Дата утверждения.
Инструкция по применению препарата Эповетел для инъекций
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством врача
Название препарата
Общее название: Эповетел для инъекций
Торговое название: Экорнин
Английское название: Albuvirtide for Injection
Ханьюй пиньинь: Чжушэюн Айбовейтай
Ингредиенты
Основной ингредиент: альбувиртид
Химическое название: ацетил-триптофан-валлей-триптофан-валлей-изолейцин-тенамино-тенамино-тирозо-(N-｛2-[2-(N-(3-цис-бутилдииминопропионил)амино)этокси]этокси}ацетил)лье-лейцин-изолейцин-группа-валлей-лейцин-изолейцин-изолейцин-валлей-силк-глютамин-тенамино-глютамин-валлей-илк-глютамин-глютамин
Химическая структурная формула.
Молекулярная формула: C204 H306 N54 O72
Молекулярная масса: 4666,93
Данный продукт не содержит лекарственных вспомогательных веществ.
Характеристика】.
Этот продукт представляет собой небелый или светло-желтый сыпучий комок или порошок.
Показания к применению
Эповетел — ингибитор синтеза вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1). Только
Спецификация
160 мг/фиал.
Дозировка и применение
1. режим дозирования
Взрослые и подростки старше 16 лет: Данный препарат предназначен для внутривенного введения в дозе 320 мг/сутки один раз в день в дни 1, 2, 3 и 8, а затем один раз в неделю.
2. метод подготовки
1) Возьмите 1 флакон (пакет) 100 мл 0,9% натрия хлорида для инъекций, выбросьте 12 мл натрия хлорида для инъекций с помощью одноразового шприца, а остальное отложите.
2) Возьмите 2 флакона этого препарата и с помощью одноразового шприца объемом 2 мл (или 2,5 мл) наберите 5% бикарбонат натрия для инъекций в каждый флакон с инъекционным препаратом Эповетел, по 1,2 мл на флакон, и сразу же осторожно встряхните до полного растворения. Процесс растворения занимает примерно несколько минут. Если в процессе встряхивания возникает явление прилипания твердых частиц к стенке флакона, флакон необходимо наклонить и встряхнуть, чтобы раствор полностью контактировал с прилипшими твердыми частицами. Если через 20 минут все еще остаются нерастворимые твердые частицы, флакон с препаратом выбрасывают и берут другой флакон для приготовления.
3) Как только препарат полностью растворится, добавьте примерно 6 мл запасного 0,9% раствора для инъекций хлорида натрия в каждый флакон с инъекционным Эповетелом и хорошо встряхните. Затем раствор отбирают, добавляют в запасной флакон (пакет) для инъекций 0,9% хлорида натрия и хорошо перемешивают.
(4) Приготовленный раствор Эповетел для инъекций должен быть введен внутривенно немедленно и не должен быть охлажден или заморожен; если он не был начат в течение 30 минут после приготовления, его следует выбросить.
Примечание: При дозировании следует строго соблюдать асептические процедуры.
3. скорость внутривенного капельного введения и меры предосторожности
(1) Общий объем приготовленного препарата Эповел для инъекций составляет приблизительно 90 мл, который следует вводить внутривенно со скоростью приблизительно 2 мл/мин и в течение 45±8 минут.
2) Приготовленный раствор Эбоветида для инъекций должен быть бесцветным или бледно-желтым, чистым, прозрачным и не содержать твердых частиц. Если до или во время введения препарата наблюдается выпадение твердых частиц в осадок, его следует выбросить и не использовать.
[Неблагоприятные реакции].
В 2 клинических исследованиях I фазы, 1 фазы II и 1 фазы III (промежуточный анализ результатов) приняли участие 294 ВИЧ-инфицированных субъекта, из которых 170 получали эпивирид. Основные данные по безопасности основаны на текущем рандомизированном контролируемом клиническом исследовании III фазы (исследование TALENT) двухлекарственной комбинации эпивирида (еженедельное внутривенное введение) и лопинавира/ритонавира (LPV/r) в опытной группе и трехлекарственной комбинации (LPV/r + тенофовир (TDF) или зидовудин (AZT) + ламивудин (3TC)) в контрольной группе для лечения ВИЧ-положительных пациентов. ВИЧ-1-инфицированные пациенты, получающие АРТ. В промежуточном анализе данных были обобщены данные по безопасности для испытуемой группы из 93 пациентов и контрольной группы из 99 пациентов, получавших лечение в течение 24-48 недель.
Неблагоприятные события
В таблице 1 приведены клинические побочные реакции с частотой встречаемости ≥2%, при этом наиболее распространенными побочными реакциями в группе исследования были диарея, головная боль, головокружение и сыпь.
Таблица 1 Частота побочных реакций с частотой встречаемости ≥2%
Тестовая группа (N=93) Контрольная группа (N=99)
1-2 класс
n(%) Класс 3-4
n(%) Всего
n(%) Класс 1-2
n(%) Класс 3-4
n(%) Всего
n(%) Диарея 7(7.5) 0(0.0) 7(7.5) 14(14.1) 0(0.0) 14(14.1) Гастроэнтерит 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 2(2.0) 1(1.0)3(3.0) Сыпь 1(1.1) 0(0.0) 1(1.1) 2(2.0) 0(0.0) 2(2.0) Головная боль 2(2.2) ) 0(0.0) 2(2.2) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) Головокружение2(2.2) 0(0.0) 2(2.2) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) Гематурия0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 2(2.0) 0(0.0) 2(2.0) Аномальные результаты лабораторных анализов и дополнительных исследований
В таблице 2 приведены аномальные лабораторные показатели, связанные с приемом исследуемого препарата, с частотой встречаемости ≥2%. Очень часто наблюдалось повышение уровня триглицеридов и холестерина в крови; часто встречались гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, повышение аланин-аминотрансферазы, повышение аспартат-аминотрансферазы, повышение гамма-глутамилтрансферазы, гипербилирубинемия и повышение мочевой кислоты в крови. Вышеуказанные отклонения были в основном легкими или умеренными повышениями (класс от 1 до 2), при этом частота повышения общего холестерина в крови была выше в тестовой группе, чем в контрольной группе, без статистически значимых различий между другими группами отклонений.
Таблица 2 Частота встречаемости лабораторных аномальных значений с частотой встречаемости ≥2%
Контрольная группа (N=93) Контрольная группа (N=99) Класс 1-2
n(%) Класс 3-4
n(%) Всего
n(%) Класс 1-2
n(%) Класс 3-4
n(%) Всего
n(%) Повышенные триглицериды 22(23.7) 6(6.5) 28(30.1) 25(25.3) 4(4.0) 29(29.3) Повышенный холестерин 11(11.8) 1(1.1) 12(12.9) 0(0.0) 2(2.0) 2(2.0) Гипертриглицеридемия 2(2.2) 0(0.0) 2(2.2) 0( 0,0) 0(0,0) 0(0,0) 0(0,0) Гиперлипидемия* 6(6,5) 1(1,1) 7(7,5) 5(5,1) 0(0,0) 5(5,1) Повышение аланиновой аминотрансферазы (АЛТ) 1(1,1) 0(0,0) 1(1,1) 2(2,0) 0(0,0) 2(2,0) Повышение аспартатаминотрансферазы (АСТ) 1(1,1) 0(0,0) 2(2,0) ) 1(1.1) 2(2.2) 0(0.0) 1(1.0) 1(1.0) 1(1.0) Повышение гамма-глутамилтрансферазы (γ-ГТ) 0(0.0) 1(1.1) 1(1.1) 1(1.0) 1(1.0) 1(1.0) 1(1.0) 2(2.0) Аномальная функция печени #3(3.2) 1(1.1) 4(4.3) 2(2.0) 1(1.0) 3(3.0) Билирубин крови Повышение 2(2.2) 0(0.0) 2(2.2) 1(1.0) 2(2.0) 3(3.0) Повышение мочевой кислоты в крови 2(2.2) 0(0.0) 2(2.2) 1(1.0) 0(0.0) 1(1.0) 1(1.0) 1(1.0) Стеатоз печени (УЗИ) 3(3.2) 0(0.0) 3(3.2) 4(4.0) 0(0.0) 4(4.0) Синусовая брадикардия (ЭКГ) 2(2.2) 0(0.0) 2(2.2) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) *: повышенное содержание триглицеридов и холестерина в крови
#: одновременно повышены от 2 до 3 показателей АСТ, АЛТ и γ-ГТ
Противопоказания]
Противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к данному продукту.
Меры предосторожности
1. после растворения данный продукт должен представлять собой чистый и прозрачный раствор; при наличии мутности, осадка или посторонних примесей его не следует использовать.
2. растворенный раствор следует дозировать в одной капельнице и не использовать в разных дозах.
Беременные и кормящие женщины]
В испытаниях репродуктивной токсичности на крысах и кроликах внутривенная доза Эповетела в 4 раза и 2 раза превышала дозу для взрослых, соответственно, и не было обнаружено токсичности для фертильности родителей или эмбрионального развития. Клинические данные о применении эповетида у беременных женщин отсутствуют, поэтому его применение у беременных женщин не рекомендуется.
Неизвестно, выделяется ли Эповетел через грудное молоко человека. ВИЧ-инфицированные матери не должны кормить грудью своих младенцев во избежание передачи ВИЧ. Кормящие женщины не должны кормить грудью во время лечения этим препаратом.
[Педиатрическое применение].
Безопасность и эффективность данного препарата для педиатрических пациентов не установлены.
Безопасность и эффективность данного продукта для несовершеннолетних в возрасте до 16 лет не установлены.
Гериатрическое использование]
Клинические исследования данного продукта не включали достаточного количества испытуемых в возрасте 65 лет и старше, чтобы подтвердить, отличается ли эффект от применения данного продукта у них от такового у более молодых испытуемых.
Лекарственное взаимодействие]
Печеночные микросомальные анализы in vitro показали, что эповтел не является ингибитором фермента CYP450 и не оказывает значительного ингибирующего действия на активность печеночных микросомальных ферментов человека CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4.
В комбинированном испытании in vitro против вируса ВИЧ-1 он показал синергический эффект с зидовудином (AZT) и саквинавиром (SQV) и аддитивный эффект с эфавирензом (EFV) и энфувиртидом (T20).
Фармакокинетический профиль эбовитида не был изменен комбинацией эбовитида и лопинавира/ритонавира (ЛПВ/р), экспозиция ЛПВ/р in vivo была снижена, но корректировка дозы не потребовалась.
[Передозировка наркотиков].
Информация о передозировке эпивирида у людей отсутствует. Шесть ВИЧ-инфицированных пациентов в клинических испытаниях получили до одной внутривенной дозы 640 мг без побочных эффектов, связанных с приемом препарата. Специфического антидота при передозировке эбовитида не существует.
Клинические испытания]
Эффективность эповтела была оценена на основе разведывательного исследования дозы и продолжающегося подтверждающего исследования эффективности (исследование TALENT).
Исследование дозы было открытым параллельным исследованием, целью которого было оценить эффективность и безопасность различных доз эповтела в комбинации с лопинавиром/ритонавиром (LPV/r) при лечении ВИЧ-1-инфицированных пациентов. Двадцать ВИЧ-1-инфицированных пациентов были включены в программу и получали лечение двумя дозами эповела в 160 мг и 320 мг поверх LPV/r. Эффективность оценивалась с помощью изменения вирусной нагрузки в качестве первичного показателя. Результаты показали значительное снижение уровня ВИЧ-РНК и различное повышение уровня CD4 у всех 20 испытуемых после лечения эповтелом в комбинации с LPV/r, причем противовирусный эффект был значительно лучше в группе 320 мг, чем в группе 160 мг.
Подтверждающее исследование (исследование TALENT) использовало многоцентровое, открытое, рандомизированное контролируемое, не имеющее аналогов исследование для оценки безопасности и эффективности инъекционного эпоэтина в комбинации с лопинавиром/ритонавиром (LPV/r) у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, которые не прошли курс лечения первой линии. Субъектами были ВИЧ-1-инфицированные и больные СПИДом, которые уже получали анти-ВИЧ препараты первой линии и потерпели неудачу, и их планировали включить в 420 случаев для 48-недельного цикла лечения, в течение которого они должны были получить 7 посещений. Режим дозирования: инъекция Эповетел + LVP/r один раз в день в дни 1, 2, 3, 8 и далее еженедельно в течение 48 недель в опытной группе; в контрольной группе используется трехлекарственная комбинация лопинавир/ритонавир + тенофовир или зидовудин + ламивудин (LPV/r + TDF или AZT + 3TC). Первичные показатели эффективности: процент субъектов с уровнем ВИЧ-РНК <50 копий/мл на 48-й неделе конечной точки исследования, оцениваемый по методу Snapshot Approach; вторичные показатели эффективности: изменение значений log ВИЧ-РНК после лечения, процент субъектов с уровнем ВИЧ-РНК <400 копий/мл после лечения, количество клеток CD4 после лечения. изменение количества клеток CD4 после лечения.
Промежуточный анализ данных обобщил данные по эффективности за период от 24 до 48 недель лечения для 83 случаев в исследуемой группе и 92 случаев в контрольной группе.
На 48 неделе лечения процент испытуемых с ВИЧ-РНК <50 копий/мл, первичным показателем эффективности, составил 80,4% и 66,0% в тестовой группе и контрольной группе, соответственно, с двусторонним 95% ДИ от -3,0 до 31,9% для разницы между группами, и тест на непереносимость прошел при заранее определенном пороге непереносимости в 12%. Процент испытуемых с ВИЧ-РНК <50 копий/мл в наборе PPS составил 94,9% и 74,4% в тестовой и контрольной группах соответственно, что статистически отличалось (P < 0,05), указывая на то, что эффективность тестовой группы была выше, чем контрольной.
Регрессионный анализ (логистический) показал, что пол, исходная вирусная нагрузка и уровень числа CD4 не оказывали существенного влияния на процент испытуемых с ВИЧ-РНК <50 копий/мл через 48 недель и не влияли на эффект лечения. Эповетел эффективно контролировал вирусную репликацию у пациентов с высокой вирусной нагрузкой более 100 000 копий/мл и у пациентов с количеством клеток CD4 менее 100 копий/мкл, как показано в таблице 3.
Таблица 3 Результаты первичных и вторичных показателей эффективности (набор FAS)
Время
(недель) Контрольная группа N=83 Контрольная группа N=92 Первичные показатели эффективности ВИЧ-РНК <50 копий/мл Доля испытуемых (%)48 80,4% 66,0% 24 79,5% 78,3% <50 копий/мл Стратифицированный анализ Исходный уровень ВИЧ-РНК <100 000 копий/мл48 82,1% 66,7% ≥ 100000 копий/мл 48 71,4% 62,5% Исходное количество CD4 клеток <100 копий/мкл48 75,0% 100,0% ≥100 копий/мкл48 81,0% 63,8% Пол Мужской48 78,8% 72,2% Женский48 84,6% 50,0% Вторичные показатели эффективности ВИЧ-РНК <400 копий/мкл мл Доля субъектов (%)48 84,8% 74,0% 24 89,2% 82,6% Среднее изменение РНК ВИЧ от исходного уровня разница (log10 копий/мл)48 -2,27±0,96-1,77±1,3324 -2,00±1,01-1,85±1,16 Среднее изменение количества CD4+ клеток от исходного уровня разница (шт/мкл)48 159,0±180,3158,7±138,5 24 114,4±148,4 98,7±141,8 Процент субъектов с ВИЧ-РНК <50 копий/мл, первичным показателем эффективности, в тестовой и контрольной группах набора FAS на 24 неделе лечения составил 79,5% и 78,3%, соответственно, с двусторонним 95% ДИ для разницы между группами в размере -Результаты набора PPS соответствовали результатам набора FAS.
Другие вторичные показатели, включая изменения логарифмических значений ВИЧ-РНК до и после лечения, процент уровней ВИЧ-РНК <400 копий/мл после лечения, а также изменения количества клеток CD4 до и после лечения, в основном соответствовали результатам первичных показателей эффективности.
Фармакология и токсикология]
Фармакологические эффекты
Механизм действия.
Эповетел - это ингибитор слияния ВИЧ-1, который нацелен на белок вирусной мембраны gp41 и препятствует слиянию вирусной оболочки с клеточной мембраной человека.
Противовирусная активность.
Противовирусная активность конъюгата эпивирид - альбумин была оценена в анализе in vitro. IC50 эповетида в PBMC против восьми подтипов вирусов ВИЧ-1 (рекомбинанты A, B, C, EA и G) варьировала от 0,5 до 4,8 нМ. Средние значения IC50 эповетида против 28 распространенных китайских штаммов CRF07-BC, CRF01-AE и подтипов B' составили 5,2 нМ, 6,9 нМ и 9,5 нМ.
Для оценки in vivo противовирусной активности эпивирида, вводимого подкожно, использовалась фармакодинамическая модель реинфекции вирусом ВИЧ-1 иммунодефицитных мышей после трансплантации человеческого эмбрионального тимуса и гепатоцитов (мыши SCID-hu Thy/Liv), которая показала, что 10 мг/кг эпивирида, вводимого подкожно один раз в день и через день (примерно эквивалентно 2 и 4 интервалам полураспада мышиного альбумина). значительную противовирусную активность.
Устойчивость к лекарствам.
Тесты на индуцированную резистентность in vitro показали высокий барьер резистентности к эповетиду, при этом передача вируса в поколение 9 приводит к резистентности к эповетиду с 159-кратным снижением восприимчивости и перекрестной резистентности к энфувиртиду, при этом основными участками мутации являются Q40K, N126K и K144I.
Промежуточные данные III фазы клинического испытания эповетида показали, что ВИЧ-РНК>400 копий/мл у пяти ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получавших комбинацию эповетида и LPV/r в течение 24-48 недель, не выявили мутаций резистентности, связанных с ингибиторами слияния в последовательности gp41 их вируса ВИЧ.
Перекрестная устойчивость.
Анализы in vitro показали, что семь устойчивых к энфувиртиду лабораторных штаммов ВИЧ-1 с мутациями в белковых локусах 36, 38, 42 и 43 были восприимчивы к эпивириду.
Токсикологические исследования
Генотоксичность.
Результаты теста Эймса, теста на хромосомные аберрации клеток ХЛЛ in vitro и микроядерного теста костного мозга мыши для эповетида были отрицательными.
Репродуктивная токсичность.
При исследовании токсичности для фертильности и раннего эмбрионального развития у крыс, крысы Вистар получали внутривенно 30, 60 и 120 мг/кг эповетида каждые 2 дня с 4 недель до спаривания до вскрытия у самцов и с 2 недель до спаривания до 8 дня беременности у самок в каждой группе. Результаты не показали каких-либо помех или токсического воздействия Эповетела на фертильность, формирование и развитие эмбрионов у самцов и самок крыс. NOAEL для репродуктивной токсичности, формирования и развития эмбрионов у родительских крыс составил 120 мг/кг, что в 4 раза превышает дозу для взрослых в пересчете на площадь поверхности тела.
В тесте на токсичность эмбрионально-плодового развития крыс беременным крысам Вистар давали 30, 60 и 120 мг/кг внутривенно один раз в 2 дня с 6 по 16 день гестации, и не наблюдалось значительных отклонений во внешнем виде, скелетных и висцеральных параметрах беременных крыс, эмбрионов и плодов. 120 мг/кг, что в 4 раза превышает дозу для взрослых в пересчете на площадь поверхности тела. Токсикокинетика не выявила значительного накопления эпоэтила у беременных крыс.
В тесте на токсичность эмбрионально-плодового развития кроликов 15, 30 и 60 мг/кг вводились внутривенно беременным крольчихам один раз в 3 дня с 6 по 18 день беременности, и никаких отклонений во внешнем виде, скелетных и висцеральных параметрах беременных крольчих и плодов не наблюдалось, за исключением одного (1/13) животного в группе 60 мг/кг, которое родило преждевременно и имело повышенный процент окостенения подъязычной кости по сравнению с контрольной группой. NOAEL составил 30 мг/кг, что в 3,9 раза превышает дозу для взрослых с точки зрения воздействия. Токсикокинетика не выявила значительного накопления эповетида у беременных крольчих.
Фармакокинетика]
Фармакокинетика эповтела была изучена у взрослых людей с ВИЧ-1 инфекцией при однократном и многократном приеме внутривенно. Фармакокинетические параметры AUC0-∞ составили 3012,6±373,0 мг-ч/л и Cmax 61,9±5,6 мг/л. Линейная зависимость между AUC0-∞ и дозой была хорошей, и наблюдалась линейная схема элиминации эпоитида.
Фармакокинетические параметры устойчивого состояния составили AUC0-∞ 4946,3±407,1 мг-ч/л, Cmax 57,0±7,9 мг/л и Ctrough 6,9 мг/л для ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получавших 320 мг эпивирида один раз в неделю внутривенно.
Тесты на распределение и выведение у крыс показали, что эпоэтил хорошо распределяется по всем тканям и органам организма, с самыми высокими уровнями в цельной крови, за которой следуют ткани почек и яичников, и самыми низкими уровнями в остальных тканях, с мозгом, жиром и семенниками. Основной путь элиминации in vivo - почечная экскреция.
Тесты in vitro не показали значительного влияния эпивирида на активность in vitro шести основных метаболизирующих ферментов P450 (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4) в микросомах печени человека.
Особые группы населения
Гендер и раса.
Гендерных различий в фармакокинетике эповтела нет, а расовые различия в фармакокинетике не установлены.
Педиатрические и пожилые пациенты.
Фармакокинетические исследования у детей младше 16 лет и пожилых людей старше 65 лет не проводились.
Печеночная и почечная недостаточность.
Фармакокинетические исследования у пациентов с печеночной и почечной недостаточностью не проводились.
Хранение
Хранить в защищенном от света, герметичном и замороженном (-20±5°C) месте.
Упаковка
20 мл коричневый флакон с низким содержанием боросиликатного стекла для контролируемых инъекций, 1 флакон/коробка.
Срок годности
Предварительно 24 месяца
Стандарт исполнения
Номер официального утверждения】
【Производитель】
Название компании: Frontier Bio-Pharmaceutical (Nanjing) Co.
Адрес производства: здание 7, №5 Qiande Road, Научный парк, район Цзяннин, Нанкин (Zijin Fangshan)
Почтовый индекс: 211122
Номер телефона: 025-87158758
Номер факса: 025-87158168
Веб-адрес: www.frontierbiotech.com