Недавно Китайское руководство по лечению болезни Паркинсона (3-е издание), написанное профессором Чен Шенгди из больницы Ruijin Шанхайского университета Цзяотун, было официально опубликовано Группой по болезни Паркинсона и двигательным расстройствам отделения неврологии Китайской медицинской ассоциации.
Первое и второе издания «Китайских рекомендаций по лечению болезни Паркинсона» были разработаны группой в 2006 и 2009 годах соответственно, и сыграли важную роль в стандартизации и оптимизации лечения болезни Паркинсона в Китае и улучшении результатов лечения. За последние пять лет произошло несколько обновлений концепций лечения и усовершенствований методов лечения в этой области как внутри страны, так и за рубежом. Для того чтобы лучше адаптироваться к этим изменениям и лучше ориентироваться в клинической практике, Группа по разработке рекомендаций внесла необходимые изменения и дополнения во второе издание Китайских рекомендаций по лечению болезни Паркинсона.
В новой версии руководства четко сформулирована концепция комплексного лечения как моторных, так и немоторных симптомов болезни Паркинсона, а также подчеркивается принцип «ранней диагностики и раннего лечения» при использовании лекарственных средств. Профессор Чен Шенгди призывает «неврологов использовать новые рекомендации в клинической практике с целью контроля симптомов болезни Паркинсона и замедления прогрессирования заболевания, чтобы пациенты могли пожинать долгосрочные плоды улучшения качества жизни».
1. Принципы лечения
(1) Комплексное лечение
Необходимо применять комплексный и интегрированный подход к лечению моторных и немоторных симптомов болезни Паркинсона. Методы и средства лечения включают медикаменты, хирургическое вмешательство, лечебную физкультуру, психологическую поддержку и уход. Медикаментозное лечение является предпочтительным и составляет основу лечебного процесса, в то время как хирургическое вмешательство является эффективным дополнением к медикаментозному лечению. Используемые в настоящее время методы лечения, будь то фармакологические или хирургические, могут только улучшить симптомы пациента и не могут остановить прогрессирование заболевания, не говоря уже о его излечении. Поэтому лечение должно быть основано не только на настоящем, но и требует долгосрочного управления для достижения долгосрочных преимуществ.
(2) Принципы медикаментозного лечения
Принципы медикаментозного лечения должны быть направлены на достижение эффективного улучшения симптомов, трудоспособности и качества жизни. Необходимо содействовать ранней диагностике и лечению, чтобы не только улучшить симптомы, но и замедлить прогрессирование заболевания. Следует придерживаться титрования дозы во избежание острых побочных эффектов и для достижения принципа «наименьшая возможная доза для достижения удовлетворительного клинического эффекта», чтобы избежать или уменьшить частоту развития двигательных осложнений, особенно атетоидных нарушений.
Лечение должно основываться на данных доказательной медицины и должно быть индивидуальным, с учетом особенностей заболевания пациента (является ли тремор или тоническая гипокинезия основной причиной) и тяжести заболевания, наличия когнитивных нарушений, возраста начала заболевания, статуса занятости, сопутствующих заболеваний, возможных побочных эффектов лекарств, пожеланий пациента и финансовой доступности, чтобы избежать, отсрочить или уменьшить, насколько это возможно. побочные эффекты и двигательные осложнения лекарств. Прием препаратов против болезни Паркинсона, особенно леводопы, не следует прекращать резко, чтобы избежать синдрома отмены.
2. Медикаментозная терапия
В зависимости от выраженности клинических симптомов, течение болезни Паркинсона можно разделить на раннюю и промежуточную и позднюю стадии, т.е. оценка по шкале Hoehn-Yahr от l до 2,5 определяется как ранняя стадия, а оценка по шкале Hoehn-Yahr от 3 до 5 — как промежуточная и поздняя стадии. Ниже мы приводим конкретные рекомендации по лечению для ранних и средних и поздних стадий болезни Паркинсона соответственно.
(1) Лечение ранней стадии болезни Паркинсона
Диагностировав болезнь на ранней стадии, необходимо как можно скорее начать лечение, чтобы уловить сроки модификации заболевания, что сыграет ключевую роль в успехе или неудаче всего лечения болезни Паркинсона в будущем. Раннее лечение можно разделить на нефармакологическое (включая осведомленность и понимание болезни, пищевые добавки, физические упражнения, уверенность в преодолении болезни, а также социальное и семейное понимание, заботу и поддержку пациента) и фармакологическое. Как правило, на ранних стадиях заболевания используется монотерапия, но небольшие дозы нескольких препаратов (отражающих несколько мишеней) могут быть оптимизированы в комбинации для достижения оптимальной эффективности, более длительного поддержания и наименьшей частоты осложнений.
Фармакологическое лечение включает как препараты, модифицирующие болезнь, так и симптоматические средства. В дополнение к своему потенциальному заболевание-модифицирующему эффекту, болезнь-модифицирующие препараты также обладают симптомо-модифицирующим эффектом; симптоматические препараты также могут оказывать болезнь-модифицирующий эффект в дополнение к значительному улучшению симптомов заболевания.
Цель терапии, модифицирующей болезнь, — замедлить прогрессирование заболевания. Среди ингибиторов МАО-В клинические испытания на способность задерживать прогрессирование заболевания прошли селагилин + витамин Е (DATATOP) и ресагилин (ADAGIO); среди агонистов ДР — прамипексол CALM-. Исследование БП и исследование ропинирола REAL-PET позволяют предположить возможный болезнь-модифицирующий эффект. Клинические испытания коэнзима Q10 в высоких дозах (1200 мг/день) также предполагают возможный болезнь-модифицирующий эффект.
Принципы предпочтительных лекарств.
a. У пациентов с ранним началом заболевания, при отсутствии сопутствующего гипоинтеллекта, могут быть следующие варианты: (i) неэрготические агонисты ДР; (ii) ингибиторы МАО-В; (iii) амантадин; (iv) комбинированная леводопа; и (v) комбинированная леводопа + ингибиторы катехол-0-метилтрансферазы (КОМТ). Препараты выбора не расположены в указанном выше порядке, и выбор зависит от конкретного пациента. Вариант 1, 2 или 5 может быть предпочтительным, если придерживаться американских и европейских рекомендаций по лечению; вариант 3 может быть предпочтительным, если пациент не может позволить себе высокую стоимость препарата по финансовым причинам; вариант 4 или 5 может быть предпочтительным, если пациент имеет специальную работу, стремится к значительному улучшению двигательных симптомов или имеет когнитивные нарушения; или вариант 4 может использоваться в сочетании с низкой дозой варианта 1, 2 или 3. В случаях, когда тремор выражен и другие противопаркинсонические препараты неэффективны, можно использовать антихолинергические препараты, такие как бензодиазепины.
b. У пациентов с поздним началом заболевания или с сопутствующей умственной отсталостью, как правило, предпочтительнее терапия комбинированной леводопой. По мере ухудшения симптомов к лечению могут быть добавлены агонисты ДР, ингибиторы МАО-В или ингибиторы КОМТ по мере снижения эффективности. Следует по возможности избегать антихолинергических препаратов, особенно у пожилых пациентов мужского пола, так как они имеют большое количество побочных эффектов.
Лечебные препараты
a. Антихолинергические препараты: В настоящее время в Китае в основном используется бензгексол в дозе 1-2 мг 3 раза в день. Он показан в основном пациентам с тремором, в то время как пациентам без тремора он не рекомендуется. Пациентов в возрасте <60 лет следует предупредить, что длительное применение препаратов этого класса может вызвать снижение когнитивных функций, поэтому когнитивные функции следует регулярно проверять и прекратить прием препарата, как только будет обнаружено снижение когнитивных функций пациента; для пациентов в возрасте ≥60 лет лучше не применять антихолинергические препараты. Противопоказан пациентам с узкоугольной глаукомой и гипертрофией предстательной железы. b. Амантадин: доза составляет 50-100 мг, 2-3 раза в день, последняя доза должна быть принята до 16:00. Было показано, что он улучшает гипокинезию, тонус, тремор и полезен для улучшения охроноза (степень доказательности С). С осторожностью применять у пациентов с почечной недостаточностью, эпилепсией, тяжелой язвой желудка, заболеваниями печени и противопоказано кормящим женщинам. c. Комбинированная леводопа (бенсеразид леводопа, карбидопа леводопа): начальная доза 62,5-125,0 мг, 2-3 раза в день, постепенно увеличивая дозу до подходящей для поддержания, при удовлетворительной эффективности и отсутствии побочных эффектов, принимать за 1 ч до или через 1,5 ч после еды. Ранее предпочтение отдавалось как можно более отсроченному применению, поскольку раннее применение могло вызвать орексию; имеющиеся данные свидетельствуют о том, что раннее применение небольших доз (≤400 мг/день) не увеличивает частоту возникновения орексии. Следует соблюдать осторожность при использовании комбинированной леводопы, которая имеет быстрое начало действия и относительно большую продолжительность поддержания, но медленное начало действия и низкую биодоступность, особенно при переходе между двумя различными лекарственными формами. Его следует с осторожностью применять у пациентов с активными пептическими язвами, он противопоказан пациентам с узкоугольной глаукомой и психозами. d. Агонисты ДР: В настоящее время предпочтение отдается большинству неэрготических агонистов ДР, особенно при болезни Паркинсона в начале течения заболевания. Причина в том, что эти агенты с длительным периодом полураспада могут предотвратить или уменьшить моторные осложнения, избегая "импульсной" стимуляции ДР в стриатальной постсинаптической мембране. Побочные эффекты агонистов ДР аналогичны таковым леводопы, за исключением меньшей частоты флуктуирующих симптомов и гиперкинезии, и большей частоты постуральной гипотензии, отека лодыжек и психических отклонений (галлюцинации, гиперфагия, гиперсексуальность и т.д.). Существует 2 типа агонистов ДР: класс спорыньи, включающий бромокриптин, перголид, d-дигидроэрготокриптин, эргометрин и эргометрин; и класс не спорыньи, включающий прамипексол, ропинирол, пирибедил, ротиготин и апоморфин. Агонисты ДР спорыньи могут привести к сердечной вальвулопатии и легочному плевральному фиброзу, поэтому их применение больше не рекомендуется, а перголид был снят с производства в Китае. В течение многих лет в Китае доступны следующие неэрготические агонисты DR: ①Пирабедил с пролонгированным высвобождением: начальная доза составляет 50 мг один раз в день, которая может быть изменена на 25 мг два раза в день для пациентов, склонных к побочным эффектам, и увеличена до 50 мг два раза в день на второй неделе, с эффективной дозой 150 мг в день, разделенной на 3 приема внутрь, с максимальной дозой не более 250 мг в день; ②Праксол: существует 2 лекарственные формы: с нормальным высвобождением. и пролонгированного высвобождения. Применение препарата обычного высвобождения: начальная доза составляет 0,125 мг 3 раза в день (или 1 или 2 раза для отдельных пациентов, склонных к побочным эффектам), увеличиваясь на 0,125 мг 3 раза в день каждую неделю до эффективной дозы 0,50-0,75 мг 3 раза в день, при этом максимальная доза не должна превышать 4,5 мг/сут. Применение препарата пролонгированного высвобождения: суточная доза такая же, как у препарата обычного высвобождения, но принимается один раз в день. К числу перспективных неэрготических агонистов ДР относятся: (i) ропинирол: начальная доза 0,25 мг 3 раза в день, увеличивается на 0,75 мг еженедельно до 3 мг в день, обычно эффективная доза составляет 3-9 мг в день в трех разделенных дозах, максимальная суточная доза - 24 мг; (ii) ротиготин: начальная доза 2 мг 1 раз в день, увеличивается на 2 мг еженедельно, обычно эффективная доза составляет 6-8 мг в день для пациентов на ранних стадиях и 6-8 мг в день для пациентов на средних и поздних стадиях. Эффективная доза обычно составляет от 6 до 8 мг в день для пациентов на ранних стадиях заболевания и от 8 до 16 мг для пациентов на средних и поздних стадиях. В Китае уже много лет доступны следующие агонисты спорыньи DR: (i) бромокриптин: 0,625 мг один раз в день, увеличивая на 0,625 мг каждые 5 дней, эффективная доза 3,75-15,00 мг в день в 3 приема; (ii) a-дигидроэрготокриптин: 2,5 мг два раза в день, увеличивая на 2,5 мг каждые 5 дней, эффективная доза 30-50 мг в день в 3 приема. Перевод дозы между вышеуказанными 5 препаратами: пирибедил: прамипексол: ропинирол: бромокриптин: d-дигидроэрготокриптин = 100:1:5:10:60), в связи с индивидуальными различиями, только в качестве ориентира. e. Ингибиторы МАО-В: основными из них являются силегилин и ресагилин, причем силегилин выпускается в виде препарата с нормальным высвобождением и в виде дезинтегранта для слизистой оболочки полости рта. Селлегран (обычное высвобождение) применяется по 2,5-5,0 мг дважды в день утром и в полдень, не вечером или ночью во избежание бессонницы, или в сочетании с витамином Е 2000 ЕД (схема DATATOP); всасывание, действие и безопасность пероральных слизистых дезинтегрантов лучше, чем селлегран обычного высвобождения, с дозировкой 1. 25-2,50 мг/сут. Дозировка ресагилина Дозировка составляет 1 мг один раз в день, принимается утром. С осторожностью применять у пациентов с язвой желудка. Противопоказано сочетание с ингибиторами обратного захвата 5-гидрокситриптамина (SSRI). f. Ингибиторы КОМТ: На ранних стадиях заболевания предпочтительна комбинация леводопы + ингибиторов КОМТ, например, таблетки энтакапон-бидопа (комбинация энтакапона/леводопы/карбидопы, разделенная на четыре лекарственные формы в зависимости от дозы леводопы), не только для улучшения симптомов пациента, но и для потенциального предотвращения или отсрочки начала двигательных осложнений, но ПЕРВЫЙ ШАГ и СТРАЙД-ПД Однако исследования FIRST-STEP и STRIDE-PD позволяют предположить, что раннее применение энтакапона бидопа не задерживает развитие моторных осложнений и увеличивает вероятность развития атопических расстройств, что остается спорным и требует дальнейшей проверки. Дозировка энтокапона составляет 100-200 мг на дозу, такое же количество доз, как у леводопы, или меньше, чем у леводопы, если принимать чаще, чем леводопу в день, и его следует принимать вместе с леводопой. Побочные эффекты включают диарею, головную боль, повышенную потливость, сухость во рту, повышение трансаминаз, боли в животе и пожелтение мочи. Толкапон может вызвать повреждение печени, поэтому необходимо тщательно контролировать функцию печени, особенно в течение первых 3 месяцев после приема препарата. (2) Лечение средней и поздней стадии болезни Паркинсона Клиническая картина болезни Паркинсона средней и поздней стадии, особенно поздней стадии болезни Паркинсона, чрезвычайно сложна, в нее вовлечены такие факторы, как прогрессирование самого заболевания, а также побочные эффекты лекарств или двигательные осложнения. Лечение пациентов со средней и поздней стадией болезни Паркинсона должно быть направлено на улучшение двигательных симптомов, с одной стороны; с другой стороны, некоторые двигательные осложнения и недвигательные симптомы должны устраняться соответствующим образом. Лечение двигательных осложнений Двигательные осложнения (колебания симптомов и дискинезия) распространены на средней и поздней стадиях болезни Паркинсона. Изменение типа, дозы и частоты приема лекарств может улучшить симптомы, также эффективным может быть хирургическое лечение, например, глубокая электростимуляция мозга (DBS). a. Лечение колебаний симптомов: Колебания симптомов в основном включают ухудшение в конце приема дозы и феномен "включения-выключения". Лечение ухудшения состояния в конце дозы следующее (i) не увеличивать общую суточную дозу комбинированной леводопы, но соответствующим образом увеличить количество суточных доз, уменьшить дозу на дозу (при условии, что она по-прежнему эффективна в улучшении двигательных симптомов) или соответствующим образом увеличить общую суточную дозу (если первоначальная доза не является значительной), при этом доза на дозу остается прежней, а количество доз увеличивается. (ii) Переход с обычного выпуска на контролируемый выпуск для увеличения продолжительности действия леводопы, предпочтительно в начале ухудшения в конце приема, особенно ночью, с увеличением дозы на 20-30% (американские рекомендации считают, что фазу "выключения" нельзя сокращать, уровень доказательности С, в то время как британские рекомендации NICE рекомендуют это у пациентов с прогрессирующим заболеванием, но не в качестве первого выбора, уровень доказательности B). (iii) Добавить агонист ДР с длительным периодом полувыведения, при этом прамипексол и ропинирол считаются доказательствами уровня В, каберголин и апоморфин - уровня С, а бромокриптин, который не сокращает период "выключения", - уровня С, и попробовать перейти на другой агонист ДР, если эффективность агониста ДР снизилась. (iv) Добавить ингибитор КОМТ, вызывающий устойчивую ДАергическую стимуляцию стриатума, с энтокапоном в качестве доказательства класса А и толкапоном в качестве доказательства класса В. (v) Добавление ингибиторов МАО-В, среди которых ресагилин имеет уровень доказательности А, а срегилин - уровень доказательности С. (vi) Избегание влияния диеты (содержащей белок) на абсорбцию леводопы и прохождение через гематоэнцефалический барьер; предпочтительно дозирование за 1 ч до или через 1,5 ч после еды; корректировка белковой диеты может быть эффективной. (vii) Хирургическое лечение, главным образом, таламического ядра (STN) с помощью DBS может быть полезным и имеет уровень доказательности С. Управление феноменом включения-выключения более сложное, поэтому могут использоваться пероральные агонисты DR, или непрерывная инфузия леводопы метилового или этилового эфира или агонистов DR (например, эргокальциферола и т.д.) с помощью микронасоса. b. Лечение анизометропии: Анизометропия (АИМ), также известная как двигательные расстройства, включает анизометропию пика дозы, двухфазную анизометропию и дистонию. Лечение изокинетического расстройства с гребнем дозы следующее: (i) уменьшать дозу комбинированной леводопы при каждом приеме; (ii) если пациент принимает только комбинированную леводопу, уменьшить дозу соответствующим образом и добавить агонист DR или добавить ингибитор COMT; (iii) добавить амантадин (уровень доказательности C); (iv) добавить атипичный антипсихотик, например, клозапин; (v) если используется комбинированная леводопа с контролируемым высвобождением, перейти на препарат с обычным высвобождением, чтобы избежать воздействия препарата с контролируемым высвобождением. кумулятивные эффекты. Лечение двухфазной дискинезии (как первичной, так и вторичной) заключается в следующем: (i) если используется комбинированный препарат леводопы с контролируемым высвобождением, его следует заменить препаратом с обычным высвобождением, предпочтительно на водной основе, который может эффективно облегчить первичную дискинезию; (ii) добавление агониста DR с длительным периодом полувыведения или ингибитора COMT, который увеличивает период полувыведения леводопы из плазмы, может облегчить вторичную дискинезию и также может помочь улучшить первичную дискинезию. Непрерывная инфузия агониста ДР или метилового или этилового эфира леводопы с помощью микронасоса может улучшить как охроноз, так и колебания симптомов, а пероральные препараты в настоящее время проходят испытания, чтобы выяснить, можно ли достичь такого же эффекта. В настоящее время проводятся клинические испытания, связанные с терапевтическим эффектом других препаратов для лечения атетоидной дискинезии, таких как антагонисты рецепторов аденозина A2A, действующих на недэргические аспекты базальных ганглиев. Лечение утренней дистонии заключается либо в комбинации таблеток леводопы с контролируемым высвобождением или агониста ДР длительного действия перед сном, либо в комбинации леводопы с обычным высвобождением или водного раствора перед пробуждением; лечение "открытой" дистонии такое же, как и лечение атопической дистонии. Хирургическое лечение, в основном DBS, может быть полезным. (3) Лечение нарушений постурального равновесия Нарушения постурального баланса являются наиболее распространенной причиной падений при болезни Паркинсона и легко возникают при смене положения, например, при поворотах, вставании и наклонах. Может быть полезно активное регулирование веса тела, шагание, шагание, слушание команд, ходьба под музыку, хлопанье или перешагивание через предметы (реальные или воображаемые). Используйте ходунки или даже инвалидное кресло, если это необходимо, и будьте хорошо защищены. 3. Резюме Абсолютно установленной схемы лечения болезни Паркинсона не существует, поскольку симптомы у разных пациентов могут различаться, и чувствительность к лечению также может несколько отличаться. Потребность в лечении варьируется от пациента к пациенту и у одного и того же пациента на разных стадиях заболевания. Поэтому, хотя данное руководство может применяться в общих чертах, в клинической практике необходимо детально разобраться в состоянии пациента (тяжесть заболевания, тип симптомов и т.д.), ответе на лечение (эффективно ли оно, продолжительность начала действия, продолжительность поддержания действия, продление периодов "включения" и "выключения", наличие побочных эффектов). При использовании данного метода лечения важно понимать состояние пациента (тяжесть заболевания, тип симптомов и т.д.), ответ на лечение (эффективность, продолжительность начала действия, продолжительность поддержания действия, продление периодов "включения" и "выключения", наличие побочных эффектов или осложнений), а также сочетать собственный опыт лечения с рекомендациями и индивидуальными принципами для достижения наилучших результатов.