Дата утверждения: 27/06/2007
Дата пересмотра: xxxxx/xx/xx
Кларитромицин таблетки расширенного высвобождения Инструкция
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством врача
Название препарата]
Общее название: Кларитромицин таблетки с пролонгированным высвобождением
Торговое название: Кларитромицин® Клацид® SR
Английское название: Clarithromycin Sustained Release Tablets
Ханьюй пиньинь：Келамэйсу хуаншипянь
Ингредиенты
Основным ингредиентом этого препарата является кларитромицин.
Химическое название: 6-O-Метилэритромицин
Формула химической структуры
Молекулярная формула: C38H69NO13
Молекулярная масса: 747,96
Вспомогательные вещества: Лимонная кислота безводная, альгинат натрия, альгинат кальция натрия, лактоза, повидон К30, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль 400, полиэтиленгликоль 8000, диоксид титана, краситель желтый (Е104), сорбиновая кислота
Свойства
Данный продукт представляет собой таблетки, покрытые желтой пленочной оболочкой, после удаления оболочки они становятся белыми или небелыми.
Показания к применению
Таблетки Кларитромицин пролонгированного высвобождения используются для лечения инфекций, вызванных чувствительными к ним патогенными бактериями. В том числе.
Инфекции нижних дыхательных путей: острый и хронический бронхит и пневмония; вызванные Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Catamorax, Streptococcus pneumoniae, Legionella pneumophila, Bacillus pertussis, Staphylococcus aureus, Mycoplasma pneumoniae или Chlamydia pneumoniae.
Инфекции верхних дыхательных путей: синусит и фарингит; вызываются Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae, Catamorax, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus straw green, гонококк, Staphylococcus aureus, анаэробные бактерии и др.
Легкие и умеренные инфекции кожи и мягких тканей: фолликулит, целлюлит и дерматит; вызванные Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Propionibacterium acnes, Streptococcus griseus и др.
Антибактериальный спектр Кларитромицина in vitro см. в разделе [Фармакология и токсикология].
Спецификация】 0,5 г
Дозировка]
Взрослые: Обычная рекомендуемая доза таблеток Кларитромицина с пролонгированным высвобождением составляет 1 таблетка (0,5 г) один раз в день во время еды. При тяжелых инфекциях доза может быть увеличена до 2 таблеток в день. Продолжительность лечения обычно составляет от 7 до 14 дней.
Дети старше 12 лет: так же, как и взрослые.
Дети до 12 лет: используйте суспензию или гранулы для приготовления суспензии.
Таблетки Кларитромицин пролонгированного высвобождения противопоказаны пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30мл/мин). В этой группе пациентов можно использовать таблетки кларитромицина немедленного высвобождения (см. [Противопоказания]). У пациентов с умеренно нарушенной функцией почек (клиренс креатинина 30-60 мл/мин) доза должна быть снижена на 50% до максимальной дозы 1 таблетки Кларитромицина немедленного высвобождения в день.
[Неблагоприятные реакции].
Кларитромицин хорошо переносится. Наиболее частыми и распространенными побочными реакциями на кларитромицин у взрослых и детей являются боль в животе, диарея, тошнота, рвота и ненормальный вкус. Эти побочные реакции обычно носят легкий характер и соответствуют известной информации о безопасности макролидных антибиотиков. Клинические исследования не выявили существенной разницы в частоте желудочно-кишечных побочных реакций у пациентов с уже существующей инфекцией Mycobacterium avium по сравнению с теми, у кого ее нет.
Сообщалось об обесцвечивании зубов после лечения кларитромицином. Обесцвечивание зубов обычно обратимо после профессиональной чистки зубов.
Клинические исследования и постмаркетинговые сообщения о побочных реакциях на кларитромицин таблетки пролонгированного высвобождения классифицируются по частоте возникновения следующим образом.
Общие (частота встречаемости от ≥ 1/100 до <1/10): бессонница, нарушение вкуса, головная боль, аномальный вкус, диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боль в животе, аномальные функциональные пробы печени, кожная сыпь, повышенная потливость.
Необычные (встречаются от ≥1/1000 до <1/100): кандидоз, гастроэнтерит, вагинальная инфекция, лейкопения, реакции гиперчувствительности, анорексия, снижение аппетита, беспокойство, головокружение, сонливость, тремор, головокружение, нарушение слуха, шум в ушах, удлинение интервала QT на ЭКГ, сердцебиение, эпистаксис, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гастрит, анальгия, стоматит, воспаление языка, запор, сухость во рту, отрыжка метеоризм, повышение аланиновой аминотрансферазы, повышение аспартатаминотрансферазы, зуд, крапивница, миалгия, слабость.
Неизвестно (частота возникновения не может быть оценена на основании имеющихся данных)*: псевдомембранозный колит, дерматит, агранулоцитоз, тромбоцитопения, аллергические реакции, ангионевротический отек, психические расстройства, спутанное состояние сознания, депрессия, дезориентация, галлюцинации, нарушения сна, мания, судороги, потеря вкуса, обонятельные нарушения, потеря обоняния, сенсорные нарушения, потеря слуха, желудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия. тахикардия, фибрилляция желудочков, кровотечение, острый панкреатит, обесцвечивание языка, обесцвечивание зубов, печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярная желтуха, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), акне, рабдомиолиз**, миопатия, почечная недостаточность, интерстициальный нефрит, международное нормализованное отношение (INR) Международное нормализованное отношение (МНО), увеличенное протромбиновое время, ненормальный цвет мочи.
*Поскольку эти реакции были зарегистрированы в популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием препарата. По оценкам, воздействие кларитромицина на пациентов превышает 1 миллиард дней лечения.
**В некоторых сообщениях о случаях рабдомиолиза кларитромицин назначался в сочетании со статинами, фибратами, колхицином и аллопуринолом.
Иммунокомпрометированные пациенты
У пациентов со СПИДом и других пациентов с ослабленным иммунитетом, длительно принимающих более высокие дозы кларитромицина для лечения микобактериальных инфекций, трудно определить, связаны ли нежелательные явления с приемом кларитромицина или с признаками или осложнениями заболевания, вызванного вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
У взрослых пациентов наиболее распространенные побочные реакции при общей суточной дозе кларитромицина 1000 мг включают тошноту, рвоту, изменение вкуса, боль в животе, диарею, сыпь, метеоризм, головную боль, запор, нарушение слуха, повышение уровня глютаминоксалацетовой трансаминазы (SGOT) и глютаминовой кислоты (SGPT) в сыворотке крови. Кроме того, нечастые побочные реакции включают одышку, бессонницу и сухость во рту.
У пациентов с ослабленным иммунитетом оценка некоторых специфических лабораторных показателей основана на анализе значительно аномальных значений (например, очень высоких или очень низких значений). Согласно этим критериям, примерно 2-3% пациентов, принимающих 1000 мг кларитромицина ежедневно, имеют сильно повышенные уровни SGOT и SGPT и аномально низкие уровни лейкоцитов и тромбоцитов. Кроме того, у меньшей части пациентов будет повышен уровень азота мочевины в крови.
Противопоказания]
Данный препарат противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к макролидным антибиотикам или их вспомогательным веществам.
Кларитромицин противопоказан в комбинации со следующими препаратами: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин. Кларитромицин в комбинации с этими препаратами может вызвать удлинение интервала QT и аритмии, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и желудочковую тахикардию.
Комбинация кларитромицина с эрготамином или дигидроэрготамином запрещена, так как это может привести к токсичности эргометрина.
Сочетание кларитромицина с пероральным мидазоламом противопоказано.
Кларитромицин не следует назначать пациентам с историей удлиненного интервала QT или желудочковых аритмий, в том числе желудочковой тахикардии tip-twisting.
Кларитромицин противопоказан пациентам с гипокалиемией (риск удлинения интервала QT).
Кларитромицин противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, связанной с почечной недостаточностью.
Кларитромицин не следует применять в сочетании с ингибиторами HMG-CoA редуктазы (статины: ловастатин или симвастатин), которые в основном метаболизируются CYP3A4, так как может возникнуть риск развития рабдомиолиза.
Комбинация кларитромицина (и других мощных ингибиторов CYP3A4) с колхицином запрещена.
Противопоказан пациентам с клиренсом креатинина <30мл/мин, так как суточная доза не должна быть менее 500мг. У таких пациентов можно использовать таблетки Кларитромицина быстрого высвобождения.
Кларитромицин противопоказан в сочетании с тикагрелором или ранолазином.
Внимание]
Врачи должны тщательно взвесить все за и против, прежде чем использовать кларитромицин у женщин во время беременности, особенно в третьем триместре.
Как и в случае с другими антибиотиками, длительное применение данного препарата может привести к увеличению количества и колонизации невосприимчивых бактерий и грибков. При возникновении вторичной инфекции необходимо назначить соответствующее лечение.
Рекомендуется с осторожностью применять этот препарат пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.
При лечении кларитромицином сообщалось о случаях нарушения функции печени, включая повышение уровня печеночных ферментов, гепатоцеллюлярное повреждение и/или печеночный холестаз с желтухой или без нее. Такие нарушения функции печени могут быть тяжелыми, но обычно они обратимы. Сообщалось о летальной печеночной недостаточности, которая обычно связана с тяжелым основным заболеванием и/или совместным приемом лекарств. При появлении признаков и симптомов заболевания печени, таких как анорексия, желтуха, темная моча, зуд или давление в брюшной полости, пациентам рекомендуется прекратить лечение и обратиться за медицинской помощью.
Псевдомембранозный колит отмечается при применении почти всех антимикробных препаратов (включая макролиды) и варьируется от легкого до угрожающего жизни. Диарея, вызванная Clostridium difficile (CDAD), была зарегистрирована в отношении большинства антимикробных препаратов, включая кларитромицин, и варьируется от легкой диареи до смертельного колита. Терапия антибактериальными препаратами может изменить нормальную флору толстой кишки, что может привести к избыточному росту C. difficile. Возможность C. difficile-ассоциированной диареи должна рассматриваться у всех пациентов, у которых развивается диарея после применения антибиотиков. Поскольку о диарее, вызванной C. difficile, сообщалось после более чем двух месяцев антимикробной терапии, важно тщательно изучить историю болезни пациента.
Кларитромицин в основном метаболизируется печенью. Поэтому его следует с осторожностью применять у пациентов с печеночной недостаточностью. Кларитромицин следует с осторожностью применять у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек.
Колхицин: постмаркетинговые отчеты также указывают на то, что токсичность колхицина может возникать при совместном применении колхицина и кларитромицина, особенно у пожилых людей и в некоторых случаях у пациентов с почечной недостаточностью. Некоторые из этих пациентов умерли. Кларитромицин противопоказан в сочетании с колхицином.
Следует соблюдать осторожность при сочетании кларитромицина с триазоламом бензодиазепинами, такими как триазолам, мидазолам, вводимыми внутривенно или через слизистую оболочку полости рта.
Кларитромицин следует с осторожностью применять у пациентов с ишемической болезнью сердца, тяжелой сердечной недостаточностью, гипомагниемией, брадикардией (<50 ударов в минуту) из-за риска удлинения интервала QT, а также следует соблюдать осторожность при сочетании с другими препаратами, ассоциированными с удлинением интервала QT. Кларитромицин не следует назначать пациентам с известным врожденным или приобретенным удлинением интервала QT или с желудочковой аритмией в анамнезе.
Удлинение интервала QT: При терапии макролидами наблюдалась реполяризация сердца и удлинение интервала QT с последующим риском развития аритмий и желудочковой тахикардии, поэтому необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов, которые
● пациенты, принимающие другие активные вещества, способные удлинить интервал QT (например, антиаритмики класса IA и III, антипсихотики, антидепрессанты и фторхинолоны)
● Пациенты с электролитными нарушениями, особенно гипомагниемией
Пациенты с клинически значимой брадикардией или сердечной недостаточностью
● Пожилые пациенты: пожилые пациенты могут быть более чувствительны к лекарственному воздействию на интервал QT
Пневмония.
Тест на чувствительность важен при назначении кларитромицина при внутрибольничной пневмонии, поскольку некоторые Streptococcus pneumoniae развивают устойчивость к макролидам. Если эмпирическое лечение клинически неэффективно, следует рассмотреть возможность проведения анализа на чувствительность к антибиотикам и скорректировать лечение, выбрав чувствительный антибиотик. В случае внутрибольничной пневмонии кларитромицин необходимо использовать в сочетании с другими подходящими антибиотиками.
Инфекции кожи и мягких тканей легкой и средней степени тяжести.
Эти инфекции обычно вызываются Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, которые могут быть устойчивы к макролидным антибиотикам. Поэтому важно проводить тестирование на восприимчивость. Если эмпирическое лечение клинически неэффективно, следует рассмотреть возможность проведения анализа на чувствительность к антибиотикам и скорректировать лечение, выбрав чувствительный антибиотик. В случаях, когда β-лактамные антибиотики не могут быть использованы (например, аллергия), следует выбрать другие антибиотики, такие как клиндамицин. В настоящее время макролиды считаются эффективными при некоторых инфекциях кожи и мягких тканей, например, вызванных Corynebacterium minimus, акне вульгарис, дерматите и инфекциях, которые не поддаются лечению пенициллином.
В случае возникновения тяжелой острой реакции гиперчувствительности (например, аллергической реакции, синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, синдрома DRESS (лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами)) прием кларитромицина следует немедленно прекратить и срочно назначить соответствующее лечение.
Следует соблюдать осторожность при сочетании кларитромицина, если пациент в настоящее время принимает препараты, индуцирующие фермент цитохром CYP3A4.
Следует также отметить перекрестную резистентность между кларитромицином и другими макролидами, а также между линкомицином и клиндамицином.
Ингибиторы HMG-CoA-редуктазы: запрещено сочетать кларитромицин с ловастатином или симвастатином. Необходимо соблюдать осторожность при сочетании кларитромицина с другими статинами. Сообщалось о рабдомиолизе у пациентов, принимающих кларитромицин и статины. Однако при сочетании этих двух препаратов важно наблюдать за пациентами на предмет признаков и симптомов миопатии. Также рекомендуется минимальная доза статинов. Следует рассмотреть возможность применения статинов, которые не зависят от метаболизма CYP3A (например, флувастатин).
Пероральные гипогликемические средства/инсулин: одновременное применение кларитромицина с пероральными гипогликемическими средствами (например, сульфонилмочевиной) и/или инсулином может привести к значительной гипогликемии. Рекомендуется тщательный контроль уровня глюкозы в крови пациента.
Оральные антикоагулянты.
Одновременное применение кларитромицина с варфарином может привести к серьезному кровотечению, а также к значительному увеличению INR и протромбинового времени. Поэтому при совместном применении кларитромицина и пероральных антикоагулянтов следует тщательно контролировать МНО и протромбиновое время.
Таблетки кларитромицина с пролонгированным высвобождением содержат лактозу. Их не следует применять пациентам с редкими генетическими проблемами, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или синдром нарушения всасывания глюкозы/галактозы.
[Для беременных и кормящих женщин].
Безопасность кларитромицина во время беременности и лактации не подтверждена. Поэтому кларитромицин не следует применять во время беременности и кормления грудью, если только врач не считает, что польза перевешивает риск. Некоторые исследования на животных показали, что кларитромицин обладает эмбриотоксическим действием, но это происходит только при уровнях дозы, которые значительно токсичны для матери. Кларитромицин был обнаружен в грудном молоке животных и человека.
Применение у детей
Пожалуйста, обратитесь к разделу [Дозировка].
Гериатрическое использование
Обратитесь к разделу [Меры предосторожности].
Влияние на вождение и работу машины
Нет данных о том, что кларитромицин может повлиять на вождение автомобиля или работу с механизмами. При применении этого препарата могут возникать головокружение, спутанность сознания и дезориентация, поэтому пациенты должны учитывать возможные побочные эффекты после приема препарата перед вождением автомобиля или использованием механизмов.
Лекарственное взаимодействие]
Использование следующих препаратов абсолютно противопоказано из-за потенциально серьезных последствий, вызванных их фармакологическим взаимодействием.
Цизаприд, пимозид, астемизол и терфенадин
Сообщалось о повышении уровня цизаприда у пациентов, принимавших цизаприд совместно с кларитромицином. Совместный прием может привести к удлинению интервала QT, аритмиям, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и желудочковую тахикардию типа «tip-twisting», при этом аналогичные эффекты наблюдались у пациентов, совместно принимавших кларитромицин и пимозид.
В литературе сообщалось, что макролидные антибиотики могут влиять на метаболизм терфенадина, тем самым повышая его уровень в крови и иногда приводя к таким аритмиям, как удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и желудочковая тахикардия типа tip-twisting. В исследовании 14 здоровых добровольцев одновременное применение кларитромицина и терфенадина привело к 2-3-кратному повышению уровня в крови кислого метаболита терфенадина и удлинению интервала QT, но при этом не было выявлено клинической реакции. Аналогичные взаимодействия наблюдались при сочетании астемизола с другими макролидами.
Алкалоиды спорыньи
Согласно постмаркетинговым отчетам, сочетание кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина связано с острой токсичностью алкалоидов спорыньи, проявляющейся в виде вазоспазма и ишемии в конечностях и других тканях, включая центральную нервную систему. Комбинация кларитромицина с этими препаратами противопоказана.
Пероральный мидазолам
При сочетании мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг дважды в день) площадь под кривой «лекарство-время» (AUC) после перорального приема мидазолама увеличивается в 7 раз. Поэтому сочетание перорального мидазолама с кларитромицином запрещено.
Ингибиторы HMG-CoA редуктазы (статины)
Кларитромицин противопоказан в сочетании с ловастатином или симвастатином. Одновременное применение кларитромицина и ловастатина или симвастатина может привести к повышению плазменных концентраций этих статинов, поскольку они интенсивно метаболизируются CYP3A4, что повышает риск развития миопатии, включая рабдомиолиз.
Сообщалось о случаях рабдомиолиза у пациентов, принимавших кларитромицин совместно с этими статинами. Если лечение кларитромицином неизбежно, на время лечения следует воздержаться от приема ловастатина или симвастатина.
Следует соблюдать осторожность при сочетании кларитромицина со статинами. В случаях, когда комбинация кларитромицина и статинов неизбежна, рекомендуется использовать самую низкую дозу статинов, имеющуюся в наличии. Следует рассмотреть возможность применения статинов, которые не зависят от метаболизма CYP3A (например, флувастатин). Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков и симптомов миопатии.
Влияние других препаратов на кларитромицин
Препараты, индуцирующие CYP3A (рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и гентамицин), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это приводит к снижению терапевтического уровня и эффективности кларитромицина.
Кроме того, необходимо контролировать плазменную концентрацию индукторов CYP3A, которая может быть повышена в результате ингибирования CYP3A кларитромицином (см. инструкцию по применению ингибиторов CYP3A).
Совместный прием рифабутина и кларитромицина может привести к повышению уровня рифабутина в сыворотке крови и снижению уровня кларитромицина в сыворотке крови, что связано с повышенным риском развития увеита.
Было показано или предполагается, что следующие препараты влияют на уровень кларитромицина в крови; необходимо скорректировать дозу кларитромицина или рассмотреть возможность альтернативного лечения
Эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин
Сильные индукторы метаболической системы цитохрома Р450, такие как эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин, могут ускорить метаболизм кларитромицина, тем самым снижая уровень кларитромицина в плазме крови и повышая уровень 14-гидроксикларитромицина, метаболита, который также обладает микробной активностью. Поскольку микробная активность кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина против различных бактерий неодинакова, при одновременном приеме кларитромицина и индукторов ферментов терапевтический эффект снижается, чем ожидалось.
Этравирин
Этравирин приводит к снижению воздействия кларитромицина и повышению концентрации активного метаболита 14-гидроксикларитромицина. Поскольку 14-гидроксикларитромицин снижает активность против Mycobacterium avium-intracellulare complex (MAC), общая активность против этого патогена изменяется, поэтому необходимо оценить терапевтическую схему, выбранную для кларитромицина при лечении Mycobacterium avium-intracellulare complex (MAC).
Флуконазол
Совместный прием флуконазола 200 мг ежедневно и кларитромицина 500 мг дважды в день у 21 здорового добровольца привел к увеличению средней стабильной минимальной концентрации кларитромицина (Cmin) и площади под кривой (AUC) на 33% и 18% соответственно. Комбинация флуконазола не оказала существенного влияния на устойчивую концентрацию активного метаболита 14-гидроксикларитромицина. Корректировка дозы кларитромицина не потребовалась.
Ритонавир
Фармакокинетические исследования показали, что одновременный прием ритонавира (200 мг каждые 8 часов) и кларитромицина (500 мг каждые 12 часов) значительно подавляет метаболизм кларитромицина. При совместном приеме двух препаратов максимальная концентрация (Cmax) кларитромицина увеличивалась на 31%, минимальная концентрация (Cmin) увеличивалась на 182%, а площадь под кривой концентрации в крови (AUC) увеличивалась на 77%. Также наблюдалось полное ингибирование образования 14-гидроксикларитромицина.
Благодаря большому терапевтическому окну кларитромицина нет необходимости снижать дозу препарата, если у пациента нормальная функция почек. Однако у пациентов с нарушением функции почек, которые также получают лечение ритонавиром, следует рассмотреть следующий режим корректировки дозы: если клиренс креатинина у пациента составляет от 30 мл/мин до 60 мл/мин, дозу кларитромицина следует уменьшить на 50%; если клиренс креатинина у пациента ниже 30 мл/мин, дозу препарата следует уменьшить на 75%. При одновременном приеме с ритонавиром необходимо следить за тем, чтобы суточная доза кларитромицина не превышала 1000 мг.
Аналогичные корректировки дозы следует учитывать при использовании ритонавира в качестве фармакологического бустера других ингибиторов протеазы ВИЧ (например, атазанавира и саквинавира) у пациентов со сниженной функцией почек (см. раздел «Двунаправленное лекарственное взаимодействие»).
Влияние кларитромицина на другие препараты
Антиаритмические средства
На рынке сообщалось о случаях желудочковой тахикардии с перекручиванием пальцев после комбинации кларитромицина с хинидином или пропизамидом. В сочетании с кларитромицином следует проводить электрокардиографический (ЭКГ) мониторинг для выявления потенциального удлинения интервала QT, а во время лечения следует контролировать концентрацию этих препаратов в сыворотке крови.
В постмаркетинговых отчетах были зафиксированы случаи гипогликемии после комбинации кларитромицина и пропизамида. Поэтому во время одновременного приема кларитромицина и пропизамида следует контролировать уровень глюкозы в крови.
Пероральные гипогликемические средства/инсулин
Ингибирование кларитромицином ферментов CYP3A может привести к гипогликемии при сочетании кларитромицина с некоторыми гипогликемическими средствами, такими как пиоглитазон, росиглитазон, натеглинид и репаглинид. Рекомендуется тщательный контроль уровня глюкозы в крови.
Взаимодействия на основе CYP3A
Известно, что кларитромицин ингибирует CYP3A, и его комбинация с препаратами, которые в основном метаболизируются CYP3A, может повысить концентрацию этого препарата и увеличить или продлить эффективность и побочные эффекты препарата.
Кларитромицин следует применять с осторожностью при приеме других известных субстратов ферментов CYP3A, особенно если препарат имеет узкий диапазон безопасности (например, карбамазепин) и/или препарат интенсивно метаболизируется этим ферментом.
Можно рассмотреть возможность корректировки дозы и, по возможности, тщательно контролировать сывороточные концентрации препаратов, метаболизирующихся преимущественно CYP3A, у пациентов, совместно принимающих кларитромицин.
Известно или предполагается, что следующие препараты или классы препаратов метаболизируются одним и тем же изоферментом CYP3A: алпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, пропиамин, алкалоиды спорыньи, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, оральные антикоагулянты (например, варфарин), атипичные антипсихотики (например, кветиапин), пимозид, хинидин. рифабутин, силденафил, симвастатин, такролимус, терфенадин, триазолам и винкристин. Этот список не является исчерпывающим. Другие препараты, взаимодействующие по аналогичному механизму с изоферментами системы цитохрома Р450, включают фенитоин, теофиллин и вальпроевую кислоту.
Омепразол
Кларитромицин (500 мг каждые 8 часов) и омепразол (40 мг ежедневно) назначались одновременно здоровым взрослым людям. Стабильные концентрации омепразола в плазме крови увеличились в результате одновременного приема с кларитромицином (Cmax, AUC0-24 и t1/2 увеличились на 30%, 89% и 34% соответственно).
При самостоятельном приеме омепразола или при одновременном приеме омепразола с кларитромицином средний 24-часовой желудочный рН составлял 5,2 и 5,7, соответственно.
Силденафил, тадалафил и варденафил
Все эти ингибиторы фосфодиэстеразы метаболизируются или, по крайней мере, частично метаболизируются CYP3A, который ингибируется при совместном приеме с кларитромицином. Комбинация кларитромицина с силденафилом, тадалафилом или варденафилом приводит к увеличению воздействия ингибиторов фосфодиэстеразы. Поэтому при одновременном применении этих препаратов с кларитромицином следует учитывать более низкие дозы силденафила, таданафила и варденафила.
Теофиллин, карбамазепин
Клинические исследования показали, что при одновременном приеме карбамазепина и теофиллина с кларитромицином происходит небольшое, но статистически значимое (p≤0,05) повышение уровня карбамазепина и теофиллина в крови.
Толтеродин
Толтеродин в основном метаболизируется изоформой 2D6 цитохрома P450 (CYP2D6). Однако в подгруппе населения, где отсутствует CYP2D6, основной путь метаболизма осуществляется через CYP3A. В этой подгруппе населения ингибирование CYP3A приводит к значительно более высоким концентрациям толтеродина в сыворотке крови. При наличии ингибиторов CYP3A может потребоваться снижение дозы толтеродина, например, при совместном приеме кларитромицина в популяции пациентов со слабым метаболизмом CYP2D6.
Триазолобензодиазепины (например, алпразолам, мидазолам, триазолам)
При одновременном приеме мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг два раза в день) AUC мидазолама увеличивалась в 2,7 раза после приема мидазолама внутрь. Если внутривенный мидазолам назначается одновременно с кларитромицином, пациент должен находиться под тщательным наблюдением, чтобы можно было скорректировать дозу. Если мидазолам вводится через слизистую оболочку полости рта, он может обойти циркулирующую в организме предварительную элиминацию препарата, ситуация, аналогичная той, которая наблюдается при внутривенном введении мидазолама по сравнению с пероральным приемом. Такие же меры предосторожности относятся и к другим бензодиазепинам, которые метаболизируются CYP3A, включая триазолам и алпразолам. Для бензодиазепинов, которые не метаболизируются CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), не существует клинически значимых взаимодействий с кларитромицином.
Имеются постмаркетинговые сообщения о лекарственном взаимодействии и эффектах со стороны ЦНС (например, сонливость и спутанность сознания) после сочетания кларитромицина и триазолама. Рекомендуется мониторинг на предмет усиления фармакологических эффектов со стороны центральной нервной системы (ЦНС).
Другие лекарственные взаимодействия
Колхицин
Колхицин является субстратом для CYP3A и транспортера P-гликопротеина (Pgp). Кларитромицин и другие макролиды ингибируют CYP3A и Pgp. Совместный прием кларитромицина и колхицина увеличивает экспозицию колхицина, поскольку кларитромицин ингибирует Pgp и/или CYP3A. Поэтому одновременное применение кларитромицина и колхицина запрещено.
Дигоксин
Дигоксин является субстратом для транспортера Pgp. Кларитромицин ингибирует Pgp. При совместном применении дигоксина и кларитромицина ингибирование Pgp кларитромицином приводит к увеличению воздействия дигоксина. В ходе постмаркетингового наблюдения сообщалось о повышении сывороточных концентраций дигоксина у пациентов, одновременно принимавших кларитромицин и дигоксин. У некоторых пациентов наблюдались клинические признаки, соответствующие токсичности дигоксина, включая потенциально смертельные аритмии. При сочетании дигоксина и кларитромицина пациенты должны тщательно следить за концентрацией дигоксина в сыворотке крови.
Зидовудин
У взрослых пациентов с ВИЧ-инфекцией одновременный пероральный прием кларитромицина и зидовудина может снизить стабильную концентрацию зидовудина. Всасывание зидовудина может быть нарушено кларитромицином при одновременном пероральном приеме этих двух препаратов, и этого взаимодействия можно в значительной степени избежать, принимая эти два препарата в разное время. У ВИЧ-инфицированных педиатрических пациентов одновременный прием сухой суспензии кларитромицина и зидовудина или дезоксиметастатина не вызывает такого взаимодействия. Подобные исследования взаимодействия не проводились для комбинации таблеток кларитромицина пролонгированного высвобождения и зидовудина.
Фенитоин и вальпроевая кислота
Имеются спонтанные или опубликованные сообщения о взаимодействии между ингибиторами CYP3A (включая кларитромицин) и препаратами, которые метаболизируются субъединицами цитохрома P450, а не CYP3A (например, фенитоин и вальпроевая кислота). Сообщалось о повышенных уровнях в сыворотке крови. При сочетании этих препаратов с кларитромицином рекомендуется измерять их уровень в сыворотке крови.
Двунаправленные лекарственные взаимодействия
Атазанавир
Кларитромицин и атазанавир являются одновременно субстратами и ингибиторами CYP3A, и существует двунаправленное лекарственное взаимодействие. Комбинация кларитромицина (500 мг дважды в день) и атазанавира (400 мг один раз в день) привела к 2-кратному увеличению экспозиции кларитромицина, 70%-ному снижению экспозиции 14-гидроксикларитромицина и 28%-ному увеличению AUC атазанавира. Благодаря широкому терапевтическому окну кларитромицина, снижение дозы для пациентов с нормальной функцией почек не требуется. У пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30-60 мл/мин) доза кларитромицина должна быть снижена на 50%. Для пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин следует подобрать соответствующую форму кларитромицина и снизить дозу на 75%. Кларитромицин не следует применять в комбинации с ингибиторами протеазы в дозах, превышающих 1000 мг в день.
Блокаторы кальциевых каналов
Рекомендуется соблюдать осторожность при сочетании кларитромицина с блокаторами кальциевых каналов, метаболизируемыми CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем), из-за риска развития гипотензии. Лекарственное взаимодействие может привести к повышению уровня в крови кларитромицина и блокаторов кальциевых каналов. Симптомы гипотензии, брадикардии и молочнокислого ацидоза наблюдались у пациентов, совместно принимавших кларитромицин и верапамил.
Итраконазол
И кларитромицин, и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, что приводит к двунаправленному лекарственному взаимодействию. Кларитромицин может повышать плазменный уровень итраконазола, а итраконазол может повышать плазменный уровень кларитромицина. Пациенты, сочетающие кларитромицин и итраконазол, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет признаков или симптомов усиления или пролонгирования фармакологических эффектов.
Saquinavir
Кларитромицин и саквинавир являются субстратами и ингибиторами CYP3A, и существует двунаправленное лекарственное взаимодействие. 12 здоровых добровольцев, принимавших совместно кларитромицин (500 мг два раза в день) и саквинавир (мягкие таблетки, 1200 мг три раза в день), получили AUC и Cmax саквинавира в стабильном состоянии на 177% и 187%, соответственно, выше, чем при приеме только кларитромицина, а AUC и Cmax саквинавира в стабильном состоянии были выше, чем при приеме кларитромицина. Cmax были примерно на 40% выше, чем при использовании одного препарата. Комбинация двух препаратов в изученных здесь дозах и лекарственных формах не требовала корректировки дозы в течение ограниченного периода времени. Результаты исследований лекарственного взаимодействия с использованием мягких гелей саквинавира могут быть нерепрезентативными для твердых гелей саквинавира. Результаты исследований лекарственного взаимодействия только с саквинавиром могут не отражать эффекты лечения саквинавиром/ритонавиром. При совместном применении саквинавира и ритонавира необходимо учитывать потенциальное влияние ритонавира на кларитромицин. [Передозировка наркотиков].
При приеме слишком высокой дозы кларитромицина могут возникнуть неблагоприятные желудочно-кишечные реакции. У пациента с биполярным расстройством после приема 8 г кларитромицина развилось изменение психического статуса, паранойя, гипокалиемия и гипоксемия.
Как только будет обнаружена передозировка кларитромицина, необходимо удалить невсосавшийся препарат и начать соответствующую поддерживающую терапию. Как и в случае с другими макролидами, на сывороточную концентрацию кларитромицина не влияет гемодиализ или перитонеальный диализ.
Фармакология и токсикология
Фармакологические эффекты
Кларитромицин — это 6-O-метилеритромицин A, полусинтетический макролидный антибиотик, который оказывает антибактериальное действие, связываясь с 50S субъединицей рибосомы чувствительных к нему бактерий и подавляя синтез их белка. Исследования показали, что препарат обладает хорошей антибактериальной активностью in vitro в отношении как стандартных штаммов бактерий, так и клинических изолятов. Он обладает мощной антибактериальной активностью против широкого спектра аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных бактерий. Минимальные ингибирующие концентрации (МИК) кларитромицина обычно на 1 log2 разведения выше, чем у эритромицина. Данные in vitro также показывают, что кларитромицин обладает хорошей антибактериальной активностью против Legionella pneumophila и Mycoplasma pneumoniae. Данные in vitro и in vivo показывают, что этот антибиотик обладает антимикробной активностью против клинически значимых родов Mycobacterium spp. Данные in vitro показывают, что Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. и другие нелактозоферментирующие грамотрицательные бациллы не восприимчивы к кларитромицину.
In vitro кларитромицин обычно обладает антибактериальной активностью в отношении следующих бактерий.
Аэробные грамположительные бактерии: Staphylococcus aureus; Streptococcus pneumoniae; Streptococcus pyogenes; Listeria monocytogenes
Аэробные грамотрицательные бактерии: Haemophilus influenzae; Haemophilus parainfluenzae; Catamorax; Neisseria gonorrhoeae; Legionella pneumophila
Другие: Mycoplasma pneumoniae; Chlamydia pneumoniae (TWAR)
Mycobacterium bovis: Mycobacterium leprae; Mycobacterium kansasii; Mycobacterium tortugae; Mycobacterium occasionalis; Mycobacterium avium-intracellulare complex, включая Mycobacterium avium и Mycobacterium intracellulare
β-лактамаза не влияет на активность кларитромицина.
Примечание: Большинство метициллин-резистентных и бензоциллин-резистентных стафилококков также устойчивы к кларитромицину.
Хеликобактер: Helicobacter pylori
В культурах, полученных до начала лечения, H. pylori была выделена от 104 первичных пациентов и определена МИК кларитромицина. Из них устойчивые штаммы, умеренно чувствительные штаммы и чувствительные штаммы присутствовали у 4, 2 и 98 пациентов соответственно, что дает следующие данные in vitro, но их клиническое значение неизвестно. Кларитромицин продемонстрировал in vitro антибактериальную активность против большинства следующих штаммов; однако безопасность и эффективность кларитромицина при лечении инфекций, вызванных вышеупомянутыми микроорганизмами, не была установлена в клинических испытаниях с адекватным строгим контролем.
Грамположительные аэробные бактерии: нелактирующие стрептококки; стрептококки (группы C, F, G); стрептококки соломенно-зеленого цвета
Грамотрицательные аэробные бактерии: Bacillus pertussis; Pasteurella multocida
Грамположительные анаэробы: Clostridium perfringens; Peptococcus niger; Propionibacterium acnes
Грамотрицательные анаэробы: меланин-продуцирующие бациллы
Спирохеты: Borrelia burgdorferi; спирохеты сифилиса
Campylobacter: Campylobacter jejuni
Основным метаболитом кларитромицина у людей и других приматов является 14-гидроксикларитромицин, продукт с антибактериальной активностью. У большинства микроорганизмов активность этого метаболита сравнима с активностью родительского соединения или составляет всего 1/2 или 1/4, но у Haemophilus influenzae он вдвое активнее родительского соединения. Как материнское соединение, так и 14-гидрокси метаболит показали наложенный или синергический эффект против Haemophilus influenzae in vitro и in vivo, в зависимости от штамма.
В нескольких экспериментальных животных моделях инфекции кларитромицин оказался в 2-10 раз активнее эритромицина. Например, кларитромицин оказался эффективнее эритромицина при системных инфекциях, вызванных Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes и Haemophilus influenzae у мышей, подкожных абсцессах у мышей и инфекциях дыхательных путей у мышей. Этот эффект был более выражен у зараженных легионеллами морских свинок; кларитромицин в дозе 1,6 мг/кг/день был более эффективен, чем эритромицин в дозе 50 мг/кг/день при внутрибрюшинном введении.
Токсикологические исследования
Генотоксичность
Результаты теста Эймса показали отсутствие мутагенности при концентрации ≤25 мкг/планшет и токсичность для всех протестированных штаммов при концентрации 50 мкг. В доминантном летальном анализе у мышей, получавших дозу 1000 мг/кг/день (примерно в 70 раз превышающую самую высокую клиническую суточную дозу для человека), после введения препарата мутагенная активность не проявилась.
Репродуктивная токсичность.
Результаты анализа фертильности и репродуктивных эффектов показали отсутствие влияния на либидо, фертильность, количество рождений и потомства и развитие у самцов и самок крыс при дозах 150-160 мг/кг/день. Тератогенные эффекты кларитромицина не наблюдались у крыс Вистар (вводимых перорально) и крыс SD (вводимых перорально и внутривенно) и в тератогенных тестах на новозеландских кроликах и макаках. Редкие и статистически незначимые сердечно-сосудистые аномалии (6%) наблюдались только в одном дополнительном испытании на крысах SD, в основном из-за естественного проявления генетических изменений в популяции. Два исследования на мышах также показали расщелину нёба (3%-30%) при 70-кратной суточной клинической дозе для человека (500 мг, два раза в день), но не при 35-кратной максимальной суточной клинической дозе для человека. Этот результат свидетельствует скорее о гестационной токсичности, чем о тератогенном эффекте.
Кларитромицин, введенный обезьянам в 10-кратной дозе, превышающей суточную клиническую дозу для человека (500 мг дважды в день) после 20 дней беременности, привел к аборту. В основном это было связано с гестационной токсичностью препарата в очень высоких дозах. В дополнительном исследовании введение обезьянам 2,5-5-кратной максимальной суточной дозы кларитромицина не представляло опасности для эмбриона.
В испытании репродуктивной токсичности I сегмента на крысах в дозе 500 мг/кг/день (примерно в 35 раз превышающей максимальную суточную клиническую дозу для человека), применяемой в течение 80 дней, у самцов крыс не наблюдалось нарушений половой функции в результате длительного применения высоких доз кларитромицина.
Фармакокинетика
Поглощение
Кинетика кларитромицина с пролонгированным высвобождением изучалась у взрослых после перорального приема и сравнивалась с кларитромицином 250 мг и 500 мг в таблетках с немедленным высвобождением. Было установлено, что степень абсорбции была одинаковой при одинаковой суточной дозе приема. Абсолютная биодоступность составляла приблизительно 50%. Минимального или непредсказуемого накопления не наблюдалось, а метаболический профиль различных родов оставался неизменным после многократного дозирования. Следующие данные in vitro и in vivo были признаны применимыми к лекарственным формам с длительным высвобождением на основании исследований эквивалентной абсорбции.
Распределение, биотрансформация и элиминация
In vitro: Исследования in vitro показали, что среднее связывание кларитромицина с белками в плазме крови человека составляет 70% при концентрации от 0,45 до 4,5 мкг/мл. Этот показатель снизился до 41% при концентрации 45 мкг/мл, что говорит о возможном насыщении сайта связывания, но это происходило только при концентрациях, значительно превышающих терапевтические.
In vivo: Исследования на животных показали, что концентрация кларитромицина в несколько раз выше во всех тканях (кроме центральной нервной системы), чем в кровеносной системе. Самые высокие концентрации были обнаружены в тканях печени и легких с соотношением концентрации в тканях и плазме от 10 до 20.
Нормальные субъекты
Кларитромицин имеет нелинейный фармакокинетический профиль. Пиковые устойчивые концентрации кларитромицина и 14-гидрокси-кларитромицина в плазме составляли 1,3 и 0,48 мкг/мл, соответственно, когда пациент принимал 500 мг таблеток кларитромицина с пролонгированным высвобождением один раз в день во время еды, а период полувыведения пролекарства и метаболитов составлял приблизительно 5,3 и 7,7 часов, соответственно. При увеличении дозы до 1000 мг/сутки показатели устойчивого состояния составили 2,4 мкг/мл и 0,67 мкг/мл, соответственно. Период полувыведения препарата-прототипа при дозе 1000 мг составил приблизительно 5,8 ч, тогда как период полувыведения 14-гидроксикларитромицина составил приблизительно 8,9 ч. Tmax при дозах 500 и 1000 мг составил приблизительно 6 ч. В стационарных условиях концентрация 14-гидроксикларитромицина увеличивалась непропорционально дозе кларитромицина, а кажущийся период полувыведения кларитромицина и его гидроксилированных метаболитов имел тенденцию к увеличению при более высоких дозах. Учитывая такой нелинейный фармакокинетический профиль кларитромицина в сочетании с более низким общим производством 14-гидроксилированных и N-деметилированных продуктов, можно предположить, что нелинейный метаболизм кларитромицина более выражен при более высоких дозах.
Примерно 40% кларитромицина выводится с мочой и примерно 30% — с калом.
Пациенты
Кларитромицин и его 14-гидрокси метаболит легко распределяются в тканях и жидкостях организма. Ограниченные данные, полученные от небольшого числа пациентов, свидетельствуют о том, что концентрация препарата в спинномозговой жидкости (СМЖ) после перорального приема кларитромицина не является высокой (т.е. у пациентов с нормальным барьером кровь-СМЖ концентрация препарата в СМЖ составляет всего 1-2% от концентрации в сыворотке). Концентрация лекарств в тканях обычно в несколько раз превышает концентрацию в сыворотке крови.
Поражение печени
В одном исследовании сравнивались здоровые люди и люди с поражением печени. Испытуемые получали 250 мг таблеток кларитромицина с немедленным высвобождением дважды в день в течение первых 2 дней и однократную дозу 250 мг на 3-й день, и между двумя группами не наблюдалось существенных различий в стабильных плазменных концентрациях и системном клиренсе кларитромицина. Напротив, у испытуемых с печеночной недостаточностью устойчивая концентрация 14-гидрокси метаболита была значительно ниже. Увеличение почечного клиренса основного препарата частично компенсировало снижение его 14-гидроксилированного метаболического клиренса, так что устойчивые концентрации основного препарата были сопоставимы у людей с печеночной недостаточностью и здоровых людей. Эти результаты свидетельствуют о том, что коррекция дозы не требуется у лиц с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью и нормальной функцией почек.
Почечная недостаточность
В одном исследовании оценивался фармакокинетический профиль таблеток кларитромицина 500 мг с немедленным высвобождением и проводилось сравнение между субъектами с нормальной и сниженной функцией почек после многократного приема внутрь. Результаты показали более высокие концентрации в плазме, период полувыведения, Cmax и Cmin и большую AUC кларитромицина и его 14-гидрокси метаболита у людей с нарушением функции почек, в то время как Келим и скорость выведения с мочой были снижены. Степень разницы в указанных параметрах коррелировала со степенью почечной недостаточности, причем чем тяжелее почечная недостаточность, тем значительнее разница.
Пожилые люди
Также было проведено исследование для оценки и сравнения безопасности и фармакокинетического профиля у пожилых мужчин и женщин и здоровых молодых взрослых мужчин после приема нескольких пероральных доз таблеток кларитромицина 500 мг с немедленным высвобождением. Циркулирующие плазменные концентрации основного препарата и 14-гидрокси метаболита были выше и выводились медленнее у пожилых людей по сравнению с молодыми. Однако, когда почечный клиренс был соотнесен с CLCR, различий между двумя группами не было. Из этого следует, что все эффекты на утилизацию кларитромицина связаны с функцией почек, а не с возрастом.
Хранение】 Запечатать и хранить в сухом месте.
Упаковка】 Алюминиево-пластиковая упаковка, 7 таблеток/коробка, 14 таблеток/коробка.
Срок годности】 36 месяцев
Стандарт】Стандарт регистрации импортных препаратов: JX20060203
Номер разрешения】Свидетельство о регистрации импортного препарата №: H20150665
Производитель
Название компании: ABBOTT LABORATORIES (SINGAPORE) PRIVATE LIMITED
Адрес компании: 1 MARITIME SQUARE #12-01 HABOURFRONT CENTRE SINGAPORE 099253 Сингапур
Производственный дом: Aesica Queenborough Limited
Адрес производства: Квинборо, Кент, ME11 5EL Великобритания Великобритания
Контакт в семье
Название: Abbott Trading (Shanghai) Co.
Адрес: 32/F, Cyrus Plaza, 388 West Nanjing Road, Шанхай
Почтовый индекс: 200003
Номер телефона: 021-23204200
Номер факса: 021-63346311