Безопасность психофармакологического лечения во время беременности не может быть определена из-за невозможности проведения проспективных контролируемых экспериментальных исследований на людях. Поэтому выбор психотропных препаратов при беременности основывается на информации, которая имеет свои ограничения, в первую очередь: невозможность проконтролировать, является ли это эффектом самого заболевания или препарата; необъективность информации о случаях заболевания; отсутствие информации об испытаниях на людях. Для некоторых новых лекарственных препаратов ранее зарегистрированные побочные эффекты могут быть воспроизведены или не воспроизведены, а риски и преимущества прекращения или продолжения применения препарата основаны на так называемой оценке «наилучшего предположения». Информации о долгосрочных последствиях, даже для препаратов, применяемых в течение многих лет, очень мало. Кроме того, поскольку беременность повышает риск развития психических заболеваний и рецидивов, восприятие пациентками и членами их семей плюсов и минусов медикаментозного лечения имеет решающее значение, а иногда и является ключевым фактором при принятии решений терапевтами. I. Обсуждение вариантов лечения беременных женщин Для беременной женщины с психическим заболеванием необходимо провести тщательное обсуждение с пациенткой и ее опекуном, прежде чем принимать решение о схеме медикаментозного лечения. Если это возможно, лучше всего предоставить индивидуальные письменные материалы для разъяснения рисков. Необходимо вместе изучить абсолютные и относительные риски фармакологического лечения. Риски должны быть выражены в натуральных показателях вероятности, а не в процентах, например, 1 к 10, а не 10 процентов. В целом обсуждение должно охватывать следующее. (i) Способность беременных женщин справляться с нелеченной фазой заболевания или подпороговыми симптомами (подпороговыми симптомами). Потенциальное влияние нелеченых психических расстройств на плод или младенца. Риски, связанные с резким прекращением приема лекарств. Тяжесть предыдущих эпизодов заболевания, реакция на медикаментозное лечение и личные предпочтения в отношении лечения. ⑤ Каков риск врожденных пороков развития у плода беременной женщины, не страдающей психическим расстройством. (6) Возможный вред лекарств во время беременности и после родов, включая вред от передозировки и некоторые неопределенные риски. (vii) Для женщин, принимающих лекарственные препараты и находящихся в состоянии беременности, прекращение приема препарата не устраняет риск развития пороков развития плода. II. Основные принципы назначения психотропных препаратов во время беременности (1) Для всех пациенток с психическими расстройствами детородного возраста: ① Следует часто обсуждать с ними возможность беременности (поскольку многие беременности являются незапланированными). (ii) Следует дать совет по возможности избегать применения препаратов, противопоказанных беременным женщинам (особенно вальпроатов и карбамазепина). Если эти препараты назначены, пациентка должна быть проинформирована о том, что они обладают тератогенным действием, даже если она не собирается беременеть. (2) Для беременных женщин с недавно диагностированными психическими заболеваниями: ① Избегайте приема всех лекарственных средств в течение первого триместра беременности (в период формирования основных органов), если только польза не перевешивает недостатки. (ii) При необходимости применения лекарственных средств следует использовать наименьшую эффективную дозу препарата. (3) Для пациенток, принимающих психотропные препараты и собирающихся забеременеть: ① Если пациентка в настоящее время хорошо себя чувствует и вероятность рецидива мала, можно рассмотреть возможность прекращения приема препарата. (ii) Для пациентов с тяжелым психозом и высоким риском рецидива прекращение приема препарата не является разумным решением. Можно рассмотреть возможность перехода на препарат, оказывающий незначительное влияние на плод, но при этом пациент должен быть проинформирован о том, что переход на другой препарат может повысить риск рецидива. (4) Для беременных, принимающих антипсихотики: ① Не следует резко прекращать прием препарата у пациенток с тяжелым психозом и высоким риском рецидива. Рецидив будет более вреден для матери и ребенка, чем продолжение приема эффективных препаратов. ② Рекомендуется поддерживать текущую эффективную медикаментозную терапию, а не легко менять препараты или пытаться снизить их дозировку, чтобы уменьшить воздействие на плод. (5) Для курящих пациентов: рекомендуется никотинзаместительная терапия. (6) Для всех беременных женщин: ① Обеспечьте участие обоих родителей во всех решениях. (ii) Используйте наименьшую эффективную дозу препарата, которая наносит наименьший вред беременной женщине и плоду. ③ Сведите к минимуму количество видов лекарств. ④ Корректировать дозу препарата в зависимости от течения беременности. Во втором триместре беременности общий объем крови в организме увеличивается почти на 30%, поэтому часто требуется увеличение дозы лекарственных средств. Полезен мониторинг концентрации препарата в крови. Важно отметить, что активность печеночных ферментов во время беременности сильно изменяется: во втором триместре активность CYP2D6 увеличивается почти на 50%, а активность CYP1A2 снижается более чем на 70%. ⑤ Рассмотрите возможность направления в службу перинатальной медицины. ⑥ Обеспечить необходимый мониторинг состояния плода и знать о возможных последствиях применения препарата для плода при рождении. ⑦ Проинформируйте акушера о приеме пациенткой психотропных препаратов и возможных осложнениях. (viii) Наблюдайте за младенцем в постнатальный период на предмет выявления признаков отмены препарата. ⑨ Документируйте все процессы принятия диагностических и терапевтических решений в отношении пациента. III ПРЕДРОДОВАЯ И ПОСТнатальная ПСИХИАТРИЯ Беременность увеличивает частоту возникновения и рецидивов психических расстройств. В общей популяции женщин вероятность развития перинатальных психических расстройств составляет 0,1-0,25%, а относительный риск развития психических расстройств увеличивается в 20 раз (до 30-50%) в течение месяца после родов. Вероятность рецидива после повторных родов составляет 50-90% у тех, кто ранее перенес послеродовой психоз. Нелеченый перинатальный психоз у беременных может привести к серьезным последствиям. Поэтому в тяжелых случаях необходимо медикаментозное лечение. (1) Антипсихотики первого поколения (АПП) Считается, что АПП обладают наименьшим риском тератогенности. Большая часть информации получена при использовании фенотиазинов в низких дозах для лечения первичной эклампсии при беременности с сильной рвотой (этот тип препаратов имеет повышенный риск врожденных пороков развития), и некоторые из этих исследований свидетельствуют о повышенном риске врожденных пороков развития, однако кластеризации врожденных пороков развития (кластеризации) не происходит. Этот результат позволяет предположить, что тяжесть материнской эклампсии может оказывать большее влияние на возникновение пороков развития, чем терапевтический препарат. Галоперидол может вызывать пороки развития конечностей, но даже если это действительно так, вероятность этого достаточно мала. Кроме того, имеются сообщения о том, что ФГА вызывают дискинезию новорожденных, а фенотиазины — желтуху новорожденных. Таким образом, остается неясным, являются ли ФГА полностью безвредными для плода и его последующего роста и развития. Однако результаты десятилетий применения этих препаратов позволяют предположить, что какой-либо риск маловероятен, и большинство исследований подтверждают эту гипотезу. (2) В настоящее время накапливается информация об антипсихотиках второго поколения (АПГ), причем относительно больше исследований посвящено оланзапину и клозапину. В некоторых исследованиях было установлено, что оланзапин может вызывать низкую массу тела при рождении и увеличивать вероятность госпитализации новорожденного в отделение интенсивной терапии, а также приводить к рождению макросомического ребенка, что может быть связано с повышенным риском развития гестационного диабета при использовании оланзапина. Несмотря на относительную безопасность оланзапина в плане возникновения врожденных пороков развития у плода, сообщалось, что он может вызывать дисплазию тазобедренных суставов, менингеальную протрузию, спайки краев век и дефекты нервной трубки. Из них дефекты нервной трубки скорее связаны с ожирением до беременности, чем с действием препарата. Наиболее важно, что оланзапин не вызывает врожденных пороков развития с кластеризацией. Клозапин, по-видимому, не повышает риск пороков развития плода, хотя частота гестационного диабета и неонатальных судорог может быть увеличена. Имеются сообщения о случаях внутриутробной гибели плода при передозировке, и следует с осторожностью относиться к дефициту гранулоцитов у плода или новорожденного.NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) рекомендует переводить беременных женщин на другие антипсихотические препараты. Однако у большинства беременных женщин, принимающих клозапин, после перехода на другой препарат возникает рецидив. Поэтому, исходя из совокупности имеющейся информации, рекомендуется продолжать прием клозапина. Ограниченная информация свидетельствует о том, что рисперидон и кветиапин не оказывают существенного тератогенного действия на человека. Информация о других антипсихотиках второго поколения пока отсутствует. 2. Краткие рекомендации по приему антипсихотических препаратов беременными женщинами (1) Для женщин с психическими заболеваниями в анамнезе, продолжающих принимать антипсихотические препараты, следует как можно раньше обсудить вопрос о планировании беременности. (2) Следует отметить, что вызванная препаратом гиперпролактинемия может привести к бесплодию. Следует рассмотреть вопрос о переходе на другие препараты в это время. (3) Женщинам с психозами в анамнезе, особенно с рецидивирующими эпизодами, лучше не принимать антипсихотические препараты во время беременности, чтобы избежать необходимости увеличения дозы или комбинации препаратов в случае рецидива заболевания и, таким образом, уменьшить воздействие лекарств на плод. (4) Имеется больший опыт применения хлорпромазина (который может вызывать запоры и седацию), трифлуоперазина, галоперидола, оланзапина и клозапина (оба эти СГА могут вызывать гестационный диабет). Если пациентка принимает другие препараты, следует руководствоваться последними рекомендациями по медикаментозному лечению, и, возможно, нет необходимости и смысла легко менять схему лечения. (5) NICE не рекомендует использовать препараты длительного действия и антихолинергические препараты у беременных женщин. (6) Некоторые эксперты рекомендуют прекратить прием антипсихотиков за 5-10 дней до родов, однако это может вызвать синдром отмены как у матери, так и у ребенка. Смешанное вскармливание (грудное молоко/коровье молоко) может уменьшить симптомы синдрома отмены у младенца. Если пациентка принимает антипсихотики второго поколения, нет необходимости прекращать прием препарата. В-четвертых, беременность и послеродовая депрессия Большое количество исследований показало, что: около 10% беременных женщин страдают депрессивными расстройствами, 16% имеют самоограничивающиеся депрессивноподобные реакции, большинство послеродовых депрессий развивается в пренатальном периоде. В первые три месяца после родов отмечается заметное увеличение числа новых психических расстройств, причем не менее 80% из них составляют расстройства настроения (в основном депрессивные эпизоды). У тех, кто ранее страдал депрессивными эпизодами, значительно выше риск возникновения эпизода во время беременности или в послеродовом периоде, а при биполярном расстройстве риск рецидива наиболее высок. На самом деле применение антидепрессантов во время беременности — обычное дело. В Нидерландах до 2% беременных женщин принимают антидепрессанты на ранних сроках беременности (первый триместр) (Ververs et al., 2006); в США около 10% беременных женщин принимают антидепрессанты во время беременности, и этот процент растет (Alwan et al., 2011), причем наиболее широко используются СИОЗС. По данным Cohen et al. (2006), у женщин, хорошо лечившихся антидепрессантами, частота рецидивов составила 68% и 26% среди тех, кто прекратил прием препаратов во время беременности, по сравнению с теми, кто не прекращал прием. В некоторых исследованиях высказывалось предположение, что антидепрессанты могут повышать риск самопроизвольного аборта (хотя в этих исследованиях не учитывались другие сбивающие факторы). Кроме того, антидепрессанты могут повышать риск преждевременных родов у беременных женщин, респираторных расстройств у новорожденных, низких оценок по шкале Апгар при рождении и госпитализации в отделение интенсивной терапии новорожденных. Некоторые антидепрессанты могут быть связаны с определенными специфическими врожденными пороками развития, но это встречается крайне редко, и в большинстве случаев эти результаты не удается воспроизвести. Противоречивые результаты получены в отношении влияния длительности приема антидепрессантов на плод, а о влиянии антидепрессантов на неврологическое развитие до настоящего времени сообщалось в немногочисленных исследованиях. 1, Трициклические антидепрессанты (ТЦА) (1) Большинство исследований не выявили существенного вреда для плода от применения ТЦА, что обусловливает их широкое использование при беременности. (2) Ограниченная информация свидетельствует о том, что ТЦА, принимаемые во время беременности, не оказывают влияния на будущий рост плода. (3) В некоторых исследованиях сообщалось, что прием ТЦА во время беременности может повысить риск преждевременных родов; прием ТЦА во втором триместре может вызвать неонатальную абстинентную реакцию, однако симптомы обычно слабо выражены и проходят самостоятельно. (4) Некоторые специалисты рекомендуют использовать более слабые по антихолинергическому и антигипертензивному эффектам нортриптилин и нортриптилинон. Селективные ингибиторы обратного захвата 5-гидрокситриптамина (СИОЗС) Некоторые данные свидетельствуют о том, что СИОЗС, по-видимому, не вызывают значительной тератогенности. Thormahlen et al. (2006) сообщили, что пароксетин может вызывать пороки сердца. Впоследствии Berard et al. (2007) также обнаружили повышенный риск после приема высоких доз пароксетина на ранних сроках беременности (725 мкг/сут). Однако этот результат удалось воспроизвести только в последующих исследованиях. В совокупности СИОЗС могут вызывать следующие проблемы: сокращение срока беременности (в среднем на одну неделю), самопроизвольный аборт и низкая масса тела при рождении (в среднем на 175 г); чем дольше плод подвергается воздействию препарата внутриутробно, тем выше вероятность рождения ребенка с низкой массой тела и нарушением дыхания; у новорожденного после приема СИОЗС на поздних сроках беременности могут наблюдаться три группы симптомов: симптомы, связанные с серотониновой токсичностью, симптомы, связанные с отменой антидепрессанта, и преждевременные роды. Сертралин, принимаемый на поздних сроках беременности, может вызывать низкие показатели по шкале Апгар у новорожденных, а при приеме пароксетина — неонатальные осложнения, предположительно связанные с быстрой отменой препарата; другие СИОЗС обладают сходными, но более мягкими эффектами. Судя по всему, СИОЗС не оказывают значительного влияния на нейроразвитие плода, хотя эта информация недостаточно убедительна, и Nulman et al. (2002) предполагают, что сама депрессия может оказывать более сильное негативное влияние на рост и развитие плода, чем лекарственные препараты. 3, другие антидепрессанты Ограниченная информация свидетельствует о том, что: венлафаксин не является потенциально тератогенным, но может привести к неонатальной абстиненции; венлафаксин в середине беременности может привести к рождению недоношенных детей; бупропион и миртазапин могут увеличить частоту самопроизвольных абортов; воздействие бупропиона на плод может увеличить риск развития синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) в детстве. Перечисленные препараты не рекомендуются к применению у беременных женщин из-за недостатка информации об их безопасности для беременности и плода. Во время беременности следует избегать применения ингибиторов моноаминоксидазы, поскольку они могут повышать риск врожденных пороков развития и гипертонических кризов. Хотя общая анестезия по-прежнему сопряжена с определенным риском для беременной женщины и плода, нет никаких доказательств того, что электросудорожная терапия (ЭСТ) во время беременности вредна для матери или плода. Поэтому при рефрактерной депрессии NICE рекомендует использовать ЭСТ до или вместо комбинации лекарственных препаратов. В качестве терапевтических средств могут использоваться омега-3 жирные кислоты, хотя данных об их эффективности и безопасности недостаточно. 4. краткое изложение рекомендаций по лечению антидепрессантами при беременности (1) Для пациенток, принимающих антидепрессанты и имеющих высокий риск рецидива, лучше всего поддерживать прием препаратов до и после беременности. (2) Для пациенток с умеренной или тяжелой депрессией во время беременности следует проводить лечение антидепрессантами. (3) Имеется больший опыт применения амитриптилина, мипрамина и флуоксетина. Среди них амитриптилин и милпрамин могут вызывать запоры и седативный эффект, а также могут привести к синдрому отмены; флуоксетин может повышать риск преждевременных родов и рождения детей с низкой массой тела. Беременным женщинам, которые уже принимают другие антидепрессанты, следует ознакомиться с последними рекомендациями по дозировке. Поскольку опыт применения других препаратов растет, изменение схемы лечения может оказаться ненужным и неразумным. Пароксетин может иметь более низкий профиль безопасности, чем другие СИОЗС. (4) Для облегчения симптомов абстиненции у новорожденных можно сохранить грудное вскармливание, а затем перейти на смешанное. (5) Применение СИОЗС во втором триместре беременности может повысить риск развития стойкой легочной гипертензии у новорожденного.