003 мг/кг/день) было связано с гипертрофией гипофиза и изменениями в яичках, включая дегенерацию эпителия vas deferens и атрофию репродуктивного тракта у самок крыс. Все эффекты были по крайней мере частично обратимы, за исключением размера скелета и морфологических изменений в семенниках самок крыс. По данным исследований на животных, летрозол может нарушать фертильность у потенциально фертильных мужчин.

 Использование в педиатрии]
Летрозол не следует применять у детей и подростков.

 Гериатрическое использование
Для пожилых пациентов корректировка дозы не требуется.

 Лекарственное взаимодействие
Летрозол в основном метаболизируется печенью, а ферменты цитохрома P450 CYP3A4 и CYP2A6 опосредуют метаболический клиренс летрозола. Поэтому препараты, влияющие на CYP3A4 и CYP2A6, могут влиять на системную элиминацию летрозола. Летрозол имеет низкое сродство к своему метаболическому ферменту CYP3A4, поскольку этот фермент не насыщается при более чем 150-кратном превышении стабильной концентрации летрозола в плазме в типичных клинических ситуациях.
Препараты, которые могут повышать концентрацию летрозола в сыворотке крови
Действие ингибиторов CYP3A4 и CYP2A6 снижает метаболизм летрозола, тем самым повышая концентрацию летрозола в плазме, а совместное применение сильных ингибиторов этих ферментов (сильные ингибиторы CYP3A4: включая, но не ограничиваясь, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; CYP2A6 (например, метоксален)) может увеличить воздействие летрозола. Поэтому следует соблюдать осторожность у пациентов, принимающих сильные ингибиторы CYP3A4 и CYP2A6.
Препараты, которые могут снизить концентрацию летрозола в сыворотке крови
Действие индукторов CYP3A4 и CYP2A6 усиливает метаболизм летрозола, тем самым снижая концентрацию летрозола в плазме. Совместный прием индукторов CYP3A4 (например, фенитоина, рифампицина, карбамазепина, фенобарбитала и зверобоя) может снизить воздействие летрозола. Поэтому следует соблюдать осторожность у пациентов, принимающих сильные индукторы CYP3A4. Не существует известных фармакологических индукторов CYP2A6.
Одновременный прием летрозола (2,5 мг) с тамоксифеном 20 мг один раз в день привел к среднему снижению концентрации летрозола в плазме на 38%. Клинические испытания летрозола в качестве терапии второй линии при раке молочной железы показали, что летрозол не усиливает терапевтический эффект летрозола и не приводит к усилению побочных эффектов при назначении сразу после тамоксифена. Механизм этого взаимодействия не известен.
Препараты, которые могут изменяться под действием летрозола в системных сывороточных концентрациях
Было обнаружено, что летрозол ингибирует изофермент цитохрома P450 CYP2A6 и умеренно ингибирует CYP2C19 в тестах in vitro, но клиническое значение этого неизвестно. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола с препаратами, элиминация которых зависит в основном от CYP2C19 и которые имеют узкое терапевтическое окно (например, фенитоин, клопидогрель). Субстраты CYP2A6 с узким терапевтическим окном не известны.
Клинические исследования взаимодействия летрозола с циметидином (известный неспецифический ингибитор CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительный субстрат CYP2C19 с узким терапевтическим окном, обычно используемый в комбинации в целевой популяции летрозола) позволяют предположить, что одновременное применение летрозола с этими средствами не вызывает клинически значимых лекарственных взаимодействий.
Обзор баз данных клинических исследований не выявил доказательств клинически значимых взаимодействий с другими часто назначаемыми препаратами.

 [Передозировка наркотиков].
Имеются сообщения о случаях передозировки летрозола. Специфическое лечение неизвестно, поэтому лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим.

 Фармакология и токсикология
Фармакологические эффекты
Рост некоторых опухолей молочной железы стимулируется присутствием эстрогена или зависит от него. Лечение гормонореактивного рака молочной железы (т.е. с положительным рецептором эстрогена и/или прогестерона или с неизвестным рецепторным статусом) включает различные методы лечения, которые снижают уровень эстрогена (оофорэктомия, адреналэктомия, резекция гипофиза) или подавляют действие эстрогена (антиэстрогенные препараты и прогестиноподобные препараты). У некоторых пациенток эти вмешательства приводят к уменьшению размеров опухоли или замедлению прогрессирования опухолевого роста.
У женщин в постменопаузе эстроген в основном образуется в результате действия ароматазы, которая превращает андрогены надпочечников (в основном андростенедион и тестостерон) в эстрон и эстрадиол. Таким образом, специфически ингибируя ароматазу, можно подавить биосинтез эстрогена в окружающих тканях и в самой раковой ткани.
Летрозол — это нестероидный конкурентный ингибитор системы ароматазы, который подавляет превращение андрогенов в эстрогены. У взрослых женщин без опухолей или с опухолями летрозол был так же эффективен, как и овариэктомия, в снижении веса матки, повышении уровня ЛГ в сыворотке крови и регрессии эстроген-зависимых опухолей. По сравнению с оофорэктомией, лечение летрозолом не приводит к повышению уровня ФСГ в сыворотке крови. Летрозол избирательно подавляет выработку гонадальных стероидов, но не оказывает существенного влияния на выработку кортикостероидов солей надпочечников или глюкокортикоидов.
Летрозол ингибирует ароматазу путем конкурентного связывания с субтилизином в ферментах цитохрома P450, тем самым снижая биосинтез эстрогена во всех тканях. Эстрон, эстрадиол и эстрон сульфат в сыворотке крови значительно снизились у пациенток, получавших летрозол, при этом не было отмечено значительного влияния на синтез адренокортикальных стероидов, альдостерона или гормонов щитовидной железы.
Токсикологические исследования
Генотоксичность
Отрицательные результаты в тесте летрозола Эймса, тесте кишечной палочки и тесте микроядер крысы; положительные результаты в тестах клеток яичников китайского хомячка CHO K1 и CCL 61.
Репродуктивная токсичность
В повторных токсикологических испытаниях на мышах, крысах и собаках в дозах 0,6, 0,1 и 0,03 мг/кг (примерно в 1, 0,4 и 0,4 раза больше максимальной рекомендуемой суточной клинической дозы на основе площади поверхности тела, соответственно) наблюдалась половая фригидность у самок и репродуктивная атрофия у обоих полов.
Успех спаривания и количество беременностей были снижены у самок крыс, получавших летрозол перорально с 2 недель до спаривания до 6 дня беременности в дозах ≥0,03 мг/кг/день (примерно в 0,1 раза больше клинически рекомендуемой дозы с учетом площади поверхности тела). При дозах ≥0,003 мг/кг/день (приблизительно в 0,01 раза больше клинически рекомендуемой дозы, основанной на площади поверхности тела) наблюдалось увеличение потери перед откладкой.
Летрозол, введенный беременным крысам в период органогенеза в дозе ≥ 0,003 мг/кг (примерно в 0,01 раза больше максимальной рекомендуемой клинической суточной дозы, рассчитанной на площадь поверхности тела), оказался эмбриотоксичным и фетотоксичным, о чем свидетельствуют внутриутробная смертность, повышенная резорбция плода, постимплантационные потери, снижение количества живых плодов и пороки развития плода (включая отсутствие или короткие почечные сосочки), расширение мочеточников, отек, лобные и плюсневые кости. недостаточность окостенения. Летрозол тератогенен у крыс, и при дозе 0,03 мг/кг (примерно в 0,1 раза больше максимальной рекомендуемой суточной клинической дозы, основанной на площади поверхности тела) наблюдалась деформация круглой головы плода и сращение шейных/позвоночных позвонков.
Эмбриотоксичность наблюдалась у кроликов при дозах ≥0,002 мг/кг, а фетальная токсичность — при 0,002 мг/кг (1/100 000 и 1/10 000 максимальной рекомендуемой клинической суточной дозы, соответственно, исходя из площади поверхности тела). Пороки развития плода включали недостаточность окостенения черепа, грудины, передних и задних конечностей.
Неблагоприятное воздействие на костную ткань/рост (созревание костей, плотность костей), нейроэндокринные и репродуктивные нарушения в развитии гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси наблюдалось у молодых крыс (постнатальный день 7), получавших летрозол 0,003, 0,03, 0,3 мг/кг/день перорально в течение 12 недель при экспозиции препарата ниже ожидаемой клинической дозы 2,5 мг/день. Снижение фертильности сопровождалось чрезмерным увеличением гипофиза и изменениями в яичках (включая дегенерацию эпителия vas deferens) и атрофией репродуктивной системы у женщин. В данном исследовании гистопатологические изменения были необратимыми в группе доз, эквивалентных клинической экспозиции, после 42 дней прекращения приема препарата.
Канцерогенность
Дозозависимое увеличение частоты возникновения доброкачественных мезенхимальных опухолей яичников наблюдалось у мышей, получавших летрозол от 0,6 до 60 мг/кг/день (примерно в 1-100 раз больше максимальной рекомендованной клинической суточной дозы с учетом площади поверхности тела) перорально в течение 2 лет в тесте на канцерогенность. Была отмечена значительная тенденция к увеличению комбинированной заболеваемости гепатоцеллюлярными аденомами и гепатоцеллюлярными карциномами у женщин, когда была исключена группа с высокими дозами и коротким сроком выживания. В отдельном исследовании AUC0-12h в плазме крови мышей, получавших препарат в дозе 60 мг/кг/день, была в 55 раз выше, чем AUC0-12h в плазме крови при рекомендуемой дозе для пациентов с раком молочной железы.
В тесте на канцерогенность на крысах летрозол 0,1-10 мг/кг/день (примерно в 0,4-40 раз больше максимальной рекомендованной клинической суточной дозы с учетом площади поверхности тела), принимаемый перорально в течение 2 лет, был связан с увеличением частоты доброкачественных мезенхимальных опухолей яичников при дозе 10 мг/кг/день. Гиперплазия яичников наблюдалась у самок крыс при дозах ≥0,1 мг/кг/день. При дозе 10 мг/кг/день AUC0-24h в плазме крови крыс была в 80 раз выше, чем AUC0-12h в плазме крови при рекомендуемой дозе для пациентов с раком молочной железы.
Доброкачественные мезенхимальные опухоли яичников, наблюдаемые у мышей и крыс, могут быть связаны с фармакологическим эффектом ингибирования синтеза эстрогена или могут быть результатом повышения лютеинизирующего гормона, вызванного снижением циркулирующего эстрогена.

 Фармакокинетика]
Поглощение
Летрозол быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте со средней абсолютной биодоступностью 99,9%. Сопутствующее питание несколько снижало скорость всасывания летрозола (медиана tmax: 1 ч [голодание] против 2 ч [питание]; средняя Cmax: 129±20,3 нмоль/л [голодание] против 98,7±18,6 нмоль/л [питание]), но не влияло на степень его всасывания (AUC). Слабое влияние на скорость всасывания летрозола считается не имеющим клинического значения, поэтому летрозол можно принимать до, после или одновременно с приемом пищи.
Распространение
60% летрозола связывается с белками плазмы, в основном с альбумином (55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет 80% от его концентрации в плазме. После применения 14C-меченого летрозола 2,5 мг 82% радиоактивного материала в плазме является пролекарством, так что системные метаболиты минимальны. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях, кажущийся объем распределения составляет 1,87 ± 0,47 л/кг в стабильном состоянии.
Биотрансформация/метаболизм
Основным путем элиминации летрозола является превращение в нефармакологически активный метаболит метанол (клиренс = 2,1 л/ч), но это относительно медленный процесс по сравнению с печеночным кровотоком (~90 л/ч). Изоферменты цитохрома P450 3A4 и 2A6 могут преобразовываться в этот метаболит под действием летрозола. Образование небольших количеств необнаруживаемых метаболитов и прямое выведение препарата с почками и фекалиями составляют лишь небольшую часть общего клиренса летрозола. После 2-недельного приема 2,5 мг 14C-меченого летрозола здоровыми добровольцами постменопаузального возраста извлечение радиоактивного материала из мочи составило 88,2 ± 7,6% от принятой дозы, по сравнению с 3,8 ± 0,9% в фекалиях. По меньшей мере 75% (84,7±7,8% от дозы) радиоактивного материала, собранного с мочой через 216 часов после дозирования, было метаболитом метанола, подвергшимся глюкуронидированию, около 9% — двумя неидентифицированными метаболитами и 6% — летрозолом в его исходной форме.
Ликвидация
Терминальный период полураспада в плазме составляет 2-4 дня. При ежедневном применении летрозола 2,5 мг стабильного уровня можно достичь за 2-6 недель. Концентрации в плазме крови в устойчивом состоянии были почти в 7 раз выше, чем при однократном применении летрозола, и в 1,5-2 раза выше, чем концентрации в устойчивом состоянии, экстраполированные из однократной дозы, что указывает на умеренно нелинейную зависимость в фармакокинетике летрозола 2,5 мг, применяемого ежедневно. Поскольку во время лечения стабильные уровни сохраняются в течение длительного времени, не предполагается устойчивого накопительного эффекта летрозола.
Линейность/нелинейность
Фармакокинетика летрозола была дозопропорциональной при однократном приеме до 10 мг (диапазон доз 0,01-30 мг) и при ежедневном приеме до 1,0 мг (диапазон доз 0,1-5 мг). После однократного перорального приема 30 мг AUC немного повышалась, выходя за пределы пропорциональности дозы. По сравнению с суточной дозой 1,0 мг, при суточных дозах 2,5 мг и 5 мг AUC увеличивалась в 3,8 раза и 12 раз, соответственно, а не в 2,5 раза и 5 раз, соответственно. Таким образом, рекомендуемая доза 2,5 мг/сутки является пограничной дозой, при которой возникает значительная передозировка, а при 5 мг/сутки передозировка становится более выраженной. Возможно, что передозировка была вызвана насыщением процесса метаболической элиминации. При всех изученных уровнях дозы (0,1 мг/день — 5 мг/день) устойчивый уровень достигался после 1-2 месяцев приема.
Особые группы населения
Пожилые пациенты
Возраст не влияет на фармакокинетику летрозола.
Нарушенная функция почек
Исследование с участием 16 постменопаузальных добровольцев с различным уровнем функции почек (24-часовой клиренс креатинина 9-116 мл/мин) продемонстрировало отсутствие влияния функции почек на фармакокинетику летрозола после однократного применения 2,5 мг. Кроме того, у пациентов с распространенным раком плохая функция почек (расчетный клиренс креатинина 20-50 мл/мин) не влияла на концентрацию летрозола. В дополнение к вышеуказанным исследованиям, оценивающим влияние нарушенной функции почек на прием летрозола, ковариационный анализ был проведен на данных двух поворотных исследований (исследование AR/BC2 и исследование AR/BC3). Расчетный клиренс креатинина (CLcr) [диапазон для исследования AR/BC2: 19-187 мл/мин; диапазон для исследования AR/BC3: 10-180 мл/мин] не показал статистически значимой связи со стабильной концентрацией летрозола в плазме крови (Cmin). Кроме того, данные исследований AR/BC2 и AR/BC3, которые являются второй линией лечения метастатического рака молочной железы, не выявили никаких признаков неблагоприятного воздействия летрозола на CLcr или нарушения функции почек.
Поэтому для пациентов с нарушенной функцией почек (CLcr ≥ 10 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CLcr<10 мл/мин) имеется мало информации.
Нарушенная функция печени
В исследовании с участием различных уровней функции печени средняя AUC была на 37% выше у добровольцев с умеренной печеночной недостаточностью, чем у добровольцев с нормальной функцией печени, но оставалась в пределах значений для добровольцев с нормальной функцией печени. Исследование, сравнивающее фармакокинетику летрозола после однократного применения у восьми пациентов с циррозом печени и тяжелой печеночной недостаточностью и восьми здоровых добровольцев, показало, что AUC и T1/2 были на 95% и 187% выше, соответственно, в первой группе. Поэтому можно ожидать, что концентрация летрозола будет повышена у больных раком молочной железы с тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению с больными без печеночной недостаточности. Поскольку у пациентов, получавших 5 или 10 мг летрозола в день, не наблюдалось повышенной токсичности, коррекция дозы у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не требуется. Однако эти пациенты должны находиться под тщательным наблюдением. Кроме того, в двух хорошо контролируемых исследованиях с участием 359 пациенток с распространенным раком молочной железы при изученных концентрациях летрозола не было выявлено влияния ухудшения функции почек (расчетный клиренс креатинина: 20-50 мл/мин) или ухудшения функции печени.

 Хранение】Уплотнить и хранить.
Пакет]
Алюминиево-пластиковая упаковка, 10 таблеток/таблетка, 3 таблетки/коробка.
Флакон из полиэтилена высокой плотности, 30 таблеток на флакон
Срок годности】36 месяцев
【 Стандарт исполнения
【Номер разрешения】 [Наименование продукта
【Производственная компания】.
Название компании: Jiangsu Hengrui Pharmaceutical Co.
Адрес производства: № 38, улица Хуанхэ, зона экономического и технологического развития Ляньюньган
Почтовый индекс: 222047
Номер телефона: 800-8283900 400-8283900
Номер факса: 0518-85463261
Веб-адрес: http://www.hrs.com.cn