Метаанализ (meta-analysis) — это комплексный анализ и оценка опубликованных и неопубликованных данных, обобщение результатов каждого исследования с использованием формальных статистических методов и метод наилучшего использования имеющейся информации. Метаанализ в основном используется для обобщения результатов клинических рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), поскольку результаты этого типа исследований являются наиболее достоверными. Однако, как правило, выборки исследований настолько малы, что выявить различия, реально существующие между контрольной и лечебной группами, нелегко. В результате мета-анализа, объединяющего информацию, получается более крупная выборка и более высокая степень достоверности, что позволяет избежать предвзятости из-за слишком малой выборки. Например, обзор может условно обозначать и традиционный обзор литературы, а объединение означает объединение исходных данных. Недавно этот термин был включен в медицинские предметные рубрики и в поисковую систему Medline Национальной медицинской библиотеки. Систематический обзор — это любая форма обзора, в которой применяются стратегии избежания предвзятости, а также раздел, посвященный данным и методам. Систематические обзоры могут включать или не включать формальный мета-анализ. В настоящее время мета-анализ является основным методом анализа большого массива литературы в доказательной медицине и практически стал синонимом доказательной медицины.1-2 Хуан Юньтай, отделение ревматологии, Первая дочерняя больница Хэнаньского колледжа традиционной китайской медицины (HCMC), провинция Хэнань, Китай.1. История мета-анализа Впервые мета-анализ, оценивающий эффективность терапевтического вмешательства, был представлен в 1955 году. В качестве такого лечения выступало плацебо, и было рассчитано среднее значение эффективности плацебо, применяемого при самых разных состояниях, таких как боль в послеоперационной ране, кашель, стенокардия, и плацебо оказало значительный эффект у 35% пациентов. Однако в 1870-х годах были разработаны более сложные статистические методы в социальных науках, в частности, в исследованиях в области образования. Термин «мета-анализ» был введен психологом Глассом3 в 1976 году. Мета-анализ был заново открыт и использован медицинскими исследователями в области сердечно-сосудистых заболеваний, онкологии и перинатального ухода для анализа рандомизированных клинических исследований. Появились мета-анализы обсервационных исследований и междизайнерский синтез. Целью Кокрановского сотрудничества (названного в честь Арчи Кокрейна, пионера в области оценки медицинских вмешательств) является подготовка, проведение и публикация всеобъемлющих систематических обзоров результатов медицинской помощи. С момента создания Кокрановского центра в Оксфорде в 1992 г. этот вид исследований стремительно развивался: в настоящее время 15 центров в Европе, Северной и Латинской Америке, Африке и Австралии, а также сотни людей по всему миру участвуют в совместной работе. Однако эта технология вызывает много споров. Одни утверждают, что «мета-анализ должен заменить традиционную ретроспективную статью с одной темой, как только это станет возможным», другие видят в нем «нового гопника», «нежелательное лицо статистического недуга» и «новый взгляд на статистику». Другие видят в нем «нового гопника», «нежелательное лицо статистического недуга» и «нечто, что следует пресечь в зародыше». Такой огромный контраст в восприятии не удивителен. С клинической точки зрения объединение результатов определенного набора исследований может быть нецелесообразным, поскольку дает «средний» эффект лечения по группе, в то время как врач хочет знать, как лучше лечить своих конкретных пациентов. Метаанализ одного и того же вопроса может привести к диаметрально противоположным выводам, как, например, в случае оценки применения низкомолекулярного гепарина для профилактики пери- и постхирургических тромбозов. и оценке противоревматических препаратов второго ряда при ревматоидном артрите. Однако очевидно, что для извлечения максимальной пользы из результатов предыдущих исследований все более популярной и высоко ценимой должна становиться правильная стратегия обзора литературы. 2. Контроль качества мета-анализов Частота цитирования клинических исследований связана с полученными в них результатами, причем исследования, согласующиеся с преобладающей точкой зрения, цитируются чаще, чем исследования с противоречивой точкой зрения. Традиционный подход к обобщению результатов исследований заключается в подсчете количества исследований, поддерживающих аргументы всех сторон, и отборе точек зрения, получивших наибольшее согласие. Этот шаг, несомненно, является ошибочным, поскольку не учитывает размер выборки, величину эффекта и дизайн исследования. Поэтому неудивительно, что аналитики, применяющие традиционные методы, часто приходят к противоположным выводам и склонны игнорировать небольшие, но потенциально значимые различия. Клиническая медицина страдает от противоположных выводов, и, казалось бы, критики обязаны положить конец этим аргументам. Однако в случае противоречий противоположные выводы, сделанные на основе одного и того же массива данных, могут быть связаны скорее с компетентностью рецензента, чем с самими данными. Интегрируя фактические данные, можно более объективно оценить мета-анализ 115 исследований из 136, и, таким образом, мета-анализ может помочь разрешить неопределенность при столкновении противоречивых мнений между оригинальным исследованием, традиционным обзором и редактором. 3. Ограничения мета-анализа Исследование может не показать значительной эффективности, когда на самом деле эффективность существует, что приведет к ложноотрицательному результату. Это ошибка второго типа, и вероятность ее возникновения может быть рассчитана для данного эффекта лечения, размера выборки и уровня значимости. Как правило, лучше распознается ошибка первого типа — когда в исследовании случайным образом получено значимое различие, вероятность этой ошибки отражается в p-значении. Исследование клинических испытаний, в которых сообщалось об отсутствии значимых различий в лечении между испытуемой и контрольной группами, показало, что ошибки второго типа встречаются в клинических исследованиях довольно часто: для разницы в клинической эффективности априорная вероятность отсутствия этого эффекта составляла более 20% в 115 исследованиях из 136 изученных. Количество пациентов, включаемых в клинические исследования, часто бывает недостаточным, и эта ситуация практически не изменилась за последние годы. В некоторых случаях необходимый объем выборки по-прежнему труднодостижим. Например, существует препарат, снижающий риск смерти от инфаркта миокарда на 10% и продлевающий жизнь тысячам пациентов ежегодно только в Великобритании. Для того чтобы с 90-процентной уверенностью оценить эффект этого препарата, необходимо более 10 000 пациентов в одной группе лечения. Аналогичным образом мета-анализы позволяют оценить обобщенность результатов исследований. Результаты некоторых конкретных исследований могут быть достоверными только в группах пациентов, имеющих те же характеристики, что и исследуемая популяция. Если результаты экспериментов, проведенных в различных группах пациентов, имеют схожие результаты, то можно сделать вывод об обобщенности эффектов таких вмешательств. Благодаря объединению всех имеющихся данных мета-анализ позволяет лучше, чем отдельные исследования, ответить на вопрос, различаются ли результаты исследования в целом по подгруппам (например, пациенты мужского пола, пациенты женского пола или пациенты с разной степенью тяжести заболевания). По мере обсуждения в данном цикле статей эти вопросы будут выясняться и анализироваться, и зачастую можно будет получить более глубокие сведения, чем при использовании только комбинированного подхода к оценке эффекта. 4. Исследование мета-анализов Большое количество клинико-диагностических исследований до сих пор не включено в мета-анализы, а в отношении лечения многих заболеваний нет узаконенной теории или даже имеются противоречивые выводы. Также затруднено проведение рандомизированных контролируемых испытаний некоторых исследований, например многих профилактических, а не лечебных, а также исследований по этиологии, диагностике и прогнозу редких и сложных заболеваний.4-6 Мета-анализы включают не только объединение данных, но и эпидемиологическое изучение и оценку результатов — эпидемиологию результатов, заменяя индивидуума как объект анализа на выводы исходного исследования. выводы, заменяющие человека как анализируемый объект. Некоторые новые гипотезы, которые не удалось сформулировать в отдельных исследованиях, могут быть проверены в мета-анализах. Однако, несмотря на то, что включаемые исследования могут быть контролируемыми, мета-анализы сами сталкиваются с необъективностью, присущей многим обсервационным исследованиям. Тем не менее, мета-анализ позволяет выявить наиболее перспективные или актуальные вопросы исследования и с определенной точностью рассчитать объем выборки, необходимой для будущих исследований. В качестве примера можно привести ранний метаанализ четырех исследований, в которых сравнивались различные методы мониторинга состояния плода во время родов. В результате метаанализа была выдвинута гипотеза о том, что непрерывный мониторинг сердца плода снижает риск развития заболеваний у новорожденного по сравнению с прерывистой аускультацией. Позднее эта гипотеза была подтверждена в едином рандомизированном исследовании, в семь раз превышающем по объему предыдущие четыре совместных исследования.5. Оценка мета-анализов При объединении результатов независимых исследований в мета-анализ предполагается, что результаты независимых исследований однородны, т.е. отражают одно и то же реальное явление, и что различия в имеющихся результатах между исследованиями обусловлены только ошибкой выборки. В традиционных описательных обзорах часто неясно, каким образом делаются выводы из проверяемых данных. В хорошо представленном мета-анализе читатель может воспроизвести соответствующую количественную часть аргументации. Поэтому очень важно сделать данные, охватываемые мета-анализом, полностью доступными или предоставить к ним доступ заинтересованным читателям. Следует проявлять осторожность при проведении мета-анализов, когда в тестах на согласованность наблюдается значительная неоднородность. Возрастающая открытость, необходимая для проведения мета-анализов, приводит к подмене регенерированных значений некоторых бесполезных дескрипторов. А проведение мета-анализов может побудить критиков выйти за рамки выводов, представленных авторами в аннотациях к своим работам, и провести полноценную проверку реальных данных. Ожидается, что по мере того, как мета-анализ станет стандартной процедурой, ценная объективность будет восстановлена. 6. Обсуждение Использование мета-анализа в медицине позволило создать новые теории и методы для медицинской практики и исследований. Однако аналогичная ситуация наблюдается и с бета-блокаторами для вторичной профилактики инфаркта миокарда. В 1981 г., несмотря на предположение о том, что бета-блокаторы уменьшают аритмии и нагрузку на сердце, а также уменьшают размер зоны инфаркта, после почти 20 лет клинических испытаний мы до сих пор не имеем четких доказательств того, что они улучшают долгосрочную выживаемость. Однако мета-анализы показали, что эта терапия продемонстрировала важные преимущества в 1977 году, а в 1981 году продемонстрировали клиническую важность и высокую значимость ее комбинированных преимуществ. Можно предположить, что после того, как мета-анализ ранее проведенных более мелких исследований показал значительную эффективность, экспериментировать с большим числом пациентов было бы величайшей роскошью и расточительством, если не сказать неэтичным. Однако есть и другие примеры, когда выводы, которые некоторые мета-анализы признавали статистически значимыми и клинически важными, вступали в противоречие с выводами более поздних крупных рандомизированных исследований. Мета-анализы имеют значительные преимущества как инструмент клинических исследований и оценки медицинских технологий, явно превосходящие традиционные описательные обзоры. Однако мета-анализ — это описательный вторичный анализ, которому присущи смещения, связанные с конфаундингом, смещения, связанные с литературными данными, и некоторые недостатки самого метода анализа, поэтому методы мета-анализа должны быть правильно распознаны и обоснованно применены в медицинской практике и исследованиях.