Для долгосрочного обратного развития поражения наиболее важным аспектом является выбор препарата. При выборе препарата необходимо учитывать следующие три фактора: эффективность лекарственной терапии, безопасность и возникновение лекарственной устойчивости. Если противовирусные препараты способны длительно подавлять вирусную репликацию и предотвращать развитие лекарственной устойчивости, то их длительное применение приведет к улучшению гистологического состояния печени и отсрочит развитие таких клинических конечных точек, как цирроз и гепатоцеллюлярная карцинома. На ежегодной встрече EASL в Копенгагене (Дания) 22-26 апреля 2009 г. вниманию участников была предложена новая концепция лечения хронического гепатита В — «от остановки прогрессирования печеночной гистологии к ее обращению вспять». Целью противовирусной терапии хронического гепатита В является предотвращение прогрессирования до цирроза, конечной стадии заболевания печени, гепатоцеллюлярной карциномы и смерти, а также улучшение качества жизни и выживаемости; это может быть достигнуто путем длительного подавления вирусной репликации. Традиционно считалось, что фиброз печени необратим, однако последние исследования показали, что его можно обратить вспять. Возможность обратимости поражения печени При HBV-инфекции персистирующая вирусная репликация вызывает иммунный ответ в организме, приводящий к хроническому воспалению печени и активации печеночных стеллатных клеток. Печеночные звездчатые клетки секретируют большое количество внеклеточного матрикса и активируют еще большее количество звездчатых клеток по аутокринному механизму, создавая порочный круг. Увеличение синтеза и снижение деградации внеклеточного матрикса приводит к массивному отложению матрикса, что способствует развитию фиброза печени и цирроза печени. Традиционно фиброз печени считался необратимым, однако экспериментальные данные последних лет показали, что фиброз — это динамический процесс заживления повреждений, и прерывание патогенеза фиброза печени в различных точках процесса может позволить обратить фиброз вспять. Такие меры, как улучшение воспалительной нагрузки на печень путем устранения причины (например, ингибирование репликации HBV), индуцирование апоптоза или инактивация печеночных стеллатных клеток, снижение регуляции синтеза матрикса и увеличение деградации матрикса, могут изменить баланс между формированием волокон и фибролизом в пользу обратного развития фиброза. Длительная эффективная противовирусная терапия способствует обратимому развитию поражений печени Улучшение гистологических показателей печени представляет собой обратимое развитие поражений и является конечной целью противовирусной терапии. Исследования показали, что противовирусная терапия не только снижает нагрузку HBV DNA, улучшает биохимические показатели, увеличивает вероятность сероконверсии HBeAg и повышает частоту негативной конверсии HBsAg, но и, что более важно, позволяет добиться гистологического улучшения и предотвратить развитие осложнений. Предотвращение лекарственной устойчивости: ключ к обратному развитию поражения Вирусная устойчивость к противовирусным препаратам отражает снижение восприимчивости вируса к лекарственным средствам, что обусловлено генетическими адаптивными мутациями в полимеразе HBV. Развитие лекарственной устойчивости может привести к вирусологическому прорыву, повышению АЛТ, снижению серологической конверсии HBeAg, интеграции мутантов в кцДНК, выходу мутировавшего вируса из-под защитного действия вакцин и т.д. и привести к прогрессированию поражения и развитию печеночной дисфункции и гепатоцеллюлярной карциномы. Перекрестная резистентность, напротив, снижает восприимчивость вируса к нескольким противовирусным препаратам и может повлиять на выбор будущей лекарственной терапии. Исследования показали, что противовирусная терапия может быть эффективной в обратном развитии поражения печени, но при возникновении лекарственной устойчивости результаты противовирусной терапии теряются. Очевидно, что для достижения стойкого улучшения гистологических показателей печени необходимо предотвращение мутации вирусов и длительное подавление их репликации. Ключевым фактором развития резистентности является генный барьер резистентности, определяемый как количество вариантов вирусного локуса, необходимое для развития значительной устойчивости к противовирусным препаратам. Для возникновения резистентности к ламивудину, телбивудину и адефовиру требуется только один участок лекарственного варианта, тогда как для резистентности к энтекавиру требуется несколько точечных вариантов, и он является препаратом с самым высоким барьером резистентности. Показатели 5-летней генотипической резистентности ламивудина и адефовира достигают 80% и 29% соответственно, в то время как энтекавир демонстрирует очень низкий уровень кумулятивной резистентности (5-летняя резистентность 1,2% у пациентов, впервые получающих лечение), что гарантирует длительное эффективное подавление вирусной репликации. Долгосрочная безопасность Хронический гепатит В может потребовать нескольких лет лечения, поэтому важно изучить данные о долгосрочной безопасности нуклеозидных аналогов. Современные нуклеозидные (кислотные) аналоги хорошо переносятся, но с оговоркой, что в процессе лечения может возникнуть молочнокислый ацидоз или рецидив АЛТ. Также необходим мониторинг используемых препаратов, например, энтекавир необходимо контролировать на предмет резистентности у пациентов с ламивудин-резистентностью (рецидив), тибивудин — на предмет риска развития миопатии или миалгии, а адефовир и тенофовир — на предмет уровня креатинина в крови. Для долгосрочной реверсии поражения наиболее важным аспектом является выбор препарата. При выборе препарата необходимо учитывать сочетание трех факторов: эффективность лекарственной терапии, ее безопасность и возникновение лекарственной устойчивости. Длительное применение противовирусных препаратов, стабильно подавляющих вирусную репликацию и предотвращающих развитие лекарственной устойчивости, приведет к улучшению гистологического состояния печени и отсрочит наступление таких клинических конечных точек, как цирроз и гепатоцеллюлярная карцинома.