Внутренняя медицина Лечение болезни Паркинсона 1. Лечение БП на ранних стадиях БП На ранних стадиях нигростриатно-стриатной системы отложения ДА нейронов могут быть компенсированы увеличением синтеза ДА, рекомендуется физиотерапия (массаж, гидротерапия) и физиотерапия (совместная деятельность, ходьба, упражнения на равновесие и язык, упражнения для мимических мышц) и т.д., стремиться к сотрудничеству с членами семьи пациента, поощрять пациента проявлять больше инициативы к физическим упражнениям и стараться отсрочить время медикаментозного лечения. Если заболевание влияет на повседневную жизнь и работу пациента, необходимо медикаментозное лечение. 2, Медикаментозная терапия БП по-прежнему в основном заключается в медикаментозном лечении, восстановлении баланса стриатумной ДА и АХ трансмиттерной системы, применении антихолинергических и улучшающих функцию ДА трансмиттерных препаратов, улучшении симптомов, но не может остановить развитие заболевания. Принцип применения лекарственных средств: ① начинать с небольшой дозы, медленно увеличивать, стараться использовать небольшую дозу для достижения удовлетворительных результатов. ② индивидуализация плана лечения, в зависимости от возраста пациента, типа и степени выраженности симптомов, занятости, цены и доступности лекарств и других возможностей выбора препаратов. ③ не следует слепо добавлять препараты, не следует внезапно прекращать их прием, их нужно принимать пожизненно. (iv) Медикаментозная терапия БП является комплексной, в последние годы внедряются вспомогательные препараты DR-агонисты, ингибиторы МАО-В, катехол-оксигена-сайт-метилтрансферазы (КОМТ) и т.д., которые в сочетании с соединением допы могут повысить эффективность лечения, уменьшить колебания симптомов, снизить дозу соединения допы, использование эффективности лечения в одиночку не является идеальным, преимущества и недостатки лечения должны быть взвешены и выбор соответствующей комбинации препаратов. (1) Антихолинергические препараты: эффективны при треморе и тонусе, менее эффективны при брадикинезии, подходят для пациентов с явным тремором в молодом возрасте. Обычно используются андан (артан) 1 ~ 2 мг внутрь, 3 раза/сут, кемадрин (кемадрин) 2,5 мг внутрь, 3 раза/сут, постепенно увеличивая дозу до 20 ~ 30 мг/сут. Другие препараты, такие как бензилтропин (когентин), циклопентилпропанол (цикримин), лодыжечный спазм (акинетон) и т.д., играют аналогичную андану роль. Среди побочных эффектов — сухость во рту, нечеткость зрения, запоры и затрудненное мочеиспускание, в тяжелых случаях — галлюцинации и бред. Препарат противопоказан пациентам с глаукомой и гипертрофией предстательной железы, может влиять на функцию памяти и должен с осторожностью применяться у пожилых пациентов. (2) амантадин: способствует высвобождению ДА в нервных окончаниях, предотвращает его обратный захват, оказывает антихолинергическое действие, является антагонистом глутамата, может оказывать нейропротекторное действие, может вызывать легкое улучшение гипомобильности, тонуса и тремора и т.д., на ранней стадии может применяться самостоятельно или в комбинации с амантадином. Начальная доза 50 мг 2-3 раза в день, через 1 неделю доза увеличивается до 100 мг 2-3 раза в день, обычно не более 300 мг/сут, у пожилых — не более 200 мг/сут. Эффективность препарата может сохраняться от нескольких месяцев до 1 года. Побочные эффекты встречаются редко: беспокойство, помутнение сознания, ретикулярный цианоз нижних конечностей, отеки лодыжек, сердечная аритмия и др. С осторожностью применяется у пациентов с почечной недостаточностью, эпилепсией, тяжелыми язвами желудка и заболеваниями печени, противопоказан кормящим женщинам. Также можно использовать его производное — гидрохлорид мемантина. (3) Леводопа (L-допа) и соединение леводопы: L-допа является эффективным препаратом или золотым индексом для лечения БП. Являясь предшественником ДА, она способна преодолевать гематоэнцефалический барьер и декарбоксилироваться в ДА после поглощения ДА-ергическими нейронами мозга, что улучшает симптомы заболевания и оказывает особое лечебное действие при гиперкинезии. Поскольку более 95% L-допы декарбоксилируется в ДА на периферии и только около 1% попадает в мозг через ВВВ, для снижения периферических побочных эффектов и повышения терапевтической эффективности L-допа чаще всего используется в составе комбинированного препарата, состоящего из L-допы и периферического ингибитора дофа-декарбоксилазы (DCI) в соотношении 4:1, а доза снижена на 3/4 по сравнению с дозой L-допы. Лекарственные формы соединения L-допы включают стандартные таблетки, таблетки с контролируемым высвобождением, водорастворимые таблетки и др. Лекарственные формы соединения L-допы включают стандартные таблетки, таблетки с контролируемым высвобождением, водорастворимые таблетки и т.д, Таблетки с контролируемым высвобождением, водорастворимые таблетки и т.д. Стандартные таблетки, такие как Мадопа (мадопар) и Паркинин (синемет): ① Мадопа по L-допе и бенсеразиду в составе 4:1, Мадопа 250 L-допа 200 мг + бенсеразид 50 мг, Мадопа 125 L-допа 100 мг + бенсеразид 25 мг; Отечественные капсулы допы гидразида и того же состава Мадопа; ② Паркинин (Синемет250 и Синемет125) состоит из L-допы и карбидопы в соотношении 4:1. 3, препарат с контролируемым высвобождением включает два вида: ① Sinemet Controlled Release Tablets (sinemetCR): L-допа200 мг + капеидопа 50 мг, препарат с однослойной молекулярно-матричной структурой, препарат постоянно растворяется, для достижения эффекта замедленного высвобождения, 120 ~ 150 мин для достижения пиковой концентрации в плазме после приема внутрь, пленка в середине рубца, может быть разделена на половину препарата, для сохранения характеристик замедленного высвобождения. ②Madopar-HBS: L-допа100мг+бенсеразид 25мг и специальные вспомогательные вещества, капсула растворяется при попадании на поверхность лекарственной матрицы, образуя гидратационный слой, и постепенно высвобождается за счет эффекта диффузии. Водорастворимые таблетки выпускаются в форме диффундирующей медопы (мадопардиспергируемой), с дозировкой 125 мг, состоящей из L-допы100 мг + бенсеразида 25 мг. Его характеристики: легко растворяется в воде, легко принимается внутрь, быстро всасывается и быстро достигает терапевтической пороговой концентрации, благодаря чему у пациентов с БП в состоянии «выключения» за короткий промежуток времени (10 мин или около того) быстро улучшаются симптомы, а эффект поддержания времени и стандартных таблеток в основном одинаков. Данная лекарственная форма подходит для пациентов с БП, имеющих нарушение глотания или назальную питательную трубку, раннюю утреннюю двигательную неспособность, затянувшийся период «включения», длительный период «выключения» во второй половине дня и дистонию в конце дня. Сроки: вопрос о том, когда начинать лечение комбинированным препаратом L-дофа, до сих пор остается спорным, длительное применение препарата приводит к снижению эффективности, колебаниям симптомов и двигательным нарушениям и другим осложнениям. В целом решение о применении препарата должно приниматься с учетом возраста пациента, характера работы и типа заболевания. Молодые пациенты могут по возможности отложить применение L-допы с другими противопаркинсоническими препаратами, пациентам, вынужденным применять L-допу в связи с профессиональной деятельностью, следует комбинировать ее с другими препаратами для снижения дозы комбинированной L-допы. У пожилых пациентов применение L-допы на ранних стадиях возможно из-за относительно низкой вероятности развития двигательных осложнений и плохой переносимости комбинации препаратов. Способ применения: начинать с небольшой дозы, постепенно увеличивать дозу в зависимости от состояния и поддерживать наименьшую эффективную дозу. ① Стандартные таблетки: начинать с 62,5 мг соединения L-допы (1/4 таблетки), 2-3 раза/сут, постепенно увеличивать до 125 мг, 3-4 раза/сут в зависимости от потребности, максимальная доза не более 250 мг, 3-4 раза/сут; голодание (за 1 ч до еды или через 2 ч после еды) с хорошей эффективностью. Таблетки с контролируемым высвобождением: преимущество — уменьшение кратности приема препарата, стабильная эффективная концентрация в крови, длительный эффект, возможность контролировать колебания симптомов; недостаток — низкая биодоступность, медленное начало действия, стандартная таблетка в таблетки с контролируемым высвобождением должна быть преобразована в суточную дозу, которая должна быть соответственно увеличена и принята заранее для пациентов с колеблющимися симптомами или ранними слабыми симптомами. Водорастворимые таблетки: легко растворяются в воде, быстро всасываются, начало действия 10 мин, эффект сохраняется то же время, что и у стандартных таблеток, подходят для пациентов с нарушениями глотания, ранним утренним движением, не могут, «переключают» феномен и заканчивают прием дозы пациенты с дистонией. Побочные эффекты: периферические побочные эффекты, такие как тошнота, рвота, гипотония и сердечная аритмия (эпизодические), могут быть постепенно адаптированы к применению препарата, прием препарата после еды, добавление морицидина может облегчить желудочно-кишечные симптомы. К центральным побочным эффектам относятся колебания симптомов, дискинезии, психиатрические симптомы и т.д. Колебания симптомов и дискинезии являются распространенными долгосрочными осложнениями, возникающими в основном после 4-5 лет приема препарата. Запрещено применение препарата при закрытоугольной глаукоме, у пациентов с психическими расстройствами. (4) Агонисты рецепторов ДА: ДА включает пять типов рецепторов, подтипы D1R и D2R тесно связаны с лечением БП. Агонисты ДР имеют следующие общие черты: ① прямая стимуляция стриа-тального постсинаптического ДР, не зависит от того, будет ли ДДК преобразован в ДА, чтобы играть роль в эффекте; ② период полураспада в плазме (по сравнению с соединением дофа) длительный, (3) может быть защитой нигростриатальных ДА-ергических нейронов. Комбинация ранних агонистов ДР и комбинированного дофа не только повышает эффективность и снижает дозу комбинированного дофа, но и уменьшает или исключает возникновение симптоматических флуктуаций или дискинезий. Показания: у пациентов с БП на поздней стадии заболевания при лечении комбинированным препаратом допа возникают симптоматические колебания или дискинезии, добавление агонистов DR позволяет уменьшить или устранить симптомы и снизить дозу комбинированного препарата допа. На поздней стадии заболевания из-за отсутствия DDC в нигростриатальной ДА-ергической системе, которая не способна декарбоксилировать экзогенную L-допу в ДА, комбинированная допа оказывается совершенно неэффективной, и эффективными могут быть агонисты DR. Эффективность одних только агонистов ДА невысока, поэтому предпочтение обычно отдается их комбинации с комбинированной L-допой, а у пациентов раннего возраста с легкой формой заболевания может применяться и один препарат. Начинать следует с малых доз и снижать их до тех пор, пока не будет достигнута удовлетворительная эффективность без побочных эффектов. Побочные эффекты сходны с таковыми у комбинированного препарата L-дофа, с низкой частотой флуктуирующих симптомов и дискинезий и более высокой частотой постуральной гипотензии и психиатрических симптомов. Часто используемые препараты: в основном бромокриптин и перголид. Бромокриптин (bromocriptine): активация D2-рецепторов, начало приема 0,625 мг/сут, увеличение на 0,625 мг каждые 3-5 дней, обычная терапевтическая доза 7,5-15 мг/сут, разделенная на 3 раза; побочные эффекты аналогичны леводопе, часто встречаются иллюзии и галлюцинации, противопоказаны пациенты с психическими расстройствами в анамнезе, относительные противопоказания включают недавний инфаркт миокарда, тяжелые заболевания периферических сосудов и активные заболевания. Относительными противопоказаниями являются недавно перенесенный инфаркт миокарда, тяжелые заболевания периферических сосудов и активная язвенная болезнь. ② Перголид (pergolide): активация D1 и D2 рецепторов, начало приема 0,025 мг/сут, каждые 5 дней увеличивать на 0,025 мг, общая эффективная доза 0,375 ~ 1,5 мг/сут, максимальная не превышает 2,0 мг/сут, 1 ~ 3 ч для достижения пиковой концентрации в плазме, период полувыведения больше (в среднем 30 ч), чем у бромокриптина анти-PD эффект несколько сильнее, а также продолжительность действия. Более длительное лечение бромокриптином неэффективно, когда переход на перголид может быть эффективным. (iii) ТрасталСР: химический состав — пирибедил, который является селективным агонистом D2/D3 дофамина, в дозе 150-250 мг/сут. Он оказывает агонистическое действие на D3R среднего мозга-коры и лимбической доли, значительно улучшает эффект тремора, а также оказывает влияние на тонус и гипокинез. ④ лизурид: обладает сильным селективным агонизмом D2R и слабым действием на D1R, начиная с небольшой дозы 0,05～0,1 мг/сут, постепенно увеличивается, средняя эффективная доза составляет 2,4～4,8 мг/сут; согласно соотношению эффект-доза, эффект в 10～20 раз сильнее, чем у бромокриптина, имеет короткий период полураспада (в среднем 2,2 ч), короткую продолжительность действия, водорастворим, может вводиться внутривенно или с помощью подкожных инфузионных насосов. Он водорастворим, может применяться внутривенно или с помощью подкожных инфузионных насосов и используется для лечения комбинированной дофа-терапии с явным феноменом «включения-выключения». ⑤ Апоморфин (apomorphine): агонисты D1 и D2R, может значительно уменьшить состояние «фазы выключения», колебания симптомов, особенно феномен «включения-выключения» и дистонию, обладает очевидной эффективностью, принимать методом введения шприца после введения через 5 ~ 15 мин начала действия, эффективное действие Начало действия 15 мин, эффективное время действия 60 мин, каждый раз вводить 0,5 ~ 2 мг, можно применять несколько раз в день, портативный микронасос для подкожной непрерывной инфузии может заставить пациента каждый день поддерживать хорошую двигательную функцию; можно также вводить через носовую полость, но длительное применение препарата может стимулировать слизистую оболочку носа. (6) каберголин (кабасер): имеет самый длительный период полувыведения (70 ч) и самую большую продолжительность действия среди всех агонистов ДР, подходит для пациентов с симптоматическими колебаниями и дискинезиями, вызванными длительным применением комбинированной допы на поздней стадии БП; эффективная доза составляет 2-10 мг/сут, в среднем 4 мг/сут, и только 1 раз/сут, что более удобно. (7) Прамипексол (прамипексол, 0,125 мг, 3 раза в день, постепенно увеличивая дозу до 0,5-1,0 мг, 3 раза в день) и ропинирол (ропинирол, 0,25 мг, 3 раза в день, постепенно увеличивая дозу до 2-4 мг, 3 раза в день), оба препарата являются производными без побочных эффектов спорыньи и применяются на ранней или прогрессирующей стадии БП, с низкой частотой флуктуирующих симптомов и дискинезий. Низкая частота дискинезий, общая спутанность сознания, галлюцинации и вертикальная гипотензия. (5) Ингибиторы моноаминоксидазы В (МАО-В): подавляют распад ДА в нейронах и повышают содержание ДА в мозге. В сочетании с соединением L-допа оказывают синергическое действие, снижая дозу L-допы примерно на 1/4, задерживая феномен переключения, и обладают нейропротекторным эффектом. Обычно используется селегилин (selegiline), представляющий собой пропаргиламфетамин (депренил) 2,5-5 мг, 2 раза/сут, желательно принимать утром и днем, вечерний прием может вызвать бессонницу. Побочные эффекты включают сухость во рту, снижение желудочного аппетита, постуральную гипотензию и т.д. Лазабемид (Ro19-6327) также является ингибитором МАО-В, и сообщений о его клиническом применении немного. (6) Ингибиторы катехол-кислородметилтрансферазы (КОМТ): подавляют периферический метаболизм L-допы, поддерживают стабильную концентрацию L-допы в плазме крови, ускоряют прохождение через ВВВ, предотвращают деградацию ДА в глиальных клетках и повышают содержание ДА в мозге. Комбинируется с медопой или бензоином для усиления эффективности последних, уменьшения симптоматических колебаний реакции, неэффективен при самостоятельном применении. Побочными эффектами могут быть диарея, головная боль, повышенная потливость, сухость во рту, повышение уровня аминотрансфераз, боли в животе, светлый цвет мочи и т.д. При применении препарата необходимо контролировать функцию печени. 4, широко используемые препараты: толкапон (tolcapone): также известен как ответ США (tasmar), от 100 до 200 мг внутрь, 3 раза в день, побочные эффекты включают диарею, нечеткость сознания, дискинезию и повышение аминотрансфераз и т.д., следует обратить внимание на токсичность печени; с периферическим и центральным ингибирующим действием COMT, клинические испытания показали, что применение комплекса допа эффективно в 69 случаях БП с добавлением толкапона от 100 до 150 мг, клинические испытания показали, что применение соединения добута эффективно в 69 случаях БП, добавление толкапона 100 ~ 150 мг, боль в животе, светлый цвет мочи во время применения препарата. Кокопон 100 ~ 150 мг, 3 раза/сут, курс лечения 6 месяцев, эффективность 98,5%, нет явных токсических побочных эффектов, может применяться в комбинации с соединением дофа и ингибиторами МАО-В. ② Энтакапон (entacapone): также известен как котан (comtan), является периферическим ингибитором КОМТ, подходит от 100 до 200 мг внутрь, 5 раз/сут, отличается от токопена, до сих пор не сообщалось о серьезных повреждениях печеночной функции. (7) Антагонисты рецепторов возбуждающих аминокислот (ВАА) и ингибиторы высвобождения: ВАА могут повреждать нигростриатные клетки, ингибиторы оказывают нейропротекторное действие, могут усиливать эффект L-дофы. Однако сообщений о клинически эффективном лечении нет. (8) Хелаторы железа: у больных БП наблюдается значительное повышение концентрации Fe2 в substantia nigra и существенное снижение содержания ферритина. Назначение хелаторов железа может снизить концентрацию Fe2 и уменьшить окислительные реакции. В настоящее время широко используются 21-аминостероиды (21-аминостероид), которые могут соединяться с Fe2 через гематоэнцефалический барьер, ингибировать перекисное окисление липидов и оказывать защитное действие на клетки нигростриата. (9) Нейротрофические факторы (neurotrophicfactors): играют важную роль в развитии, дифференцировке и выживании нейронов, селективное воздействие на нейротрофические факторы ДА-ергических нейронов может способствовать профилактике и контролю БП. К нейротрофическим факторам относятся кислый и основной факторы роста фибробластов (aFGF, bFGF), эпителиальный фактор роста (EGF), цилиарный нейротрофический фактор (CNTF), нейротрофический фактор мозга (BDNF), нейротрофический фактор глиальных клеток (GDNF), нейротурин и т.д. GDNF и нейротурин высоко специфичны для ДА-ергических нейронов в среднем мозге. GDNF и Neurturin обладают высокой специфичностью для ДА-ергических нейронов среднего мозга. (10) Традиционная китайская медицина или акупунктура оказывают определенное дополнительное воздействие на лечение БП, которое должно сочетаться с западной медициной, а эффективность отдельного применения неудовлетворительна. 5. реабилитационная терапия Обучение и руководство пациентов языку, кормлению, ходьбе и различным видам повседневной жизни очень важно для улучшения качества жизни. Поздние лежачие больные должны усилить сестринский уход, чтобы уменьшить количество осложнений. Реабилитация включает в себя тренировку тембра голоса, упражнения для мышц лица, рук, конечностей и туловища, расслабление дыхательных мышц, упражнения на развитие походки и равновесия, восстановление осанки и т.д. Прогноз: БП — хроническое прогрессирующее заболевание, излечения не существует, большинство пациентов могут продолжать работать в течение нескольких лет после начала заболевания, но оно может также быстро развиваться и привести к инвалидности. На поздней стадии заболевания пациенты могут оказаться прикованными к постели из-за выраженного мышечного анкилоза и общей скованности. Причиной смерти часто являются пневмония, переломы и другие осложнения.