В 1950 году шведский врач Вальденстр впервые описал группу молодых женщин с хроническим гепатитом, у которых наблюдались желтуха, гиперглобулинемия и аменорея, что в конечном итоге привело к развитию цирроза. Более поздние исследования показали, что эта группа хронических гепатитов связана с другими внепеченочными аутоиммунными синдромами, которые когда-то называли «волчаночным гепатитом» из-за наличия аутоантител. 1965 г. Mackay et al. назвали это аутоиммунным хроническим активным гепатитом. Ассоциация аутоиммунного гепатита с аллелями HLA была опубликована в 1972 году. В 1970-х и 1980-х годах было выявлено несколько аутоантител к аутоиммунному гепатиту, а затем были определены их молекулы-мишени. В 1992 году международная рабочая группа (позднее Международная группа по аутоиммунному гепатиту, IAIHG) дала синдрому официальное название «аутоиммунный гепатит» (АИГ) и установили диагностические критерии АИГ. За последние 20 лет были выявлены другие аутоантитела и гены, связанные с АИЗ, и появились новые терапевтические средства. IAIHG также привержена совместным многоцентровым исследованиям, направленным на дальнейшую характеристику проявлений АИЗ, предикторов прогноза и соответствующих стратегий лечения.
АИЗ — это хроническое воспалительное заболевание печени, характеризующееся разрушением паренхимы печени вследствие нарушения иммунной толерантности к гепатоцитам. В 1999 году IAIHG пересмотрела описательные диагностические критерии и систему диагностических баллов для АИЗ.
I. Естественная история АИГ
Информация о естественной истории нелеченого АИЗ скудна. Самые последние плацебо-контролируемые исследования, опубликованные в 1970-х годах, проверяли только наличие вирусного гепатита как эпидемиологического фактора риска, но не включали скрининг на ВГС-инфекцию и не имели стандартизированных диагностических критериев. Однако эти данные свидетельствуют о плохом прогнозе при нелеченом АИЗ, 5- и 10-летняя выживаемость составляет 50% и 10% соответственно. Исследования подтвердили, что иммуносупрессивная терапия значительно улучшает прогноз пациентов с хроническим активным гепатитом. Общая 10-летняя выживаемость пациентов с АИЗ в настоящее время оценивается от 80% до 93%.
Гистологические изменения цирроза присутствуют более чем у 30% взрослых пациентов на момент постановки диагноза АИЗ. Последние данные свидетельствуют о том, что лишь небольшая часть пациентов прогрессирует до цирроза во время иммуносупрессивной терапии, а показатели фиброза печени остаются стабильными или улучшаются у более чем 75% пациентов. Вероятность ремиссии и неудачи лечения была одинаковой для пациентов с циррозом и без цирроза на момент постановки диагноза. Однако стоит отметить, что наличие цирроза при постановке диагноза значительно повышает риск смерти и трансплантации печени.
Около 50% педиатрических пациентов имеют цирроз на момент постановки диагноза. Долгосрочное наблюдение показывает, что лишь небольшая часть пациентов полностью прекращает лечение, при этом около 70% педиатрических пациентов получают длительное лечение до взрослого возраста и примерно у 15% развивается хроническая печеночная недостаточность, требующая трансплантации печени в возрасте до 18 лет.
Сообщалось о более тяжелой гистологической градации печени на момент постановки диагноза АИЗ у пожилых пациентов, однако разницы в частоте развития установленного цирроза печени между ними по сравнению с более молодыми пациентами нет. Пожилые пациенты отвечают на иммуносупрессивную терапию так же, как и молодые, причем более 90% пожилых пациентов достигают ремиссии. Вопрос о том, требуются ли пожилым пациентам более высокие или более низкие дозы глюкокортикоидной терапии, еще предстоит обсудить. Исследование, проведенное в Великобритании, показало, что у 42% пожилых пациентов, не получавших лечения, прогноз был не хуже, чем у более молодых пациентов, и что терапия глюкокортикоидами должна быть индивидуальной.
II. Диагностика АИГ
1. Описательные диагностические критерии
Пациенты с АИЗ в основном женщины, но могут страдать и мужчины, причем в любом возрасте и любой этнической принадлежности. Клиническая картина весьма разнообразна: от бессимптомного повышения трансаминаз, обнаруженного при случайном физикальном обследовании, до тяжелой или фульминантной формы. У большинства пациентов при поступлении отмечаются неспецифические проявления, такие как недомогание, флуктуирующая желтуха, боль в правом верхнем ребре и артралгия. У части пациентов также наблюдаются внепеченочные аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, аутоиммунный тиреоидит, язвенный колит и сахарный диабет.
Биохимические анализы в большинстве случаев характеризуются более выраженным повышением сывороточных трансаминаз, чем повышением билирубина и щелочной фосфатазы (ЩФ). Для дифференциации холестатической болезни система диагностических баллов использует соотношение повышенного уровня АЛП в сыворотке крови к АСТ или АЛТ более 3,0 в качестве весового фактора для отрицательного результата. Другой биохимической особенностью является повышение уровня глобулинов в сыворотке крови, особенно гамма-глобулинов. Уровни α1-антитрипсина, меди и медьланина в сыворотке должны быть нормальными, но сывороточная медь и медьланин могут быть ненормальными, если исключена болезнь Вильсона.
Аутоантитела являются диагностическими показателями, специфичными для АИЗ. Антитела к гладким мышцам (SMA) выше 1:40 у взрослых и 1:20 у детей являются диагностическими. Антитела к микросомам печени и почек (анти-LKM), превышающие 1:10, имеют диагностическую ценность. Другие аутоантитела включают антиядерные антитела (ANA), антитела к растворимому антигену печени/поджелудочной железы (anti-SLA/LP), антигепатоцитарные цитоплазматические антитела (anti-LC-1), антитела к рецептору гликопротеина десалиевой кислоты (anti-ASGPR) и антинейтрофильные цитоплазматические антитела с перинуклеарным окрашиванием (pANCA). Антимитохондриальные антитела (AMA) должны быть проверены одновременно, чтобы исключить первичный билиарный цирроз.
Гистология АИГ является характерной, но не специфичной для диагностики. Гистологические особенности включают интерфейсный гепатит с лимфоплазмоцитарной инфильтрацией и некрозом, напоминающим обломки. Могут наблюдаться умеренные изменения желчных протоков.
Генетические факторы вовлечены в патогенез АИЗ. HLA DRB1*0301 и DRB*0401 связаны с генетической предрасположенностью и/или тяжестью заболевания в кавказских популяциях.
Диагноз АИЗ требует исключения вирусных гепатитов, таких как вирусные гепатиты А, В, С и Е. История умеренного или тяжелого приема алкоголя или недавнее использование потенциально гепатотоксичных препаратов должны быть рассмотрены для АИГ у пациентов с поражением печени, которое сохраняется после воздержания от алкоголя и лекарств. Балльная система исключает алкогольный и наркотический анамнез как негативные весовые индикаторы возможного АИГ у этих пациентов.
Для постановки диагноза АИЗ не требуется 6 месяцев для установления хронического течения.
2. использование систем подсчета баллов
Несколько исследований подтвердили валидность системы подсчета баллов. Модифицированная система подсчета баллов имеет высокую чувствительность (97%-100%) для диагностики АИЗ, а также эффективна для исключения пациентов с ПСХ и билиарными аномалиями в сочетании с АИЗ (точность 96%-100% для исключения определенного АИЗ). Однако при включении подозрения на АИГ общая специфичность снижается. Общая диагностическая точность системы составляет около 90%. Система баллов используется в основном для диагностики заболевания и применения иммуносупрессивной терапии и не дает информации о тяжести заболевания или прогнозе.
Система обладает хорошей специфичностью при исключении АИГ у пациентов с хроническими заболеваниями печени, но ее применение ограничено в случаях синдрома перекрытия АИГ или АИГ с другими заболеваниями печени. В этом случае особенно важно гистологическое исследование печени путем ее биопсии.
3. аутоантитела
ANA, SMA и анти-LKM1 являются ключевыми аутоантителами в диагностике АИЗ и должны быть проверены в первую очередь у пациентов с подозрением на АИЗ. У пациентов, не имеющих этих аутоантител, анализ на анти-LC-1, pANCA, анти-SLA/LP и анти-ASGPR может помочь в диагностике АИЗ.
4. Типирование АИГ
В настоящее время АИЗ классифицируется на 3 типа на основании профиля аутоантител в сыворотке крови, но клиническое использование этой классификации неясно, поскольку этиология АИЗ еще не ясна.
Тип I АИЗ характеризуется наличием ANA и/или SMA; тип II АИЗ характеризуется наличием анти-LKM1 с низкой частотой анти-LKM3 (с или без ANA, SMA); тип III АИЗ характеризуется наличием анти-SLA/LP (с или без ANA, SMA). АИЗ I типа является наиболее распространенной формой АИЗ, в то время как АИЗ III типа и АИЗ II типа у взрослых встречаются редко. АИЗ II типа встречается в основном у детей и составляет 30% случаев АИЗ. Клинически АИЗ III типа нелегко отличить от АИЗ I типа.
5. Трудности в диагностике
(1) Аутоантитело-негативный АИЗ
Примерно у 10-20% пациентов с АИЗ в первоначальных анализах сыворотки крови отрицательны традиционные аутоантитела, такие как ANA, SMA и анти-LKM, которые появляются только после начала иммуносупрессивной терапии. Тестирование на pANCA необходимо в этой группе пациентов, и другие тесты на аутоантитела, которые не были широко распространены, такие как анти-SLA/LP, антиLC-1 и антиASGPR, также имеют значительную диагностическую ценность.
(2) Синдром перекрытия или вариантный синдром
Синдром перекрытия относится к наличию клинических, серологических и гистологических признаков двух или более аутоиммунных заболеваний печени у одного и того же пациента, которые могут быть одновременными, последовательными или чередующимися. Стандартизированные диагностические критерии синдрома перекрытия не были опубликованы, и существуют ограничения в использовании балльной системы IAIHG у пациентов с синдромом перекрытия.
Клинический диагноз синдрома перекрытия АИГ-ПБК ставится у 10-15% пациентов с АИГ с положительным АМА и гистологией, указывающей на холангит. 6% пациентов с АИГ с холангиографией, указывающей на типичные поражения ПСК, считаются имеющими синдром перекрытия АИГ-ПСК; 10% пациентов с АИГ с положительными ANA и SMA и отрицательным АМА и гистологией, указывающей на холангит, считаются имеющими аутоиммунный холангит ( AIC).
При диагностике пациента с АИЗ или во время течения заболевания необходимо выявить признаки других аутоиммунных заболеваний или маркеры аутоантител, чтобы отличить, является ли это только АИЗ или это перекрывающийся синдром. Это очень важно. Поскольку лечение и прогноз при этих двух заболеваниях могут быть совершенно разными, биопсия печени в это время очень важна.
(3) Вирусный гепатит
Примерно у 20-40% пациентов с хроническим гепатитом В или С наблюдается стойкий положительный уровень множественных аутоантител в сыворотке крови, но обычно в низких титрах (1:20 или 1:40). И наоборот, у пациентов с АИЗ иногда наблюдается положительная реакция на анти-HCV, но РНК HCV не обнаруживается. ∶:320), высокая гамма-глобулинемия и история внепеченочных аутоиммунных нарушений.
Перед началом лечения необходимо исключить гепатиты В и С. Важно отличать хронический вирусный гепатит от АИЗ, поскольку противовирусная терапия интерфероном может ухудшить АИЗ, а глюкокортикоиды могут способствовать репликации вируса.
Существуют значительные дебаты по поводу диагностики и лечения хронического вирусного гепатита с аутоантителами. В частности, в Южной Европе большая часть пациентов, инфицированных ВГС, являются анти-ЛКМ положительными. Недавние исследования показали перекрестную реактивность анти-LKM1 против CYP2D6 с белками ВГС, возможно, в результате молекулярной мимикрии на уровне В-клеток. В настоящее время существует мнение, что интерфероновая терапия безопасна для пациентов с анти-LKM1-положительной HCV-инфекцией.
Пациенты с хроническим вирусным гепатитом должны быть обследованы на наличие аутоантител до начала терапии интерфероном и контролироваться во время лечения. Анализ на pANCA имеет большее значение для дифференциальной диагностики, поскольку он редко встречается у пациентов с хроническим вирусным заболеванием печени, в то время как у пациентов с АИЗ он встречается относительно часто.
(4) Употребление алкоголя
Диагноз АИГ сложнее поставить у лиц, употребляющих алкоголь. Пациенты, употребляющие алкоголь, делятся на 2 категории: пациенты без АИГ, у которых алкоголь является причинным фактором заболевания печени, и пациенты с АИГ, у которых алкоголь может быть сопутствующим фактором. Отклонения в биохимии сыворотки крови, такие как ГГТ, обычно не имеют большого значения в дифференциальной диагностике; интерфейсный гепатит также наблюдается при алкогольном стеатогепатите. Однако иммунологические тесты могут быть полезны в дифференциальной диагностике. Гиперглобулинемия характерна для обоих заболеваний, но у пациентов с алкогольной болезнью печени преимущественно повышен IgA, тогда как у пациентов с АИЗ преимущественно повышен IgG и нормальный или низкий IgA. Хотя от 25% до 40% пациентов с алкогольной болезнью печени положительны на ANA или SMA, титры относительно низкие, а анти-LKM1 и pANCA редко бывают положительными.
III. Лечение АИЗ
1. Показания к лечению АИГ
АИЗ обычно отвечает на иммуносупрессивную терапию и, как было показано, улучшает прогноз. Показанием для лечения является активность воспаления, которая отражает факторы риска прогрессирования заболевания (табл. 2). Тяжелые отклонения в лабораторных анализах (АСТ сыворотки крови ≥ 10 x ULN (класс I), или АСТ ≥ 5 x ULN с гамма-глобулином ≥ 2 x ULN (класс I)); нетрудоспособные проявления, резкое клиническое ухудшение, фульминантные проявления; и гистологические изменения, такие как умеренный или тяжелый интерфейсный гепатит, мостовидный некроз и мультилобулярный коллапс (класс I) являются абсолютными показаниями для лечения.
Необходимость лечения пациентов, у которых нет абсолютных показаний, должна оцениваться индивидуально для каждого пациента. Поскольку АИЗ лучше реагирует на иммуносупрессивные препараты, лечение должно активно проводиться тем, у кого установлен четкий диагноз, но выбор препарата и дозы должен быть скорректирован в соответствии с симптомами, степенью повышения сывороточных трансаминаз и гамма-глобулина, результатами гистологического исследования и возможными побочными эффектами выбранного препарата, чтобы добиться индивидуального подхода к лечению.
Пациентов с бессимптомным, легким воспалением можно не лечить, но необходимо внимательно следить за изменениями в их состоянии. Трансплантация печени должна рассматриваться у пациентов с печеночной недостаточностью или фульминантными проявлениями, которые не смогли ответить на иммуносупрессивную терапию.
2. Цели лечения
Основной целью лечения АИЗ является полная ремиссия симптомов, полное улучшение биохимических показателей и полное улучшение гистологии печени; конечной целью является поддержание устойчивой ремиссии при отсутствии лекарственной терапии. Цели лечения включают несколько этапов: (1) нормализация трансаминаз; (2) нормализация гамма-глобулина и IgG; (3) нормализация гистологической активности; (4) улучшение фиброза; и (5) поддержание устойчивой ремиссии даже после прекращения приема препаратов. Клиническое, биохимическое и гистологическое улучшение достигается примерно у 70%-80% пациентов в течение первых 3 лет лечения. Если диагноз поставлен правильно, клиническая и биохимическая нормализация может быть достигнута в течение 3-6 месяцев после лечения, в то время как гистологическое улучшение занимает больше времени.
3. Традиционные варианты лечения
Преднизон отдельно или в комбинации с азатиоприном остается стандартом лечения АИЗ (табл. 3), и оба варианта одинаково эффективны; выбор того или иного варианта в значительной степени является компромиссом между гормональными побочными эффектами. Учитывая длительный характер лечения, даже пожизненный у некоторых пациентов, может быть разумным добавить азатиоприн и снизить дозу гормона.
(1) Индукция и поддержание ремиссии
У взрослых и педиатрических пациентов традиционную терапию следует продолжать до наступления ремиссии или неудачного лечения, частичного ответа или лекарственной токсичности.
Поддерживающая доза преднизона (Лонг) составляет менее 10 мг/день, от 5 до 10 мг/день или 10 мг/доза, каждый второй день. Пациентам, получающим комбинированную терапию, рекомендуется поддерживать только азатиоприн, при этом глюкокортикоиды снижают на 2,5 мг в месяц до прекращения после индукции ремиссии с помощью обычной терапии, а азатиоприн увеличивают до 2 мг/кг/день и поддерживают в течение длительного времени. За преднизоном (Лонг) может последовать азатиоприн 2 мг/кг/день и ежемесячное снижение преднизона (Лонг) на 2,5 мг в течение поддерживающей фазы. uDCA можно попробовать во время фазы снижения преднизона (Лонг) или даже отмены.
Поддерживающая терапия рекомендуется в течение не менее 6 месяцев после гистологического улучшения, но нет единого мнения о том, как долго должна длиться поддерживающая терапия из-за высокой частоты рецидивов после ее прекращения, однако общая тенденция заключается в продлении курса терапии для достижения долгосрочной стабилизации и контроля прогрессирования заболевания. Krawitt рекомендует длительное лечение для большинства пациентов и пожизненное лечение для взрослых и педиатрических пациентов с циррозом, присутствующим на момент начала лечения, особенно для пациентов с АИЗ II типа. Наш опыт подтверждает идею длительного лечения.
(2) Конечные точки лечения
Идеальной конечной точкой лечения было бы устранение всех клинических, лабораторных и гистологических проявлений, отражающих активность заболевания. Нормализация АСТ, гамма-глобулина, IgG в сочетании с гистологическим улучшением снижает относительный риск рецидива после прекращения лечения в 3-10 раз. Однако восстановление результатов лабораторных анализов и гистологии не гарантирует отсутствие рецидива. У 60% пациентов рецидивы возникают, несмотря на восстановление нормального уровня воспалительных маркеров. Если возможно, лечение следует продолжать до нормализации уровня гамма-глобулина и IgG. Увеличение продолжительности консолидирующей терапии также является важным фактором в снижении рецидивов АИЗ.
(3) Реакция на лечение
Глюкокортикоиды отдельно или в сочетании с азатиоприном при лечении АИЗ I типа в течение 18 месяцев достигают ремиссии у 65% пациентов, а в течение 3 лет ремиссия наблюдается у 80% пациентов. 85% пролеченных пациентов имеют продолжительность жизни более 10 лет, а 74% — 20 лет, что сопоставимо с возрастом и полом сопоставимой общей популяции в том же регионе. Пациенты с циррозом печени имели такой же хороший ответ, как и пациенты без цирроза, и оба должны лечиться одинаково. Длительная ремиссия сохранялась у 21% пациентов после прекращения лечения (медиана наблюдения после прекращения лечения 76 месяцев).
Глюкокортикоиды могут уменьшить или предотвратить фиброз печени. В одном исследовании, за которым наблюдали в течение 55±9 месяцев, показатели фиброза печени снизились у 56% пациентов, а у 33% пациентов фиброз оставался стабильным в течение 62±14 месяцев наблюдения. Глюкокортикоиды улучшили фиброз печени, уменьшив воспаление печени.
Предикторами плохого исхода лечения были молодость на момент постановки диагноза, анти-LKM1-позитивность, повышенное международное нормализованное отношение (МНО), гипербилирубинемия и высокий балл индекса гистологической активности.
Результаты лечения можно разделить на четыре категории: ремиссия, неудача лечения, неполный ответ и рецидив.
IV. Другие эмпирические методы лечения
Новые препараты, доступные в настоящее время для экспериментального лечения АИЗ, в основном относятся к области трансплантации (Таблица 4) и были признаны полезными в предварительных исследованиях, но ни один из них в настоящее время официально не рекомендован. Для рефрактерных пациентов или пациентов с непереносимостью терапии первой линии эти препараты расширяют возможности лечения. Однако их использование не имеет достаточных доказательств, и существуют неопределенные риски, а также неопределенность в отношении дозировки, неопределенность в отношении популяции, подлежащей лечению, и повышенные затраты на эмпирическую терапию, которые следует опробовать в каждом конкретном случае, взвесив все за и против.
V. Трансплантация печени
Трансплантация печени является единственным вариантом для пациентов с конечной стадией АИЗ. В период с 1998 по 2004 год в Европе было проведено 31 169 операций по пересадке печени, из них 4% — для пациентов с АИЗ. Большинство пациентов, нуждающихся в трансплантации печени, — это те, кто не ответил на лечение в течение 6 месяцев, и те, кто не находился в ремиссии в течение 3 лет непрерывного лечения.
Долгосрочный прогноз при трансплантации печени превосходен: выживаемость пациентов и трансплантатов составляет от 80% до 90% в течение 5 лет и 75% в течение 10 лет после трансплантации печени. Manns и Bahr предлагают следующие критерии для диагностики рецидивирующего АИЗ: постоянно повышенные трансаминазы, значительно повышенные титры аутоантител, повышенные иммуноглобулины, зависимость от глюкокортикоидов, гистология печени, подтверждающая диагноз АИЗ, и отсутствие других причин АИЗ, таких как инфекция HCV. Дисфункция органов трансплантата.