Стрессовые реакции, такие как травмы, ожоги и тяжелые инфекции, могут привести к повреждению слизистой оболочки кишечника. Разнообразные пептиды способствуют росту и восстановлению слизистой оболочки кишечника после травмы, но их действие не является специфическим, и они действуют как на слизистую оболочку кишечника, так и на клетки других тканей. Глюкагоноподобный пептид 2 (GLP-2) — это пептидный гормон, синтезируемый эндокринными клетками кишечника L и высвобождаемый с пищей, который достигает своей биологической активности через G-белок-связанный рецептор-опосредованную сигнализацию. GLP-2 — это проглюкагон-производный пептид (ПГДП), который является одним из продуктов деградации глюкагоногена прогормонконвертазой (ПК). GLP-2 синтезируется и высвобождается эндокринными клетками L кишечника и регулируется питанием, неврологическими и эндокринными факторами, причем пища, содержащая углеводы и жиры, является наиболее важным стимулом для секреторной активности [2]. У нормальных взрослых концентрация GLP-2 в циркулирующей крови наиболее значительно увеличивается в течение 15 минут после приема пищи и через час после него. Его метаболизм осуществляется в основном путем почечной экскреции и гидролиза первых двух остатков аминоконцевой части дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4) на щеточной кайме кишечника с образованием неактивного GLP-2(2-33). Рост кишечного эпителия крыс, которых кормили аналогом GLP-2, лишенным участка действия DDP-4, был значительно лучше, чем у крыс, которых кормили натуральным GLP-2. Клиренс GLP-2 в крови крыс с двусторонней нефрэктомией был значительно ниже, чем у крыс без нефрэктомии, а недавно было показано, что GLP-2(2-33) является конкурентным антагонистом рецептора GLP-2 (GLP-2R), подавляя GLP-… 2 и индуцированный питательными веществами рост слизистой оболочки кишечника [3]. Это позволяет предположить, что биологическая активность GLP-2 регулируется триадой гидролиза DDP-4, антагонизмом продуктов его деградации и почечным клиренсом. II. Защитные эффекты GLP-2 на слизистую кишечника Эффекты GLP-2 на кишечник включают [4]: специфическую стимуляцию роста слизистой кишечника и усиление регенерации после повреждения слизистой кишечника; ингибирование апоптоза эпителиальных клеток слизистой кишечника и клеток крипт; усиление транспорта глюкозы базолатеральной стороной эпителиальных клеток кишечника и транспортера глюкозы-2 (GLUT2). Воздействие GLP-2 на слизистую оболочку кишечника в значительной степени не зависит от возраста и пола и проявляется при внутривенном, внутримышечном, подкожном и внутрибрюшинном введении. GLP-2 может увеличивать вес и всасывание питательных веществ в тонком кишечнике крыс. GLP-2 значительно повышал синтез РНК и белка в слизистой кишечника мыши, увеличивал активность мальтазы, сукразы, лактазы, Y-глутамилтранспептидазы и дипептидазы, которые являются маркерами зрелых эпителиальных клеток слизистой кишечника, а также способствовал дифференциации эпителиальных клеток слизистой кишечника. GLP-2 также увеличил чистый поток поглощения глюкозы на единицу площади поверхности слизистой оболочки в остаточной тонкой кишке крыс с короткой кишкой более чем на 50%, вероятно, за счет стимуляции экспрессии генов натрий-зависимого транспортера глюкозы 1 (SGLT1) и белков GLUT2 в слизистой оболочке кишечника, тем самым увеличивая поглощение глюкозы кишечным эпителием. Экспрессия генов SGLT1 и GLUT2 повышала эффективность поглощения глюкозы кишечным эпителием. Рост слизистой оболочки кишечника у мышей значительно замедлился после прекращения введения экзогенного GLP-2, что позволяет предположить, что эффект GLP-2 по усилению поглощения питательных веществ слизистой оболочкой кишечника и, таким образом, стимулированию роста слизистой оболочки кишечника является обратимым. [5] Стресс и другие факторы могут привести к изменениям в барьерной функции слизистой оболочки кишечника, таким как разрыхление эпителиальных стыков, повышенная секреция ионов и слизи и перемещение кишечных бактерий [6]. GLP-2 может значительно улучшить барьерную функцию слизистой оболочки кишечника путем снижения транспорта ионов и малых молекул и ингибирования трансклеточного поглощения больших молекул через трансклеточные каналы и парацеллюлярные пути в течение нескольких часов после приема. [Этот эффект GLP-2 может быть связан с увеличением толщины слизистой оболочки и высоты ворсинок. Помимо питательного и стимулирующего рост воздействия на нормальную слизистую оболочку кишечника, GLP-2 также ускоряет регенеративное восстановление поврежденной слизистой оболочки кишечника; GLP-2 значительно способствует адаптивной пролиферативной реакции слизистой оболочки остаточных сегментов кишечника после большой резекции тонкой кишки, что приводит к значительному увеличению диаметра кишечной трубки, глубины крипт, высоты ворсинок, содержания ДНК и белка слизистой оболочки кишечника [8]. Jeppesen et al [9] вводили 400 мкг GLP-2 подкожно дважды в день в течение 35 дней восьми пациентам с синдромом короткой кишки с резекцией терминального отдела подвздошной и толстой кишки; результаты показали, что GLP-2 улучшил усвоение энергии, воды и азота, увеличил массу тела и 24-часовой клиренс креатинина, увеличил время опорожнения желудка наполовину, не изменив время транзита по тонкой кишке, и у большинства пациентов глубина крипт слизистой оболочки кишечника и увеличение высоты ворсинок; таким образом, можно предположить, что GLP-2 может улучшить нутритивный статус и компенсацию остаточного кишечного всасывания у пациентов с синдромом короткой кишки с несохраненной терминальной частью подвздошной кишки и толстой кишки со сниженной постпрандиальной секрецией GLP-2. Исследования с использованием вызванной декстран-сульфатом мышиной модели острого колита показали, что GLP-2 стимулирует пролиферацию клеток крипт, увеличивает высоту ворсинок, уменьшает воспалительную реакцию и гистологические повреждения в толстой кишке, снижает экспрессию воспалительного цитокина IL-1 и повышает целостность слизистой оболочки. Исследования с использованием противовоспалительного препарата NSAID, вызывающего болевой энтерит у мышей, показали, что GLP-2 значительно повышал выживаемость животных, снижал частоту возникновения язв слизистой оболочки кишечника, ускорял заживление повреждений слизистой оболочки кишечника, снижал экспрессию воспалительных цитокинов и частоту бактериемии и положительных бактериальных культур в тканях печени и селезенки, способствовал пролиферации эпителиальных клеток кишечника, подавлял апоптоз клеток кишечника и значительно повышал целостность слизистой оболочки кишечника. Prasad et al[10] показали, что лечение крыс аналогами GLP-2 при ишемии-реперфузии верхней брыжеечной артерии значительно снижало смертность и увеличивало содержание ДНК и белка в слизистой оболочке кишечника. Аналог GLP-2 длительного действия, тедуглутид [12], также показал значительный эффект при лечении ожога и острого некротизирующего панкреатита у крыс, улучшая механическую и иммунную барьерную функцию слизистой оболочки кишечника и значительно снижая частоту бактериальной транслокации. Исследование, проведенное Буррином и др. Рецептор GLP-2 (GLP-2R) является членом суперсемейства глюкагон-глюкагоноподобных G-протеин-связанных рецепторов B-типа, и его экспрессия высоко тканеспецифична. Методы иммуногистохимии и гибридизации in situ показали, что GLP-2R экспрессируется на энтероэндокринных клетках человека, энтеральных нейронах мыши и субэпителиальных миофибробластах крыс, мышей и мартышек [14,15]. Отсутствие экспрессии GLP-2R на энтероцитах предполагает, что его пролиферативное и цитопротекторное действие может быть непрямым. Внутриклеточная сигнализация GLP-2 осуществляется через специфический GLP-2R-опосредованный путь циклического аденозинмонофосфата (cAMP), который активирует аденилатциклазу, вызывая увеличение внутриклеточного cAMP, активируя протеинкиназу A (PKA) и затем, возможно, способствуя транскрипции генов cAMP-респонсивных элементов через внутриклеточный Ca2+ и/или инозитолтрифосфатный путь. gLP-2 можно регулировать с помощью следующих факторов Фосфорилированная внеклеточная сигнал-регулируемая киназа (MEK) фосфорилирует остатки треонина и тирозина двух изоформ митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) в клетках Caco-2, культивируемых in vitro в эпителиальных клетках слизистой оболочки кишечника человека, что приводит к повышению активности и значительно способствует пролиферации клеток Caco-2. Этот эффект может быть заблокирован специфическим ингибитором тирозиновой протеинкиназы (генистеин), ингибитором фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3-K) (LY294002) и ингибитором митоген-активированной протеинкиназы (MAPK) (PD098059), соответственно. С другой стороны, активация сигнализации GLP-2R подавляла актиномицин-индуцированный апоптоз клеток BHK-GLP-2R, что было связано с ингибированием активности фермента цистеин-аспартат-специфической протеазы-3 (каспазы-3) и снижением деления поли ADP рибоза полимеразы. А GLP-2 снижал вызванное актиномицином расщепление каспазы-3 независимо от наличия или отсутствия ингибитора PKA H289. GLP-2 также повышал выживаемость клеток после введения актиномицинона в присутствии двух ингибиторов киназ, а именно ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3-K) LY294002 и ингибитора митоген-активированной протеинкиназы (MAPK) PD98054. Это говорит о том, что внутриклеточная сигнализация GLP-2 не полностью зависит от путей PI3-K и MAPK. Это показывает, что механизм действия GLP-2 на кишечник включает сложные сигнальные каналы, в том числе cAMP-зависимый протеинкиназный путь, тирозинкиназный путь, пути PI3-K и MAPK, и точный молекулярный механизм действия GLP-2 еще не полностью выяснен. Точный молекулярный механизм действия GLP-2 еще не до конца выяснен. Очевидно, что GLP-2 обладает эффектом, способствующим усвоению питательных веществ, но обладает ли он эффектом уменьшения повреждения кишечника и содействия его восстановлению, еще предстоит подтвердить в дальнейших клинических испытаниях. Хотя во время лечения не было выявлено никаких побочных эффектов GLP-2, трудно сделать вывод о том, стимулирует ли GLP-2 рост опухолей кишечника, учитывая, что биологические эффекты GLP-2 были выявлены в исследованиях глюкагон-индуцированных опухолей у животных и что у обнаженных мышей с подкожным введением глюкагона наблюдался значительный про-рост слизистой оболочки кишечника. Что касается лечения синдрома короткого кишечника, эффективность GLP-2 должна быть подтверждена в крупном популяционном рандомизированном контролируемом исследовании, а оптимальная доза, способ применения, продолжительность и сроки лечения GLP-2 должны быть изучены более глубоко. Считается, что его специфические энтеропротекторные эффекты имеют важное клиническое применение в профилактике и лечении мальабсорбции, воспалительных заболеваний кишечника и связанных со стрессом повреждений слизистого барьера желудочно-кишечного тракта.