Болезнь Паркинсона стала одним из важнейших заболеваний, серьезно влияющих на здоровье человека по мере старения населения. Несмотря на стремительное развитие нейронауки в последнее время, особенно в области молекулярной биологии, молекулярной генетики и молекулярной патологии, особенно в последние годы, произошли прорывы в методах исследования и теории нейрональных стволовых клеток, в сочетании с использованием передовых методов диагностики и медицинского оборудования, все это позволило добиться значительных успехов в фундаментальных исследованиях и клиническом лечении болезни Паркинсона; тем не менее, лечение болезни Паркинсона еще предстоит пройти долгий путь. Несмотря на это, в лечении болезни Паркинсона предстоит пройти еще долгий путь.
I. Фармакологическое лечение болезни Паркинсона
Фармакологическое лечение болезни Паркинсона по-прежнему основывается на следующих принципах.
1) Выбор противопаркинсонических препаратов осуществляется индивидуально в зависимости от состояния, например, при треморе покоя выбирайте антихолинергические препараты Сенфро и Антан, но с осторожностью применяйте их у лиц старше 70 лет, так как они могут провоцировать развитие деменции.
2) Доза препарата должна быть наименьшей из тех, которые дают удовлетворительный эффект, при необходимости ее медленно увеличивают в зависимости от состояния.
3) Предпочтительно использовать один препарат, при необходимости — комбинацию препаратов; резкое прекращение приема обычно не рекомендуется.
Для клинического лечения болезни Паркинсона были разработаны антихолинергические препараты первого поколения и амантадин, леводопа второго поколения, агонисты и усилители дофаминовых рецепторов третьего поколения и селективные ингибиторы МАО-В и ингибиторы катехоламиновой кислородной метилтрансферазы (КОМТ) четвертого поколения. Антихолинергические препараты первого поколения корректируют эффект дисбаланса дофамина, подавляя действие ацетилхолина и соответственно усиливая действие дофамина; эти препараты эффективны при треморе. Препараты леводопы второго поколения эффективны при лечении тремора, ригидности и ограниченной подвижности за счет восполнения дофамина в мозге, но длительное применение может привести к таким осложнениям, как колебания симптомов, двигательные нарушения и психические отклонения. Некоторые кратковременные желудочно-кишечные симптомы, такие как тошнота, рвота, боль в животе, анорексия и сердечно-сосудистые симптомы, такие как тахикардия и тахикардия. Третье поколение препаратов для лечения болезни Паркинсона — это агонисты и усилители дофаминовых рецепторов, представленные бромокриптином и перголидом.
Почти все агонисты, используемые в клинической практике, действуют на D2 или D2/D3 рецепторы, а в последние годы в клинической практике стали использоваться и агонисты D1 рецепторов. Наиболее успешным селективным ингибитором МАО-В четвертого поколения является селагилин, а селективная комбинация с такими препаратами, как Антан, эффективна при ранней БП. С другой стороны, ингибиторы катехоламиновой кислородной метилтрансферазы (КОМТ) представлены энтакапоном. Заместительная терапия L-допой обычно считается наиболее эффективным методом, но она все еще не эффективна для остановки или замедления прогрессирования заболевания. Поэтому ингибиторы моноаминоксидазы В и ингибиторы катехол-2-кислород-2-метилтрансферазы также используются в клинической практике в качестве вспомогательной терапии.
Некоторые из наиболее популярных препаратов — энтакапон, селагилин и декстроморфона гидрохлорид.
Энтакапон (Комтан) является специфическим ингибитором катехоламиновой О-метилтрансферазы (КОМТ), разработанным и производимым компанией Novartis, и был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США в октябре 1999 года для адъювантного лечения БП. Он может использоваться в комбинации с леводопой для лечения феномена конца дозы у пациентов с болезнью Паркинсона, увеличивая время нахождения пациентов в состоянии «включено» и уменьшая время их «выключено». Клинические исследования показали, что энтакапон хорошо переносится большинством пациентов, а Ent эффективен и безопасен в качестве дополнения к леводопе для лечения «ухудшения в конце дозы» у пациентов с БП. По мере старения населения Китая число пациентов с БП растет с каждым годом. Ent может значительно улучшить качество выживания пациентов и предлагает новое направление для лечения БП. В настоящее время за рубежом выпускается комбинированная рецептура этого препарата, т.е. состоящая из 3 препаратов, леводопы Ent и карбидопы, в разных пропорциях. Прием 1 капсулы в день может значительно повысить комплаентность пациентов, значительно повысить эффективность и уменьшить такие осложнения, как дискинезия, из-за нестабильной концентрации леводопы в плазме крови.
Селгилон является высокоэффективным и селективным ингибитором МАО-В, который используется в клиническом лечении БП с 1986 г. Он подавляет продукцию свободных радикалов в метаболизме дофамина и противодействует токсическому воздействию нейротоксинов, таких как 6-гидроксидофамин (6-OHDA) и толуол-тетрагидропиридин, на дофаминергические нервы. Он также обладает нейротрофическим фактором-подобным действием, защищает дофаминовые нервы и способствует пролиферации активных астроцитов. Большинство клинических исследований показали, что комбинация селагилина и леводопы позволяет относительно эффективно снизить дозу последнего, улучшить симптомы пациентов и контролировать такие побочные эффекты, как феномен «переключения» и анизокория. В последние годы ряд зарубежных исследовательских групп по изучению БП провели лечение пациентов с БП на ранних стадиях, которые никогда не получали заместительную терапию дофамином, силденафилом отдельно или в комбинации с витамином Е. Они пришли к положительным выводам, что силденафил повышает удовлетворенность лечением и продлевает время начала приема леводопы у пациентов с БП.
R-апоморфина гидрохлорид (APH), известный под торговым названием Apokyn, был разработан компанией Mylan bertek Pharmaceuticals, Inc. и одобрен для продажи Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США в апреле 2004 г. APH также стал первым препаратом, который был использован для лечения пациентов с острыми приступами БП. Показания: APH одобрен для острого, интермиттирующего лечения интервала «выключения», связанного с гипермобильностью при прогрессирующей БП, когда интервал «включения/выключения» не является основным симптомом заболевания у пациентов с прогрессирующей БП, и когда двигательное поведение характеризуется частыми Колебания «включено/выключено». APH может сократить интервал «выключения» до 50% и может быстро восстановить движение или предотвратить наступление фазы выключения.
С быстрым развитием генетической фармакологии и постоянным обновлением моделей БП будут продолжать появляться новые соединения для лечения БП, а также будут доступны соединения для высокопроизводительного скрининга.
Поскольку болезнь Паркинсона характеризуется постепенным снижением эффективности лекарств, колебаниями «включено/выключено» и аномалиями, пациенты, для которых лекарства перестают быть эффективными или у которых возникают непереносимые побочные эффекты, должны подвергаться хирургическому лечению.
II Хирургическое лечение болезни Паркинсона
В настоящее время хирургическое лечение БП в основном включает в себя глубокую стимуляцию ядра головного мозга (DBS) в качестве основного лечения и радиочастотную деструкцию в качестве вторичного лечения. Стереотаксические методы лечения БП можно проследить с открытия Ирвинга Купера в 1950 году, что перевязка передней коронарной артерии может облегчить симптомы ригидности и тремора в контралатеральной конечности при БП, что привело к применению деструкции паллидуса. Принцип стереотаксической хирургии деструкции ядра заключается в разрушении соответствующего ядра и блокировании патологической цепи для достижения терапевтической цели. Более распространенным методом является разрушение вентрального латерального ядра таламуса (Vim) и медиальной части паллидума (Gpi). Деструкция Gpi эффективна при большинстве заболеваний Паркинсона, в то время как деструкция Vim может быть использована только для лечения БП с тремором, которая является простой, технически отработанной и недорогой. Недостатком является то, что одностороннее разрушение, как правило, только возможно, а двустороннее чревато осложнениями, включая афазию и кому в тяжелых случаях, а побочные эффекты разрушения ядра необратимы. Кроме того, побочные эффекты разрушения ядра необратимы, а поскольку его нельзя своевременно регулировать в соответствии с прогрессированием заболевания, «рецидив» часто неизбежен через 3-5 лет.
В отличие от прерывания, DBS не разрушает в значительной степени внутренние ядра мозга, что снижает прямые побочные эффекты процедуры и позволяет регулировать интенсивность стимуляции in vitro и в нужное время в зависимости от прогрессирования заболевания; это максимизирует терапевтический эффект при минимизации неблагоприятных последствий электростимуляции. Электроды также могут быть удалены при возникновении тяжелых неконтролируемых побочных симптомов. В некоторых случаях, когда после операции возникают отсроченные побочные эффекты стимуляции, электроды стимуляции могут быть хирургически переставлены и при этом достигаются хорошие результаты. Это также позволяет предположить, что установка глубоких электродов не вызывает прямого серьезного необратимого повреждения тканей мозга; в то же время это говорит о том, что точное позиционирование электродов во время операции является основополагающим фактором для достижения хороших результатов.
Что касается хирургической локализации цели, большинство ученых считают, что анатомическая локализация визуализации так же важна, как и функциональная локализация микроэлектродов; первая является основой, без точной анатомической локализации невозможно говорить о следующем шаге функциональной локализации; и применение записи микроэлектродов в целевой области, определенной с помощью КТ или МРТ, чтобы получить расположение аномальных стреляющих клеток, связанных с движением, т.е. выполнить функциональную локализацию; а также для подтверждения или коррекция.
Как и при других стереотаксических процедурах, существует риск осложнений, таких как внутримозговое кровоизлияние, судороги и инфекция при имплантации электродов. Частота этих осложнений составляет примерно 3-4%, но они обычно не приводят к серьезной инвалидности. Во время процедуры послеоперационной стимуляции также могут возникнуть такие побочные эффекты, как покалывание или мышечная слабость в руках и лице, невнятное произношение, головокружение или снижение двигательной координации, а также ощущение шока. Эти побочные эффекты обычно легкие и исчезают при отсутствии стимуляции, и их можно свести к минимуму путем своевременной и соответствующей корректировки параметров стимуляции.
У пациентов с двусторонней STN-DBS наблюдалось более значительное восстановление двигательной функции, возможно, благодаря одновременному облегчению симптомов БП в обеих конечностях и средней оси, что способствовало тому, что пациент быстрее достигал точки равновесия во время двигательных тренировок и координировал движения конечностей.
Было установлено, что снижение функции стриа-тальных дофаминергических нейронов приводит к чрезмерному возбуждению гипоталамических нейронов, а чрезмерная электрическая активность вызывает усиление тормозного выхода в медиальном паллидуме, что в свою очередь вызывает усиление торможения таламических и таламокортикальных нейронов, а также педункулопонтинного и понтинного ядер, что приводит к снижению двигательной координации и клиническим симптомам болезни Паркинсона. Сообщалось, что модуляция дофаминергических нейротрансмиттеров не является критической в механизме действия STN-DBS, и что механизм действия может быть связан с тем, что частота стимуляции DBS выше частоты возбуждения клеток-мишеней STN, тем самым подавляя активность нейронов в STN или таламическом ядре Vim, и что деполяризация электрической стимуляции STN частично устраняет торможение эмметропического эффекта таламуса медиальным ядром паллидума и substantia nigra reticularis, тем самым Это снижает интенсивность стимуляции таламо-кортикально-спинального двигательного пути ветвь-мышечный рецептор, тем самым уменьшая тремор и снимая мышечный тонус.
В настоящее время наиболее часто используемыми терапевтическими мишенями являются STN и медиальный паллидум (GPi). Хотя STN может улучшить симптомы БП в целом и в большом количестве случаев было показано, что доза допамина снижается у послеоперационных пациентов, большинство ученых считают, что еще рано делать вывод о том, что GPi не является лучшей мишенью, во-первых, ядро GPi больше, чем STN, что облегчает его локализацию и делает ее относительно безопасной; особенно у нетрепонемных пациентов со значительной лекарственной анизотропией. тремор и у пациентов с БП со значительной лекарственной аллодинией, он все еще часто используется.
Предполагается, что DBS STN может замедлить прогрессирование БП, поскольку она подавляет гиперактивность STN, то есть оказывает благотворное влияние на улучшение прогрессирующей нигростриатальной атрофии. Однако недавно с помощью функциональных изображений ПЭТ было продемонстрировано, что у пациентов с БП, которым была проведена двусторонняя DBS STN, которая оказалась клинически эффективной, дофаминергическая функция остается сниженной и существенно не отличается от пациентов с БП без операции DBS, поэтому нейропротективные свойства операции DBS с STN в качестве мишени в настоящее время не могут быть подтверждены. Благодаря высокой управляемости и безопасности метода DBS, а также его определенной и длительной эффективности, он получает все большее признание среди пациентов с болезнью Паркинсона и в настоящее время является рутинным хирургическим методом лечения болезни Паркинсона.
iii. Лечение гамма-ножом при болезни Паркинсона
Гамма-нож — это новая технология, появившаяся в связи с недавним развитием стереотаксической радиохирургии. Гамма-нож — это устройство с несколькими источниками излучения 60Co. Он состоит из 201 радиоактивного источника диаметром около 1 мм и длиной 20 мм, помещенного в шлемоподобный щит, который используется для разрушения мишени с помощью принципов стереотаксической радиохирургии для достижения терапевтических целей. Показания те же, что и для стереотаксической хирургии, особенно у пожилых пациентов со значительной дисфункцией органов, которые не хотят подвергаться стереотаксической краниотомии. Однако послеоперационный период чреват радиоактивным отеком мозга, и, как и при радиочастотной диссекции, очаги обработанных ядер становятся необратимыми после возникновения побочных эффектов. В настоящее время стереотаксическая радиохирургия при болезни Паркинсона все еще находится на стадии клинического опыта.
IV. Трансплантация нейральных стволовых клеток и трансплантация фетального мозга
Нейрональные стволовые клетки — это многофункциональные стволовые клетки неврологического происхождения, которые могут дифференцироваться в нейроны, олигодендроциты и астроциты. Недавние исследования показали, что они существуют не только в развивающихся эмбриональных тканях, но и в нервной системе взрослых животных. Открытие ткани мозга из нейральных стволовых клеток, которая обладает потенциалом самовосстановления после травмы, и открытие основных областей исследования, которые можно направить на дифференциацию в нейронную ткань через другие ткани, было применено от лабораторной до клинической стадии. Профессор Сюй Руйсян из отделения нейрохирургии больницы Чжуцзян в Гуанчжоу разработал аутологичные стромальные стволовые клетки, культивированные в костном мозге, которые с помощью стереотаксической техники проникли в базальные ядра мозга, в определенной степени облегчив симптомы ригидности и тремора. Профессор Чжан Шичжун успешно имплантировал нейральные стволовые клетки в боковой желудочек и стриатум в лаборатории, добившись очень хороших результатов и предоставив хорошие доказательства для клинической трансплантации стволовых клеток через поясничную пункцию. Медики в США добились терапевтических результатов, пересадив мозг плода пациентам с болезнью Паркинсона. По мере дальнейшего созревания и углубления технологии исследования стволовых клеток ожидается, что в будущем можно будет лечить болезнь Паркинсона, и первый вариант является более перспективным для применения из-за простоты извлечения аутологичного костного мозга, in vitro направленной индукции дифференцировки и культивирования библейских стволовых клеток, независимо от физических и моральных проблем, и отсутствия иммунного отторжения.
V. Генная терапия
Генная терапия болезни Паркинсона — это метод лечения заболевания с помощью экзогенных генов-мишеней для клеток-мишеней, которые экспрессируют антисмысловые гены для выключения вредных генов. Генная терапия направлена на лечение и улучшение симптомов путем повышения уровня дофамина на молекулярном и генетическом уровнях. В настоящее время генная терапия направлена на введение ферментов, участвующих в синтезе дофамина, в стриатальную систему для восполнения выработки дофамина и экспрессию нейротрофических факторов для защиты и восстановления нейронов, функционирующих на дофаминовом уровне, которые были повреждены. Последнее будет основным направлением генной терапии болезни Паркинсона в будущем. Благодаря быстрым достижениям в области молекулярной биологии и специфичности патологических изменений при болезни Паркинсона, генная терапия будет иметь большой потенциал.
VI. OUTLOOK
Абсолютной модели лечения БП не существует, так как клинические симптомы будут варьироваться от пациента к пациенту. Основными клиническими мерами, доступными в ближайшем будущем, остаются фармакологическое и хирургическое лечение, с акцентом на сочетание различных подходов и индивидуальный подход к лечению для эффективного улучшения выживаемости и качества жизни пациентов. Можно предположить, что в будущем в клинику поступит еще больше новых препаратов, но направление развития по-прежнему направлено на остановку прогрессирования болезни и защиту. Дальнейшее продвижение хирургической операции DBS будет служить человечеству лучше, а лечение БП, как ожидается, будет совершенствоваться с помощью новых технологий, особенно генной терапии и терапии стволовыми клетками.