В 1994 году Всемирная организация здравоохранения определила остеопороз как системное метаболическое заболевание костей, характеризующееся снижением костной массы и разрушением микроархитектуры кости, что приводит к повышенной хрупкости костей и подверженности переломам. В 2001 году был опубликован консенсус NIH по профилактике, диагностике и лечению остеопороза, в котором сделан вывод, что заболевание характеризуется снижением прочности костей и повышенным риском переломов. Прочность костной ткани в первую очередь отражает сумму плотности кости и костной массы, которая охватывает структуру кости, трансформацию кости, накопление повреждений (например, микротрещин), минерализацию кости и свойства костного материала, т.е. коллагена и минеральных солей.
По статистике, около трети женщин в возрасте от 60 до 70 лет страдают остеопорозом, а в возрасте старше 80 лет этот показатель возрастает до двух третей. Даже женщины в возрасте 50 лет подвергаются серьезному риску развития остеопоротических переломов.
I. Цели лечения остеопороза
1. для облегчения боли в костях.
2. для увеличения плотности костей.
3. снизить частоту переломов. Это самая важная и конечная цель лечения.
II. Классификация препаратов против остеопороза
Прочность и целостность кости зависит от баланса между резорбцией кости остеокластами из гематопоэтической ткани и восстановлением кости остеобластами из стромальных клеток костного мозга. При старении в менопаузе или вследствие болезни резорбция костной ткани остеокластами превышает образование костной ткани остеобластами, что приводит к потере костной ткани. Большинство препаратов для лечения остеопороза являются ингибиторами костной резорбции, которые предотвращают чрезмерную потерю костной ткани путем снижения выработки остеокластов или путем снижения активности остеокластов в качестве основного препарата для ингибирования костной резорбции. Для пациентов с тяжелым остеопорозом с быстрой потерей костной массы существуют препараты, ингибирующие костную резорбцию. В настоящее время не хватает препаратов для формирования костной ткани, стимулирующих активность остеобластов. Применение таких препаратов у людей с медленной потерей костной массы полезно для поддержания структурной целостности трабекулярной кости.
Препараты, подавляющие резорбцию кости и способствующие ее формированию, включают бисфосфонаты (гидроксиэтилфосфонат натрия, памидронат, алендронат и ризедронат), кальцитонин (кальцитонин лосося и производные кальцитонина угря), эстрогены, селективные модуляторы рецепторов эстрогена, активный витамин D и кальций; препараты, стимулирующие активность остеобластов для формирования кости, включают паратиреоидный гормон, фтор, активный витамин D и анаболические стероиды. .
III. Бисфосфонаты
За последние 30 лет (бисфосфонаты) превратились в сильнейшие ингибиторы резорбции костной ткани. Они используются для профилактики и лечения первичного остеопороза (старческого и постменопаузального), тормозного остеопороза, опухолей костей, несовершенного остеогенеза, остеофиброзной дисплазии и воспалительных заболеваний костей благодаря своей способности уменьшать резорбцию костной ткани, вызванную различными причинами. Его можно использовать при вторичном остеопорозе, вызванном глюкокортикоидами, тироксином и гепарином. Используется в качестве первой линии лечения гиперкальциемии, вызванной злокачественными опухолями и болезнью костей Пэджета. Действие бисфосфонатов на костную ткань заключается в основном в подавлении резорбции кости, опосредованной остеокластами.
1, ингибирование дифференцировки и набора предшественников остеокластов, а также ингибирование образования остеокластов.
2, фагоцитоз бисфосфонатов остеокластами, что приводит к апоптозу остеокластов.
3, прикрепление к поверхности кости, влияя на активность остеокластов.
4, мешая остеокластам получать сигналы о резорбции кости из матрикса.
5. Снижение активности остеокластов через посредничество остеобластов. Вспомогательные группы бисфосфонатов регулируют вышеперечисленные эффекты.
Способность ингибировать резорбцию костной ткани и влиять на минерализацию кости существенно различается у бисфосфонатных препаратов из-за структуры боковых цепей, присоединенных к атомам углерода. Группа боковой цепи R1 (OH) усиливает связывание с гидроксифосфонитом, а группа боковой цепи R2 определяет способность противостоять резорбции. Этидронат, бисфосфонат первого поколения, при применении в терапевтических количествах вызывает нарушение минерализации, поэтому лечение проводится периодически на циклической основе. В последние годы были успешно разработаны различные бисфосфонаты третьего поколения. Это аминогруппа на боковой цепи R2, которая усиливает способность ингибировать резорбцию костной ткани в 1000 раз по сравнению с гидроксиэтилфосфонатом натрия, и влияет на минерализацию только при применении в 6000 раз превышающей терапевтическую дозу, поэтому общая терапевтическая доза не вызывает нарушения минерализации.
Кальцитонин
1. кальцитонин и прочность костей
Кальцитонин подавляет резорбцию костной ткани, непосредственно связываясь с рецепторами остеокластов и быстро подавляя активность остеокластов. Он может предотвратить перелом и перфорацию трабекул кости, увеличить костную массу при остеопорозе высокой конверсии, а также препятствовать потере костной массы и поддерживать костную массу при остеопорозе низкой конверсии. Однако длительное применение препарата у пациентов с остеопорозом с низкой конверсией приводит к уменьшению количества новой кости, относительному увеличению старой кости и ухудшению качества кости. У пациентов с высоким коэффициентом конверсии увеличение костной массы достигает пика в 2-3 года, и в дальнейшем существует такой же риск. Поэтому кальцитонин можно вводить периодически для многократного подавления и облегчения лечения у пациентов с остеопорозом с высокой скоростью конверсии, и его следует рассматривать при остеопорозе с нормальной или низкой скоростью конверсии с применением средств, способствующих костеобразованию.
2. кальцитонин обладает сильным обезболивающим действием
Это один из препаратов выбора для пациентов с остеопорозом с высоким коэффициентом конверсии остеопороза с болью в пояснице (особенно при острых переломах позвонков). Кальцитонин действует на специфические рецепторы ноцицепторов и повышает уровень бета-эндорфина. Кальцитонин блокирует поступление ионов кальция в нервные клетки и подавляет синтез медиатора боли простагландина. Однако длительное применение кальцитонина может привести к уменьшению количества кальцитониновых рецепторов, поэтому при его лечении необходимо соблюдать осторожность.
V. Заместительная терапия половыми гормонами
Гормонозаместительная терапия (ГЗТ) уже более 70 лет используется для профилактики остеопороза у женщин в постменопаузе. В предыдущих популяционных исследованиях в качестве конечной точки эффективности рассматривалась минеральная плотность костной ткани, в основном у женщин в ранней менопаузе. Эстроген подавляет резорбцию костной ткани, уменьшает потерю костной массы и увеличивает BMD позвоночника на 2-4%. Признано профилактическое воздействие на остеопороз. Однако профилактическое действие эстрогена на переломы, а также сердечно-сосудистые эффекты эстрогена и прогестинов на многие другие ткани, включая молочные железы, матку и сердечно-сосудистую систему, а также серьезный и менее частый побочный эффект эмболии глубоких вен не были выяснены в ходе долгосрочных проспективных испытаний.
Заместительная терапия эстрогенами и заместительная терапия половыми гормонами в профилактике постменопаузального остеопороза продолжают изучаться как безопасные и эффективные варианты профилактики переломов и взвешивания плюсов и минусов сердечно-сосудистых заболеваний и рака молочной железы, со строгим отбором показаний и интенсивным наблюдением при заместительной терапии эстрогенами с целью снижения рисков. Например, половые гормоны могут использоваться в течение короткого периода времени у женщин в постменопаузе, не имеющих противопоказаний к эстрогену и прогестагену, у женщин с климактерическими симптомами или страдающих атрофией мочевыводящих путей, а также у тех, кому необходимо предотвратить остеопороз (низкая костная масса, высокие факторы риска развития остеопороза), а после исчезновения симптомов следует перейти на другие препараты. Не рекомендуется длительное применение для профилактики некоторых хронических заболеваний, включая сердечно-сосудистые заболевания и остеопороз.
Селективные модуляторы рецепторов эстрогена
Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (SERMs) — это синтетические негормональные средства, которые связываются с эстрогеновыми рецепторами и избирательно действуют на эстрогеновые рецепторы в различных тканях, производя эстрогеноподобный или антиэстрогенный эффект в различных тканях-мишенях соответственно. Благодаря структурным особенностям различных SERMs, создается различное сродство к различным рецепторам и в тканях оказываются различные биологические эффекты.
Ралоксифен — это первый селективный модулятор рецепторов эстрогена, одобренный Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для профилактики и лечения постменопаузального остеопороза. Ралоксифен — нестероидный бензотиофеновый SERM, обладающий активностью агониста эстрогенов в костной ткани, жировом обмене и мозговой ткани, а также эффектом антагониста эстрогенов в молочной железе и матке.
Разработка препаратов SERM только начинается. В настоящее время разрабатывается новый тип SERM, который благотворно влияет на здоровье костной и сердечно-сосудистой систем, не стимулируя эндометрий и молочные железы и не усиливая приливы жара, и ни один из SERM не обладает эффектом эстрогена в предотвращении воспаления после атрофии мочевыводящих путей или в облегчении постменопаузальных симптомов.
VII. Роль витамина D в лечении остеопороза
Являясь необходимым питательным веществом и гормоном, витамин D играет важную роль в поддержании баланса обмена кальция и фосфора в организме. Витамин D — единственный гормон, способствующий кишечному всасыванию кальция. Когда уровень витамина D в крови снижается или кишечник становится менее чувствительным к витамину D, кишечное всасывание кальция снижается, а кишечная мальабсорбция кальция является одной из важных причин остеопороза.
1. Механизмы действия витамина D при остеопорозе в основном таковы.
(1) Способствуют всасыванию Ca2+ и P2- в тонком кишечнике: рецепторы для витамина D есть во всем отделе тонкого кишечника, с наибольшей концентрацией в двенадцатиперстной кишке и активным переносом кальция.
(2) Способствует резорбции костей: витамин D повышает активность и количество остеокластов, а ПТГ способствует скоординированному действию резорбции костей для поддержания уровня кальция в крови.
(3) Способствует минерализации костей и росту костей, особенно способствует эпифизарной пластинке хряща, тем самым оказывая антирахитическое действие.
Активный витамин D3 играет двунаправленную роль в метаболическом процессе резорбции и формирования костной ткани. Он в основном используется в лечении остеопороза для стимулирования формирования костной ткани и повышения мышечной силы, и хотя улучшение костной массы не очень очевидно, он оказывает значительное влияние на улучшение качества костной ткани, облегчение нервно-мышечной боли и снижение частоты переломов позвоночника. Активный витамин D3 может использоваться не только самостоятельно, но и в комбинации с различными другими препаратами против остеопороза со значительной эффективностью. Следует отметить, что длительное применение большого количества витамина D (D3) также может вызвать токсичность витамина D3 из-за чрезмерной дозировки.
VIII. Кальциевые добавки
Потребление кальция полезно для увеличения костной массы и предотвращения потери костной массы или переломов. Эстроген у взрослых женщин способствует всасыванию кальция в тонком кишечнике и реабсорбции кальция в почечных канальцах. У женщин в постменопаузе снижение уровня эстрогена и увеличение выделения кальция с мочой, а также увеличение резорбции костной ткани связаны с уменьшением всасывания кальция и увеличением его выделения с мочой, поэтому для предотвращения или задержки потери костной ткани следует своевременно принимать больше кальция, чем в зрелом возрасте.
Результаты исследования, проведенного Китайской академией профилактической медицины в 1990-х годах среди более чем 90 000 человек по всей стране, показали, что ежедневное потребление кальция составляет всего 405 мг, а результаты исследования, проведенного Чжао и Ху по потреблению кальция людьми среднего и пожилого возраста в Пекине, составили 360 мг и 320 мг соответственно, что указывает на довольно низкое потребление кальция нашим населением, в сочетании с тем, что более половины населения не переносит лактозу и не может эффективно усваивать кальций и другие питательные вещества из молочных продуктов, поэтому, когда Кальциевые добавки следует принимать при недостаточном поступлении кальция с пищей. Пожилые люди и пациенты с остеопорозом должны получать кальций в количестве ≥1000 мг в день. Элементарный кальций содержится в карбонате кальция, цитрате кальция, хлориде кальция, лактате кальция и глюконате кальция в количестве 40%, 27%, 21%, 13% и 9,3% соответственно. Тем, кому не хватает желудочной кислоты, рекомендуется принимать кальций сразу после еды, когда желудочной кислоты выделяется больше и кальций легко усваивается. Также рекомендуется принимать кальций на ночь перед сном, чтобы уменьшить потерю кальция костями во второй половине ночи. Максимально допустимое потребление, установленное Китайским обществом питания, составляет 2000 мг в день, что является верхним пределом ежедневного потребления питательных веществ, которое не причинит вреда здоровью 97-98% людей в определенной популяции.
IX. Паратиреоидный гормон
Паратиреоидный гормон (ПТГ) является одним из основных пептидных гормонов, регулирующих обмен кальция и костной ткани, и оказывает влияние на увеличение костной массы и улучшение микроструктуры и биомеханических свойств кости. Абсолютная биодоступность ПТГ при подкожном введении составляет 95%, а уровень ПТГ в крови повышается линейно с увеличением дозы. 20 г подкожного введения приводит к пиковому уровню ПТГ в крови через 30 минут. Период полураспада при внутривенном и подкожном введении составлял 5 минут и 1 час соответственно.
Побочные эффекты, серьезных побочных эффектов после применения ПТГ не наблюдалось. Об изменениях концентрации кальция в крови сообщалось по-разному, в большинстве случаев речь шла об умеренном повышении, которое остается в пределах нормы, преходящей легкой гиперкальциемии и снижении уровня кальция в крови. В 6-9,3% случаев наблюдалась тошнота (5,3-8%), головная боль (5,3-8%), судороги в икрах (0,7-3%), головокружение (9%) и прекращение приема препарата из-за побочных реакций.
X. Фторид
Фтор является стимулятором формирования костей и механизм его действия.
1, фтор может замещать гидроксильную группу в гидроксиапатите, образуя кристаллы фторапатита, которые более устойчивы к поглощению костью.
2, под действием механической внешней силы, кристаллы фторапатита могут производить сильный ток, стимулируя остеобласты, вдоль направления линии действия механической внешней силы.
3. фтор ингибирует синтез специфической для остеобластов фосфат-тирозиновой протеазы, которая увеличивает количество фосфат-тирозинового белка в остеобластах и является промотором стимуляции митоза в остеобластах.
Побочные эффекты.
(1) В основном желудочно-кишечные симптомы: боль в эпигастральной области, тошнота, рвота.
(2) Болевой синдром нижних конечностей: чаще всего затрагивает пяточную кость и зависит от дозы. При циклическом приеме препарата заболеваемость низкая и исчезает после снижения дозы или прекращения приема. Возможными причинами боли являются микропереломы костных трабекул; местная остеогенная реакция, возможно, сопровождающаяся местным дефицитом кальция.
(3) Нарушения минерализации. Высокие дозы, как правило, вызывают нарушения минерализации, поэтому дозировка должна строго контролироваться и сопровождаться приемом кальция и витамина D.