В Северной Америке и Европе аденокарцинома пищевода является преобладающим типом рака пищевода. Основными факторами риска являются гастро-эзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) и ожирение. Известным предраковым поражением является пищевод Барретта, который выявляется с помощью эндоскопии и после обнаружения лечится и контролируется как таковой.
Сквамозный рак пищевода — основной тип рака пищевода у чернокожих в Азии, Африке, Южной и Северной Америке. Алкоголь и табак являются основными факторами риска, а сквамозные гетерогенные наросты пищевода — основными предраковыми поражениями. Хотя показатели 5-летней выживаемости при раке пищевода остаются низкими, за последнее десятилетие они улучшились, и вероятность долгосрочного выживания пациентов с ранним и местнопрогрессирующим раком пищевода повышается.
Анил Рустги и доктор Хашем Б. Эль-Сераг из США опубликовали в журнале NEJM обзор, посвященный эпидемиологии и патогенезу двух типов рака пищевода, а также профилактике и лечению с освещением последних достижений.
Эпидемиология аденокарциномы пищевода и сквамозной карциномы пищевода
Существует два основных типа рака пищевода — сквамозная карцинома и аденокарцинома. Хотя сквамозный рак пищевода составляет 90% всех раковых заболеваний пищевода во всем мире, смертность и заболеваемость аденокарциномой пищевода растет и уже превзошла сквамозный рак пищевода в нескольких регионах Северной Америки и Европы. Рак пищевода редко встречается у молодых людей, и его частота увеличивается с возрастом, с пиком заболеваемости между 70 и 80 годами. Аденокарцинома пищевода чаще встречается у мужчин, в три-четыре раза чаще, чем у женщин, а при сквамозном раке пищевода различий между мужчинами и женщинами нет.
В США, по оценкам, в 2014 году будет зарегистрировано 18 000 новых случаев рака пищевода и 15 000 смертей от рака пищевода. За последние 30 лет заболеваемость сквамозным раком пищевода снижается, а заболеваемость аденокарциномой пищевода постепенно увеличивается (рис. 1).
Рисунок 1. Тенденции в заболеваемости и выживаемости аденокарциномы пищевода
Экологические факторы риска
Популяционные когортные исследования методом случай-контроль показали, что ГЭРБ, курение и ожирение являются основными факторами риска развития рака пищевода. Абсолютный риск развития аденокарциномы пищевода у людей старше 50 лет составляет приблизительно 0,04% в год. До 40% пациентов с раком пищевода не имеют симптомов ГЭРБ.
У курильщиков риск развития аденокарциномы пищевода в два раза выше, чем у некурящих, и курение считается более сильным фактором риска для сквамозного рака пищевода, чем для аденокарциномы пищевода. Популяционные исследования не выявили связи между аденокарциномой пищевода и алкоголем. Заболеваемость сквамозным раком пищевода в 3-5 раз выше у пьющих алкоголь, чем у непьющих, а повышенный риск еще более выражен, если речь идет о курении. Чрезмерное потребление мяса, жира и обработанных продуктов повышает риск развития обоих типов рака пищевода, в то время как повышенное потребление клетчатки, свежих фруктов и овощей снижает этот риск.
Гипотеза о повышении заболеваемости аденокарциномой пищевода связана с увеличением ГЭРБ, ожирением + ГЭРБ и снижением инфицированности H. pylori. Ожирение повышает риск развития аденокарциномы пищевода с коэффициентом риска от 2,4 до 2,8. В частности, абдоминальное ожирение повышает риск развития пищевода Барретта и рака, вероятно, из-за повышенного внутрижелудочного давления, вызывающего расслабление нижнего пищеводного сфинктера и образование пищеводной хиатальной грыжи, которые вместе способствуют усилению ГЭРБ. Абдоминальное ожирение часто встречается у мужчин, что в некоторой степени объясняет гендерные различия в риске развития рака.
Риск развития аденокарциномы пищевода снижается у людей с инфекцией H. pylori, а исследование Meta показало снижение риска развития аденокарциномы пищевода на 41% у пациентов с инфекцией H. pylori. H. pylori вызывает гастрит, снижает выработку кислоты в желудке, уменьшает воздействие кислотных компонентов на эпителий пищевода, а также снижает риск развития пищевода Барретта и образования аденокарциномы. Не было обнаружено четкой связи между H. pylori и сквамозной карциномой пищевода.
Сообщалось о связи между аденокарциномой пищевода и применением аллантоинфосфата натрия, однако дальнейшие исследования показали противоречивые результаты. Вирус папилломы человека может повышать риск развития сквамозного рака пищевода, но доказательств пока недостаточно. Также в 10 раз повышен риск развития сквамозного рака пищевода у пациентов с нарушением моторики пищевода — вялотекущей недостаточностью.
Генетические факторы риска
Пищевод Барретта и аденома являются семейными кластерами, а анализ геномной ассоциации выявил 11% случаев пищевода Барретта и аденомы с эмбриональными мутациями в трех генах-кандидатах — MSR1, ASCC1 и CTHRC1.
Мутация MRS1 связана со сверхэкспрессией cyclinD1, что приводит к быстрой прогрессии клеточного цикла. В другом исследовании геномных связей локусы восприимчивости к пищеводу Барретта и аденоме были выявлены в CRTC1 (кодирующем CREB-регулируемый транскрипционный фактор), BARX1 (специфический ассоциированный белок пищевода) и FOXP1 (ассоциированный белок дифференцировки пищевода).
Пальмарно-плантарный кератоз, редкая семейная сквамозная карцинома пищевода, является аутосомно-доминантным заболеванием с миссенс-мутацией в RHBDF2 на хромосоме 17q21-22, которая кодирует инактивирующий родопсин. Исследования геномных связей выявили ряд локусов восприимчивости у китайских пациентов со сквамозной карциномой пищевода, предполагая, что сквамозная карцинома пищевода связана со сложными генетическими и экологическими взаимодействиями.
Недавнее исследование, в котором анализировались мутационные профили при секвенировании целых экзомов в нормальных и раковых тканях пациентов с аденокарциномой пищевода, выявило в общей сложности 28 мутировавших генов, пять из которых были связаны с патогенезом аденокарциномы: TP53, CDKN2A, SMAD4, ARIS1A и PIK3GA.
Изменения в этих генах и молекулярных путях очень часто встречаются при аденокарциноме пищевода. В развитии карциномы пищевода важную роль играют факторы, специфичные для зародышевой линии, особенно транскрипционные факторы. Цельногеномное и экзомное секвенирование китайских пациентов со сквамозной карциномой пищевода выявило восемь мутировавших генов, шесть известных опухолеассоциированных генов и два вновь выявленных гена.
Животные модели рака пищевода
В настоящее время создано несколько животных моделей рака пищевода. Хирургические животные модели грызунов, где гастрэктомия с последующей пищеводно-еюностомией или пищеводно-дуоденальным анастомозом вызывает рефлюкс желчи и воспроизводит пищевод Барретта и прогрессирование опухоли. Модели мышей с циклином P120, белком, обычно используемым для стабилизации E-кадхерина в клеточной мембране, удаление которого может привести к развитию сквамозной карциномы пищевода.
Существуют также наследственные модели аденокарциномы пищевода. Например, слияние промотора L2 специфического для пищевода вируса EB с интерлейкином 1-бета индуцирует микроокружение воспалительных факторов, которое вызывает формирование пищевода Барретта. Добавление желчных кислот в питьевую воду этой мыши или скрещивание с другой мышью, дефицитной по гену опухолевого супрессора P16, ускоряет развитие аденокарциномы пищевода.
Другой подход заключается в нокауте гена P63, который необходим для пролиферации сквамозных эпителиальных стволовых клеток или клеток-предшественников, что в конечном итоге приводит к трансформации популяции клеток типа Барретта в сквамоколончатые ячеистые клетки.
Трехмерная клеточная культура «органотипическая культура» дополняет животную модель и используется для выяснения пути развития пищевода Барретта, где может происходить трансформация стволовых клеток или клеток-предшественников, ведущая к перепрограммированию, или дифференцировка сквамозных базальных клеток пищевода, или трансформация клеток кардии желудка. Появление клеток пищевода Барретта может сопровождаться гетерогенной гиперплазией и злокачественным перерождением внутри повреждения. Для изучения плоскоклеточной карциномы пищевода использовались модели трехмерных органотипических культур.
Эндоскопия и наблюдение
Пищевод Барретта считается предшественником аденокарциномы пищевода, при этом дифференцированные кишечные столбчатые эпителиальные клетки заменяют нормальный сквамозный эпителий. Крупные когортные исследования показали, что годовой риск развития рака у пациентов с пищеводом Барретта без гетерогенной гиперплазии составляет 0,12-0,40%. Наличие гетерогенной гиперплазии при поражении пищевода Барретта значительно повышает риск развития рака, при этом годовой риск развития рака составляет 1% при гетерогенной гиперплазии низкой степени и более 5% при гетерогенной гиперплазии высокой степени.
80-90% аденокарцином пищевода не имеют пищевода Барретта. Пищевод Барретта обнаруживается при эндоскопии у 6-12% пациентов с постоянной ГЭРБ, большинство из которых — белые мужчины старше 50 лет. Эндоскопию рекомендуется проводить каждые 3 года при пищеводе Барретта без гетерогенных образований. Несмотря на отсутствие прямых рандомизированных доказательств, большинство обсервационных исследований пришли к выводу, что когда при эндоскопическом наблюдении за пищеводом Барретта выявляются аденомы, у них чаще выявляется рак на ранней стадии, они должны получать радикальное лечение и имеют более длительный период выживания, чем пациенты, которым диагноз ставится и лечение назначается из-за симптомов.
Помимо возможности выявить рак на ранней стадии. Радиочастотная абляция повреждений Барретта с гетерогенной гиперплазией низкого или высокого класса привела к ремиссии хемоза пищевода в 77% случаев, ремиссии гетерогенной гиперплазии в 86%, снижению риска прогрессирования и уменьшению количества раковых заболеваний. Долгосрочное наблюдение подтвердило сохранение этих эффектов, но постоянный мониторинг после радиочастотной абляции необходим, поскольку могут возникать рецидивы, наиболее распространенным рецидивом является негетерогенная гиперплазия, которую можно лечить эндоскопически.
Современные рекомендации не рекомендуют эндоскопическую абляцию при негетерогенной гиперплазии пищевода Барретта. Абляцию следует рассматривать у пациентов с высоким риском, имеющих длинный пищевод Барретта, тяжелую ГЭРБ, пищевод Барретта или семейную историю аденокарциномы. Лечение предраковых поражений обычно индивидуализируется, независимо от соотношения затрат и пользы. Хотя существуют и другие биомаркеры прогрессирования пищевода Барретта, ни один из них не показывает гетерогенные образования так четко и точно, как эндоскопия.
Предшественником сквамозного рака пищевода является сквамозная гетерогенная гиперплазия пищевода. В некоторых районах Китая скрининг на рак пищевода включает эндоскопию или цитобраширование, которые также ценны и рекомендуются пациентам, не способным расслабиться или имеющим сужение пищевода вследствие приема щелочного раствора, для которых нет никаких рекомендаций.
Профилактика
Ингибиторы протонной помпы
Первые обсервационные исследования показали, что терапия ингибиторами протонной помпы снижает риск развития гетерогенной гиперплазии высокой степени и аденокарциномы у пациентов с пищеводом Барретта. Однако эти исследования имели недостатки, такие как необъективность отбора и отсутствие поправки на кофакторы. Некоторые ретроспективные исследования показали, что антирефлюксная хирургия у пациентов с ГЭРБ или пищеводом Барретта не снижает риск развития аденокарциномы пищевода, и эта процедура не рекомендуется только для профилактики рака.
Аспирин и нестероидные противовоспалительные препараты
Аспирин и НПВС, как показали обсервационные исследования, снижают риск развития аденокарциномы и сквамозной карциномы пищевода на 40-50% и рекомендуются для профилактики рака в общей популяции, подверженной риску. Однако рандомизированное исследование показало, что лечение целекоксибом не снижает риск развития рака у пациентов с пищеводом Барретта и гетерогенной гиперплазией низкой/высокой степени. Другое рандомизированное исследование показало, что целекоксиб не влияет на прогрессирование сквамозных гетерогенных новообразований в пищеводе. В настоящее время проводятся дальнейшие исследования в этой области.
Статины
Один анализ показал, что прием статинов снижает риск развития аденокарциномы пищевода на 28% и пищевода Барретта на 41% по сравнению с теми, кто их не принимает. Однако в этих исследованиях имелись значительные несоответствия, включая дозу, продолжительность или тип статина.
Перевод демографических данных в реальные рекомендации по профилактике, хотя и логичен, но не имеет доказательной базы, в отличие от доказательств запрета курения, снижения веса и изменения рациона питания, которые столь очевидны. Профилактические испытания, проведенные в Китае, показали, что пищевые добавки, такие как витамины и минералы, не уменьшают предраковое поражение, не снижают заболеваемость или смертность ни в популяции рака пищевода, ни в общей популяции, ни в популяции сквамозной гетерогенной гиперплазии пищевода.
Клиническая картина рака пищевода
Демографические показатели и факторы риска аденокарциномы пищевода и сквамозной карциномы пищевода различаются, но клиническая картина схожа, как и эндоскопическая, за исключением того, что примерно 3/4 аденокарцином располагаются в дистальном отделе пищевода, тогда как сквамозно-клеточные карциномы часто располагаются в проксимальном или среднем отделе пищевода.
Общие клинические проявления включают прогрессирующую дисфагию, потерю веса, изжогу, не реагирующую на лекарства, и кровопотерю. Менее частые симптомы включают охриплость, кашель, пневмонию, связанную с повреждением нервов или инвазией в трахеобронхи. Пациенты с плоскоклеточной карциномой головы и шеи имеют повышенный риск развития плоскоклеточной карциномы пищевода.
Лечение
Лечение рака пищевода представлено в таблице 1. Лечение обоих тканевых типов рака пищевода обычно сходно, но есть несколько различий в выборе химиотерапии по сравнению с хирургическим лечением, а аденокарцинома желудочно-пищеводного перехода обычно рассматривается как продолжение аденокарциномы пищевода.
Таблица 1, Лечение аденокарциномы пищевода
Инсценировка
Прогноз и лечение рака пищевода зависят от точной оценки глубины инвазии рака и инвазии лимфатических узлов (Рисунок 2). За последнее десятилетие эндоскопическое УЗИ и ПЭТ улучшили стадирование, при этом эндоскопическое УЗИ на 70-80% точнее оценивает состояние опухоли и лимфатических узлов, а добавление тонкоигольной биопсии к эндоскопическому УЗИ еще больше повысило чувствительность стадирования лимфатических узлов. Эндоскопическое ультразвуковое исследование особенно полезно для стадирования тех, у кого нет значительного местного или отдаленного распространения при визуализации грудной клетки и брюшной полости, а также эндоскопическая резекция слизистой оболочки, которая еще больше улучшает стадирование и повышает шансы на излечение.
Рисунок 2. Стадирование рака пищевода
ПЭТ-исследование используется для выявления оккультных отдаленных метастазов, обычно в надключичных или забрюшинных лимфатических узлах, и 10-20% случаев классифицируются как прогрессирующие из-за результатов ПЭТ.
Опухоли слизистой оболочки
Эндоскопическая резекция слизистой оболочки с абляцией или без нее в последние годы стала важным терапевтическим достижением, особенно при небольших опухолях, которые обычно бессимптомны и не имеют перианнулярного края переключения, когда высокосортная гетерогенная гиперплазия или аденокарцинома в пищеводе Бсрретта ограничивается слизистым эпителием. Если пищевод Барретта все еще не полностью исчез, может быть добавлена эндоскопическая абляция.
Риск метастазирования в лимфатические узлы связан с глубиной инвазии опухоли. Риск инвазии лимфатических узлов практически равен нулю при пищеводе Барретта с гетерогенной гиперплазией высокой степени и 1 — 2% при опухолях I стадии. Рандомизированных исследований, сравнивающих эндоскопическое и хирургическое лечение, не существует, а несколько обсервационных исследований показали схожие показатели излечения и выживаемости для обоих подходов.
Эндоскопическое лечение следует предпочесть для пациентов с аденокарциномой 0 или I стадии без противопоказаний и сопутствующих заболеваний. Радикальная эзофагэктомия является предпочтительным вариантом для опухолей T1b, которые инвазировали слизистую оболочку и проникли в подслизистый слой, где риск метастазирования в лимфатические узлы составляет до 20%, но некоторые лечебные центры расширили показания к эндоскопическому лечению, включив в них подслизистые опухоли низкого риска.
Местно-прогрессирующие опухоли
Местнопрогрессирующие опухоли, определяемые как T3N1, лучше всего лечить с помощью эзофагэктомии, хотя исследования также показали, что излечение может быть достигнуто только с помощью радикальной лучевой терапии, особенно у пациентов с плоскоклеточной карциномой, но этот подход не подтвержден данными рандомизированных контролируемых исследований и поэтому должен быть ограничен пациентами, состояние которых ухудшилось или здоровье которых недостаточно крепкое, чтобы перенести эзофагэктомию.
Только эзофагэктомия связана с высокой частотой рецидивов и низкой 5-летней выживаемостью — от 5 до 34%. Последние достижения в лечении пациентов, которым требуется эзофагэктомия, заключаются во внедрении неоадъювантной лучевой или химиотерапии. Рандомизированные контролируемые исследования показали, что неоадъювантная химиорадиотерапия или химиотерапия может обеспечить преимущество в выживаемости при обоих типах рака пищевода по сравнению с хирургическим вмешательством. Карбоплатин в сочетании с паклитакселом или цисплатин в сочетании с химиорадиотерапией на основе флуороурацила становится стандартом лечения в США, а неоадъювантная химиотерапия в одиночку является предпочтительным вариантом в Европе.
Мета-анализ показал, что риск смертности от всех причин составил 0,78 в группе неоадъювантной терапии и 0,87 в группе неоадъювантной терапии, при этом преимущество при аденокарциноме перевешивало преимущество при плоскоклеточной карциноме. Польза для пациентов с плоскоклеточной карциномой была несколько выше, если они получали химиотерапию как до, так и после операции.
Кроме гистологического исследования резецированного образца, не было других тестов, которым можно было бы доверять для подтверждения ответа на неоадъювантную терапию, поэтому было необходимо провести эзофагэктомию. Пациенты с аденокарциномой, имеющие остаточные положительные лимфатические узлы, имеют плохие результаты, несмотря на полную резекцию после неоадъювантной терапии, и неясно, принесет ли адъювантная химиотерапия или радиотерапия пользу таким пациентам. Адъювантная химиотерапия применяется при сквамозной карциноме, позитивной по лимфатическим узлам, и этот подход показал свою эффективность в нескольких японских рандомизированных исследованиях.
Результаты выглядят лучше в крупных медицинских центрах или у опытных хирургов, а частота послеоперационных сопутствующих заболеваний и лечение явно благоприятны. В большинстве европейских и североамериканских медицинских центров стандартной процедурой является иссечение лимфатических узлов в грудной и брюшной областях, а в некоторых странах удаляются также лимфатические узлы шеи, которые часто инвазируются сквамозной карциномой. Безопасность и сопутствующие заболевания при минимально инвазивной эзофагэктомии схожи с таковыми при стандартной эзофагэктомии, но техника ее выполнения сложна.
Прогрессирующие опухоли
Нерезектабельный рак пищевода, вызывающий обструктивные симптомы, решается путем эндоскопического стентирования пищевода или высокодозного внутрипросветного облучения. Эндоскопическая установка самозаполняющегося металлического стента является первым вариантом решения проблемы дисфагии. Самозаполняющиеся металлические стенты обеспечивают лучшее облегчение симптомов и меньшее лечение сопутствующих заболеваний, чем местное лечение. Добавление высокодозного внутреннего облучения к встроенной основе стента может умеренно продлить выживаемость. Другие методы лечения, такие как эндоскопическое расширение или абляция, пластиковые стенты, шунтирование или радиотерапия, не рекомендуются из-за низкой эффективности и высокой коморбидности.
Паллиативная химиотерапия также часто используется для лечения нерезектабельного, метастатического или рецидивирующего рака пищевода с целью продления выживаемости. Карбоплатин или цисплатин в сочетании с флуороурацилом или капецитабином дают 35-45% ответов и продлевают выживаемость на несколько месяцев, особенно при плоскоклеточной карциноме. Комбинации всех трех препаратов могут увеличить частоту ответа на 5-10%, но связаны с более высокой токсичностью.
Химиотерапия второй линии все еще исследуется, а гефитиниб в качестве лечения второй линии у неселективных пациентов не улучшает общую выживаемость. Лечение доцетакселом в сочетании с рамуцирумабом является более перспективным. Трастузумаб увеличил общую выживаемость при прогрессирующей аденокарциноме пищевода и выживаемость без прогрессирования на 2,7 месяца и 1,7 месяца соответственно.
Прогноз
5-летняя общая выживаемость пациентов с аденокарциномой пищевода в США составляет 17%, что немного выше, чем 5-летняя выживаемость при сквамозной карциноме. Общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования значительно лучше у пациентов, прошедших хирургическое лечение. Несмотря на растущую способность выявлять аденокарциному пищевода на ранних стадиях, большинство опухолей по-прежнему обнаруживается только при наличии регионарных или отдаленных метастазов, а 5-летняя выживаемость снижается с 39% при местном раке пищевода до 4% при отдаленном метастатическом раке пищевода. Кроме того, 60-70% случаев рака пищевода не лечатся в соответствии с рекомендациями руководства. Мультидисциплинарные обсуждения могут улучшить ведение рака пищевода.
Резюме
Основными факторами риска развития аденокарциномы пищевода являются ГЭРБ, ожирение и курение, а инфекция H. pylori снижает риск развития рака пищевода. Курение и употребление алкоголя являются основными факторами риска развития сквамозного рака пищевода. Эндоскопия может выявить пищевод Барретта, а регулярный мониторинг пищевода Барретта позволяет обнаружить неоднородные наросты и раннюю аденокарциному пищевода.
Эндоскопическая абляция является эффективным методом лечения гетерогенных образований и основным методом лечения внутрислизистой аденокарциномы. Скрининг геномных областей и генов может помочь выявить потенциальный патогенез рака пищевода и помочь в открытии новых биомаркеров и разработке новых методов лечения.