Дата утверждения: 07/02/2007
Дата редактирования: 13/06/2017
29 июня 2017 г.
Разработано 04/2018
Аторвастатин кальций таблетки инструкция по применению
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством врача
Название препарата]
Общее название: таблетки аторвастатина кальция
Торговое название: Аторвастатин®
Английское название: Atorvastatin Calcium Tablets
Ханьюй пиньинь：Атуофатинггай пиань
Ингредиенты
Основным ингредиентом этого препарата является аторвастатин кальций.
Химическое название: [R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)-β,δ-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(анилино)карбонил]-1H-пиррол-1-гептаноиновой кислоты кальциевая соль (2:1) тригидрат.
Химическая структурная формула.
Молекулярная формула: (C33H34FN2O5)2Ca-3H2O
Молекулярная масса: 1209,42
[Свойства]: Данный продукт представляет собой белые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, которые после удаления пленочной оболочки выглядят белыми.
Показания】
Гиперхолестеринемия
Данный препарат показан для лечения пациентов с первичной гиперхолестеринемией, включая семейную гиперхолестеринемию (гетерозиготную) или смешанную гиперлипидемию (соответствующую классификации Фредриксона типа IIa и IIb), при неудовлетворительных результатах диетического и других нефармакологических методов лечения, с повышенным уровнем общего холестерина (TC), повышенным уровнем холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C), повышенным уровнем аполипопротеина B ( апо В) и триглицеридов (ТГ).
У пациентов с семейной гиперхолестеринемией чистых братьев и сестер аторвастатин кальция может использоваться в сочетании с другими видами липидоснижающей терапии (например, диализом плазмы ЛПНП) или самостоятельно (при отсутствии другого лечения) для снижения уровня ТК и ЛПНП-С.
Ишемическая болезнь сердца
У пациентов с ишемической болезнью сердца или другими критическими состояниями, такими как ишемическая болезнь сердца (например, сахарный диабет, симптоматическая атеросклеротическая болезнь и т.д.) в сочетании с гиперхолестеринемией или смешанной дислипидемией, данный препарат показан для: снижения риска несмертельного инфаркта миокарда, снижения риска смертельного и несмертельного инсульта, снижения риска реваскуляризации, снижения риска госпитализации по поводу застойной сердечной недостаточности и снижения риска стенокардии.
【Спецификации】.
(1) 10 мг; (2) 20 мг. в виде аторвастатина (C33H35FN2O5).
Дозировка]
Перед началом лечения данным препаратом пациенты должны быть переведены на стандартную низкохолестериновую диету, и разумная диета должна соблюдаться в течение всего периода лечения. Корректировка дозы должна быть индивидуальной в зависимости от исходного уровня холестерина ЛПНП, целей лечения и результатов лечения пациента.
Обычная начальная доза составляет 10 мг один раз в день. Корректировка дозы должна проводиться с интервалом в 4 недели или дольше. Максимальная доза этого препарата составляет 80 мг один раз в день. Суточная доза аторвастатина может быть принята за один прием в любое время дня и не зависит от приема пищи.
Лечение первичной гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемии
У большинства пациентов уровень липидов можно контролировать с помощью аторвастатина 10 мг один раз в день. Значительная эффективность наблюдается в течение 2 недель после начала лечения, а максимальная — в течение 4 недель после начала лечения. Длительное лечение может сохранить эффективность.
Лечение гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии
Начальная доза для пациентов должна составлять 10 мг/день. Дозу следует постепенно корректировать до 40 мг/день с интервалом в 4 недели, следуя принципу индивидуализации. Если удовлетворительные результаты не достигнуты, доза может быть скорректирована до максимальной дозы 80 мг/день или 40 мг один раз в день с хелатором желчных кислот.
Лечение семейной гиперхолестеринемии чистого подтипа
В благотворительном исследовании дозирования с участием 64 пациентов, у 46 из них была подтверждена информация о рецепторах липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). У этих 46 пациентов среднее снижение уровня LDL-C составило 21%. Доза этого препарата может быть увеличена до 80 мг/день.
Рекомендуемая доза этого препарата составляет от 10 до 80 мг/день для пациентов с семейной гиперхолестеринемией чистого подтипа. Аторвастатин кальция следует использовать в качестве дополнения к другим методам липидоснижающей терапии (например, метод диализа плазмы ЛПНП). Или, когда эти терапевтические условия отсутствуют, этот продукт может использоваться самостоятельно.
Дозировка для пациентов с почечной недостаточностью
Болезни почек не влияют ни на концентрацию в плазме, ни на липидоснижающий эффект этого препарата, поэтому корректировка дозы не требуется.
Неблагоприятные реакции]
Следующие серьезные побочные реакции подробно описаны в других разделах данной брошюры.
Рабдомиолиз и миопатия (см. [Меры предосторожности])
Нарушения ферментов печени (см. [Меры предосторожности])
Клинические побочные реакции (зарубежная литература)
Сложность состояния субъекта во время проведения клинического исследования означает, что частота побочных реакций, полученных в клинических исследованиях с двумя разными препаратами, не может быть напрямую сравнена и может не отражать частоту побочных реакций в клинической практике.
Плацебо-контролируемое клиническое исследование аторвастатина кальция включало в общей сложности 16 066 пациентов (аторвастатин n=8755, плацебо n=7311, в возрасте от 10 до 93 лет, 39% женщин; 91% белые кавказцы, 3% черные, 2% азиаты, 4% представители других рас) со средним периодом лечения 53 недели; без учета причинно-следственной связи, группа аторвастатина кальция и 9,7% и 9,5% пациентов в группе плацебо, соответственно, прекратили прием препарата из-за нежелательных эффектов. Пять наиболее распространенных побочных реакций, которые привели к прекращению приема препарата и возникали чаще в группе аторвастатина кальция, чем в группе плацебо: миалгия (0,7%), диарея (0,5%), тошнота (0,4%), повышение аланиновой аминотрансферазы (АЛТ) (0,4%) и повышение других ферментов печени (0,4%).
Без учета причинно-следственной связи, наиболее распространенными (≥2%) и более частыми по сравнению с плацебо побочными реакциями в плацебо-контролируемом исследовании аторвастатина кальция (n=8755) были, в порядке убывания, назофарингит (8,3%), артралгия (6,9%), диарея (6,8%), боль в конечностях (6,0%) и инфекция мочевыводящих путей (5,7%). В таблице 1 обобщены побочные реакции, которые возникли у 8755 пациентов, получавших аторвастатин кальция в 17 плацебо-контролируемых исследованиях с частотой встречаемости ≥2% и выше, чем у плацебо (без учета причинно-следственной связи)
Таблица 1 Клинические побочные реакции с частотой встречаемости ≥ 2% у пациентов, получавших аторвастатин кальция в любой дозе и выше, чем в группе плацебо
(без учета причинно-следственной связи, %)
Побочные реакции* Все дозы
N=8755 10 мг
N=3908 20 мг
N=188 40 мг
N=604 80 мг
N =4055 Плацебо
N=7311 Назофарингит 8,3 12,9 5,3 7,0 4,2 8,2 Артралгия 6,9 8,9 11,7 10,6 4,3 6,5 Диарея 6,8 7,3 6,4 14,1 5,2 6,3 Боль в конечностях 6,0 8,5 3,7 9,3 3,1 5,9 Инфекция мочевыводящих путей 5,7 6,9 6,4 8,0 4,1 5,6 Несварение желудка 4,7 5,9 3,2 6,0 3,3 4,3 Тошнота4,0 3,7 3,7 7,1 3,8 3,5 Боль в скелетных мышцах3,8 5,2 3,2 5,1 2,3 3,6 Мышечные спазмы3,6 4,6 4,8 5,1 2,4 3,0 Миалгия3,5 3,6 5,9 8,4 2,7 3,1 Бессонница3,0 2,8 1,1 5,3 2,8 2,9 Боль в горле2,3 3,9 1,6 2,8 0,7 2,1 *Встречаемость ≥2% при любой дозе и выше, чем в группе плацебо
Другие побочные реакции, о которых сообщалось в плацебо-контролируемых исследованиях, включали
Системные: недомогание, лихорадка.
Пищеварительная система: дискомфорт в животе, отрыжка, расстройство желудочно-кишечного тракта, гепатит, холестаз.
опорно-двигательный аппарат: боль в скелетных мышцах, мышечная усталость, боль в шее, опухшие суставы.
Система питания и обмена веществ: повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) и/или аланинаминотрансферазы (АЛТ), аномальные функциональные тесты печени, повышение щелочной фосфатазы крови, повышение креатинфосфокиназы, гипергликемия.
Неврологические: кошмары.
Респираторные: эпистаксис.
Кожа и придатки: крапивница.
Особые ощущения: затуманенное зрение, шум в ушах.
Мочеполовая система: положительные лейкоциты в моче.
Англо-скандинавское исследование сердечных конечных точек (ASCOT) Англо-скандинавское исследование сердечных исходов (ASCOT).
Исследование ASCOT включало 10 305 участников (возраст 40-80 лет, 19% женщин; 94,6% белые европеоидной расы, 2,6% африканцы, 1,5% южноазиаты, 1,3% представители смешанной расы или другие), получавших аторвастатин кальция 10 мг ежедневно (N=5168) или плацебо (N=5137). Безопасность и переносимость группы лечения аторвастатином кальция была сопоставима с группой плацебо в течение медианного периода наблюдения 3,3 года.
Совместное исследование диабета с аторвастатином (CARDS)
В исследовании CARDS приняли участие 2838 человек (возраст 39-77 лет, 32% женщин; 94,3% белые, 2,4% южноазиаты, 2,3% чернокожие карибы, 1,0% другие этнические группы) с диабетом 2 типа, которые получали аторвастатин кальция 10 мг ежедневно (n=1428) или плацебо (n=1410) в дозе В течение медианного периода наблюдения 3,9 года не было выявлено различий в общей частоте нежелательных явлений или серьезных нежелательных явлений между группами лечения и не было сообщений о рабдомиолизе.
Исследование новых целей лечения (TNT)
В исследовании TNT приняли участие 10 001 пациент (возраст 29-78 лет, 19% женщин; 94,1% белые, 2,9% черные, 1,0% азиаты, 2,0% другой национальности) с клинически подтвержденной ишемической болезнью сердца, получавшие аторвастатин 10 мг (n=5006) или 80 мг (n=4995) ежедневно в течение 4,9 лет в период наблюдения. В течение этого периода в группе высоких доз было больше серьезных нежелательных явлений и прерываний лечения из-за нежелательных явлений по сравнению с группой низких доз (92,1.8%; 497,9.9% в группе высоких доз, соответственно. (69,1.4%; 404, 8.1% в группе низких доз, соответственно). Стойкое повышение аспартатаминотрансферазы (АСТ) и/или аланинаминотрансферазы (АЛТ) (более чем в 3 раза выше верхней границы нормы 2 раза в течение 4-10 дней) произошло в 62 случаях (1,3%) в группе лечения аторвастатином кальция 80 мг по сравнению с 9 случаями (0,2%) в группе лечения аторвастатином 10 мг. Повышение уровня креатинкиназы (более чем в 10 раз выше верхней границы нормы) в целом наблюдалось реже, но чаще в группе высоких доз по сравнению с группой низких доз аторвастатина — 6,0.1% и 13,0.3% соответственно.
Исследование интенсивного снижения уровня липидов для дальнейшего уменьшения числа клинических конечных точек (IDEAL)
Исследование IDEAL, включавшее 8888 пациентов (возраст 26-80 лет, 19% женщин; 99,3% белые, 0,4% азиаты, 0,3% черные, 0,04% представители других рас), получавших аторвастатин 80 мг (n=4439) или симвастатин 20-40 мг (n=4449) ежедневно, при среднем сроке наблюдения 4,8 года. В течение этого периода не было выявлено различий в общей частоте нежелательных явлений или серьезных нежелательных явлений между двумя группами лечения.
Исследование интенсивной терапии по снижению уровня холестерина для профилактики инсульта (SPARCL)
4731 человек (возраст 21-92 года, 40% женщины; 93,3% белые, 3,0% черные, 0,6% азиаты, 3,1% другие расы) без клинических признаков ишемической болезни сердца, но с историей инсульта или транзиторной ишемической атаки (ТИА) в течение последних 6 месяцев были включены в исследование SPARCL и получали аторвастатин 80 мг (n=2365) или плацебо (n). =2366) лечения с медианой последующего наблюдения 4,9 года. Частота стойкого повышения АСТ и/или АЛТ (более чем в 3 раза выше верхней границы нормы 2 раза в течение 4-10 дней) была выше у пациентов в группе аторвастатина (0,9%), чем в группе плацебо (0,1%). Повышение уровня креатинкиназы (более чем в 10 раз выше верхней границы нормы) было редким, но встречалось чаще в группе аторвастатина (0,1%), чем в группе плацебо (0,0%). Сахарный диабет был зарегистрирован в качестве побочного эффекта в 144 (6,1%) и 89 (3,8%) случаях в группах аторвастатина и плацебо, соответственно (см. [осторожно]).
Post hoc анализ показал снижение частоты ишемического инсульта (218/2365 [9,2%] против 274/2366 [11,6%]) и увеличение частоты геморрагического инсульта (55/2365 [2,3%] против 33/2366 [1,4%]) у пациентов в группе аторвастатина 80 мг по сравнению с группой плацебо. Частота смертельных геморрагических инсультов была одинаковой в группах аторвастатина кальция и плацебо, 17 и 18 соответственно. Частота несмертельных геморрагических инсультов была значительно выше в группе аторвастатина, чем в группе плацебо, — 38 и 16 соответственно. Пациенты с историей геморрагического инсульта до начала исследования могли способствовать повышению риска развития геморрагического инсульта в ходе исследования (7 [16%] в группе аторвастатина кальция против 2 [4%] в группе плацебо).
Не было существенной разницы в смертности от всех причин между двумя группами: 216 (9,1%) в группе аторвастатина кальция 80 мг в день и 211 (8,9%) в группе плацебо. Доля пациентов с сердечно-сосудистой смертью была значительно ниже в группе аторвастатина кальция 80 мг (3,3%), чем в группе плацебо (4,1%). Доля пациентов с несердечно-сосудистыми смертями была значительно выше в группе аторвастатина кальция 80 мг (5,0%), чем в группе плацебо (4,0%).
Постмаркетинговые отчеты
После утверждения аторвастатина кальция для маркетингового применения были зарегистрированы следующие побочные реакции. Поскольку сообщения о постмаркетинговых побочных реакциях были инициированы пациентами, а фактическое количество людей, использующих препарат, не было определено, точную частоту возникновения этих побочных реакций подсчитать невозможно, как и определить причинно-следственную связь между этими побочными реакциями и препаратом.
Не учитывая причинно-следственную связь, постмаркетинговые побочные реакции, связанные с аторвастатином кальция, не перечисленные выше, включают: аллергические реакции, ангионевротический отек, макулопапулезную сыпь (включая многоформную эритему, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), рабдомиолиз, миозит, усталость, разрыв сухожилий, печеночную недостаточность со смертельным или несмертельным исходом, головокружение, депрессию. , периферическая нейропатия, панкреатит и интерстициальная болезнь легких.
Иногда сообщалось об иммуноопосредованной некротизирующей миопатии в связи с применением статинов (см. [Меры предосторожности]).
В ходе постмаркетингового наблюдения за статинами сообщалось о гипергликемических реакциях, нарушении толерантности к глюкозе, повышении уровня гликемического гемоглобина, новом начале диабета, ухудшении гликемического контроля и, в случае некоторых статинов, гипогликемических реакциях. Кроме того, в ходе постмаркетингового наблюдения за статинами за рубежом сообщалось о редких когнитивных нарушениях, проявляющихся в виде потери памяти, беспамятства и спутанности сознания.
Педиатрические пациенты (в возрасте 10-17 лет)
В 26-недельном контролируемом исследовании с участием 187 мальчиков и девочек постменархеального возраста 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией или тяжелой гиперхолестеринемией аторвастатин 10 мг — 20 мг/день (n=140, 31% девочек; 92% белые, 1,6% черные, 1,6% азиаты, 4,8% другие расы) был безопасным и безопасным. переносимость была аналогична плацебо (см. [Фармакология и токсикология], [Меры предосторожности] и [Применение в педиатрии]).
Противопоказания
1, Активное заболевание печени, которое может включать стойкое повышение печеночных АСТ и/или АЛТ по неизвестной причине.
2, Известная повышенная чувствительность к любому из ингредиентов данного продукта.
3. Беременность
Этот продукт противопоказан беременным женщинам или женщинам детородного возраста, которые могут забеременеть. Данный продукт может нанести вред плоду при приеме беременной женщиной. Уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови повышен при нормальной беременности, а холестерин или производные холестерина необходимы для развития плода. Атеросклероз — это хронический процесс, поэтому прекращение приема липидопонижающих препаратов во время беременности у пациенток с первичной гиперхолестеринемией мало влияет на долгосрочное прогрессирование атеросклеротической болезни. Контролируемых исследований аторвастатина у беременных женщин недостаточно, однако в единичных сообщениях отмечались возможные врожденные аномалии у плода при внутриутробном воздействии статинов. В исследованиях репродукции крыс и кроликов не было обнаружено доказательств тератогенности аторвастатина. Женщинам детородного возраста аторвастатин кальций может быть назначен только тем, у кого вероятность зачатия очень мала и кто был проинформирован о потенциальной опасности. Пациенткам, забеременевшим во время приема препарата, следует немедленно прекратить его прием и подумать о потенциальном вреде для плода (см. [Применение у беременных и кормящих женщин]).
4. кормящие женщины
Известно, что аторвастатин не выделяется из человеческого молока; однако другие препараты этого класса могут выделяться в грудное молоко в небольших количествах. Поскольку статины могут оказывать потенциально серьезное негативное воздействие на новорожденных, которые кормят грудью, женщинам, принимающим этот препарат, противопоказано грудное вскармливание (см. [Применение у беременных и кормящих женщин]).
[Меры предосторожности].
1. скелетная мышца
При приеме аторвастатина кальция и других статинов иногда сообщалось о нескольких случаях острой почечной недостаточности, вызванной рабдомиолизом и миоглобинурией. Почечная недостаточность в анамнезе может быть фактором риска развития рабдомиолиза, поэтому у таких пациентов необходимо тщательно следить за воздействием препарата на скелетные мышцы.
Как и другие статины, аторвастатин иногда может вызывать миопатию (определяется как мышечная боль или мышечная слабость, сопровождающаяся превышением верхней границы нормы креатинфосфокиназы CPK более чем в 10 раз). Риск развития миопатии или рабдомиолиза может быть повышен при приеме высоких доз аторвастатина в комбинации со специфическими препаратами, такими как циклоспорин или сильные ингибиторы цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) (например, кларитромицин, итраконазол и ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека ВИЧ).
Иммуноопосредованная некротизирующая миопатия (ИМНМ), аутоиммунная миопатия, иногда регистрировалась в связи с применением статинов. ИМНМ характеризуется проксимальной мышечной слабостью и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке крови (симптомы сохраняются после прекращения приема статинов); биопсия мышц показывает некротизирующую миопатию без значительного воспаления; улучшение наступает при применении иммуносупрессивных препаратов.
Миопатию следует рассматривать у любого пациента с диффузной миалгией, мышечной индурацией или слабостью и/или значительным повышением креатинфосфокиназы. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о необъяснимых мышечных болях, мышечном давлении или мышечной слабости, особенно если они сопровождаются дискомфортом или лихорадкой, или если мышечные признаки и симптомы сохраняются после прекращения приема аторвастатина кальция. Лечение аторвастатином кальция следует прекратить, если наблюдается значительное повышение уровня креатинфосфокиназы или подтвержденная/подозреваемая миопатия.
Если циклоспорин А, производные фибрата (бетаблокаторы), эритромицин, кларитромицин, колхицин, ингибитор протеазы гепатита С телапревир, ингибиторы протеазы ВИЧ в комбинации (включая саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, типранавир + ритонавир, диринавир + ритонавир) принимаются одновременно во время лечения статинами (включая аторвастатин кальция) , фосампренавир, фосампренавир + ритонавир), ниацин или имидазоловые противогрибковые препараты повышают риск развития миопатии. Врачи должны тщательно взвесить потенциальные преимущества и риски при рассмотрении комбинированной терапии с аторвастатином и производными фибрата (бетаблокаторами), эритромицином, кларитромицином, саквинавиром + ритонавиром, лопинавиром + ритонавиром, диренавиром + ритонавиром, фосампренавиром, фосампренавиром + ритонавиром, имидазольными противогрибковыми препаратами или липид-модифицирующими дозами ниацина, и должны тщательно наблюдать за пациентами на предмет наличия мышечных нарушений. признаки и симптомы боли, мышечного давления или мышечной слабости, особенно в течение месяцев начала лечения и во время повышения дозы любого из препаратов. При одновременном приеме аторвастатина с препаратами, упомянутыми ранее (см. [Лекарственное взаимодействие]), следует рассмотреть возможность снижения начальной и поддерживающей дозы аторвастатина. Регулярные измерения креатинфосфокиназы должны рассматриваться в случае вышеупомянутых комбинаций, но такой мониторинг не гарантирует предотвращения тяжелой миопатии.
Сводка рекомендуемых рецептурных дозировок и лекарственных взаимодействий приведена в таблице 2 (подробнее см. в разделах [Дозировка], [Лекарственные взаимодействия], [Фармакология и токсикология]).
Таблица 2 Взаимодействующие препараты, вызывающие повышенный риск миопатии/рабдомиолиза при приеме аторвастатина
Рекомендуемая дозировка взаимодействующих препаратов Циклоспорин, ингибиторы протеазы ВИЧ (типранавир + ритонавир), ингибиторы протеазы гепатита С (телапревир) Избегайте аторвастатина Ингибиторы протеазы ВИЧ (лопинавир + ритонавир) Используйте с осторожностью и в минимально необходимой дозе кларитромицин, итраконазол, ингибиторы протеазы ВИЧ (саквинавир + ритонавир*, дирапревир (Наивасвир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир) Аторвастатин в дозах не более 20 мг в день Ингибиторы протеазы ВИЧ (нелфинавир) Ингибиторы протеазы гепатита С (боцепревир) Аторвастатин в дозах не более 40 мг в день* Применять с осторожностью и использовать наименьшую необходимую дозу ([фармакокинетика]) Комбинированное применение аторвастатина и фузидовой кислоты не рекомендуется, поэтому рекомендуется, чтобы Приостановите терапию аторвастатином на время лечения фузидовой кислотой.
Миопатия, включая рабдомиолиз, отмечалась в случаях совместного приема аторвастатина с колхицином, поэтому при совместном приеме аторвастатина и колхицина следует соблюдать осторожность (см. [Лекарственное взаимодействие]).
Терапия аторвастатином кальция должна быть приостановлена или прервана у любого пациента с острыми, тяжелыми состояниями, предвещающими миопатию, или с факторами риска (например, тяжелая острая инфекция, гипотония, серьезная операция, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения, неконтролируемые судороги), предрасполагающими к почечной недостаточности, вторичной по отношению к рабдомиолизу.
2. ненормальная функция печени
Как и другие препараты, снижающие уровень липидов, статины могут вызывать нарушения печеночной функции и биохимических показателей. Клинические исследования показали, что у 0,7% пациентов, получавших аторвастатин кальция, наблюдалось стойкое повышение уровня АСТ и/или АЛТ в сыворотке крови (в 2 и более раз выше 3-кратной верхней границы нормы). Частота нарушений АСТ и/или АЛТ составила 0,2%, 0,2%, 0,6% и 2,3% для пациентов, получавших дозы 10, 20, 40 и 80 мг соответственно.
У пациентов, принимавших аторвастатин кальция в клинических исследованиях, наблюдались следующие результаты: у одного пациента развилась желтуха, у других пациентов были повышены печеночные функциональные тесты (ПФТ) независимо от желтухи и других клинических признаков или симптомов. После снижения дозы, прерывания или прекращения приема препарата уровни АСТ и/или АЛТ возвращались к уровню до лечения или приближались к нему без каких-либо последствий. 18 из 30 пациентов с сохраняющимся повышением показателей печеночных проб продолжили лечение сниженной дозой аторвастатина кальция.
Анализ печеночных ферментов был рекомендован до начала терапии аторвастатином кальция и повторялся в дальнейшем по клиническим показаниям. В редких постмаркетинговых отчетах сообщалось о фатальной или несмертельной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, включая аторвастатин. Немедленно прекратите лечение, если во время лечения аторвастатином кальция возникло тяжелое поражение печени с клиническими признаками и/или гипербилирубинемия или желтуха. Не возобновляйте терапию аторвастатином кальция, если не выявлена другая возможная причина.
Аторвастатин кальция следует применять с осторожностью у пациентов с чрезмерным употреблением алкоголя и/или историей заболевания печени. Данный препарат противопоказан при активном заболевании печени или стойком повышении уровня АСТ и/или АЛТ по неизвестной причине (подробнее см. в разделе [Противопоказания]).
3. эндокринная функция
Использование ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А (HMG-CoA) редуктазы (включая аторвастатин кальция), как сообщается, связано с повышением гликированного гемоглобина (HbA1c) и уровня глюкозы в быстрой сыворотке крови.
Статины вмешиваются в синтез холестерина и теоретически могут подавлять синтез стероидных веществ надпочечников и/или гонад. Клинические исследования показали, что аторвастатин кальция не снижает базальную концентрацию кортизола в плазме крови и не ухудшает резерв надпочечников. Исследований влияния статинов на мужскую фертильность недостаточно, а влияние на гипофизарно-гонадную ось у женщин в пременопаузе в настоящее время неизвестно. Следует соблюдать осторожность при сочетании статинов с препаратами, снижающими уровень или активность эндогенных стероидных гормонов, такими как кетоконазол, амбрисентин и циметидин.
4. токсичность центральной нервной системы
Церебральное кровоизлияние произошло у собаки женского пола, получавшей аторвастатин в дозе 120 мг/кг/день в течение 3 месяцев. Церебральное кровоизлияние и образование вакуолей в зрительном нерве также наблюдалось у другой самки, которой давали повышенную дозу аторвастатина 280 мг/кг/день в течение 11 недель и которая была приведена в состояние, близкое к смерти. Доза 120 мг/кг массы тела при максимальной человеческой дозе 80 мг/день приведет к системной экспозиции, примерно в 16 раз превышающей площадь под кривой в плазме крови человека (AUC, 0-24 часа). В двухлетнем исследовании у двух кобелей (один из которых получал дозу 10 мг/кг/день, а другой — 120 мг/кг/день) наблюдалось по одному тоническому судорожному приступу. Повреждений ЦНС не наблюдалось у мышей в дозах до 400 мг/кг/день и у крыс в дозах до 100 мг/кг/день при применении в течение 2 лет. Эти дозы в 6-11 раз (мыши) и 8-16 раз (крысы) превышали площадь под кривой (0-24) у человека при рекомендуемой максимальной дозе 80 мг/день.
Сосудистые повреждения центральной нервной системы, характеризующиеся периваскулярным кровоизлиянием, отеком и периваскулярной инфильтрацией мононуклеарными клетками, наблюдались у собак при применении других статинов. У клинически нормальных собак уровень в плазме другого препарата аналогичной химической структуры, примерно в 30 раз превышающий рекомендуемую максимальную дозу для человека, вызывал дегенерацию зрительного нерва (валлеровскую дегенерацию ретинально-коленного волокна) дозозависимым образом. 5.
5. у пациентов с недавно перенесенным инсультом или транзиторной ишемической атакой
Исследование SPARCL (Study of Intensive Cholesterol Lowering Therapy for Stroke Prevention) включало 4731 пациента, у которых недавно произошел инсульт или транзиторная ишемическая атака в течение последних 6 месяцев, но не было ишемической болезни сердца, и которые получали аторвастатин кальция 80 мг или плацебо. Post-hoc анализ исследования показал, что частота геморрагического инсульта была выше в группе аторвастатина кальция 80 мг, чем в группе плацебо (55 [2,3%] и 33 [1,4%], соответственно; HR=1,68; 95% ДИ: 1,09-2,59; p=0,0168), при этом частота фатального геморрагического инсульта была сходной в обеих группах (17 и 18 для аторвастатина и плацебо, соответственно) и сходной частотой фатального геморрагического инсульта в обеих группах (17 и 18 для аторвастатина и плацебо, соответственно). Частота несмертельного геморрагического инсульта была выше в группе аторвастатина (38 пациентов, 1,6%), чем в группе плацебо (16 пациентов, 0,7%). Более высокая частота геморрагического инсульта в группе аторвастатина была связана с определенными исходными характеристиками пациентов в начале исследования, включая геморрагический инсульт и лакунарный инсульт (см. раздел [НЕОБХОДИМЫЕ РЕАКЦИИ]).
Применение у беременных и кормящих женщин].
Беременность
Классификация беременности X
Аторвастатин кальций противопоказан беременным женщинам или женщинам детородного возраста, которые могут забеременеть. Уровень холестерина и ТГ в сыворотке крови повышен в нормальном состоянии при беременности, а холестерин или производные холестерина необходимы для развития плода. Атеросклероз — это хронический процесс, поэтому прекращение приема липидопонижающих препаратов во время беременности у пациенток с первичной гиперхолестеринемией мало влияет на долгосрочное прогрессирование атеросклеротической болезни.
Отсутствуют адекватные контролируемые исследования по применению аторвастатина кальция во время беременности. Существуют редкие сообщения о врожденных аномалиях, вызванных внутриутробным воздействием статинов. Последующее исследование примерно 100 беременных женщин, принимавших другие статины, показало, что частота врожденных аномалий, спонтанных абортов и гибели/замирания плода не превышает ожидаемую в общей популяции, однако это исследование смогло исключить риск врожденных аномалий, превышающий базовую частоту в 3-4 раза, в то время как 89% пациенток начали прием препарата до беременности, но прекратили его в течение 3 месяцев после получения информации о беременности.
Аторвастатин прошел через плаценту крысы и достиг тех же уровней препарата, что и в материнской плазме, в печени плода крысы. Аторвастатин не оказывал тератогенного действия в дозах до 300 мг/кг/день у крыс и 100 мг/кг/день у кроликов. Исходя из площади поверхности тела (мг/м2), эти дозы приблизительно в 30 раз (крысы) или в 20 раз (кролики) превышают воздействие на человека (см. [Противопоказания], беременность).
В одном исследовании крысам вводили 20, 100 или 225 мг/кг/день с 7-го дня беременности до 21-го дня лактации (отъема), а матерям — 225 мг/кг/день, что привело к снижению выживаемости при рождении, новорожденности, отъеме и зрелости. Потеря массы тела на 4-й и 21-й дни для матерей, получавших 100 мг/кг/день; потеря массы тела при рождении, на 4-й, 21-й и 91-й дни для матерей, получавших 225 мг/кг/день; задержка развития молодых животных (синдром Ротелла при 100 мг/кг/день и реакция слуховой пугливости при 225 мг/кг/день; реакция слуховой пугливости при 225 мг/кг/день). мг/кг/день для разделения ушной раковины и глазных трещин). Эти дозы соответствуют 6-кратному увеличению площади под кривой (100 мг/кг/день) и 22-кратному увеличению площади под кривой (225 мг/кг/день) для человека, принимающего суточную дозу 80 мг.
Статины могут быть вредны для плода, если их принимают беременные женщины. Женщины детородного возраста должны принимать этот препарат только в том случае, если вероятность беременности минимальна и если они были проинформированы о потенциальных рисках препарата для беременной женщины. Если женщина, принимающая данный препарат, забеременела, прием препарата следует немедленно прекратить и сообщить о потенциальном риске для плода; клиническая польза от продолжения приема препарата во время беременности неизвестна.
Кормящие женщины
Неизвестно, выделяется ли аторвастатин в человеческое молоко, но другой аналогичный препарат может выделяться в небольших количествах в грудное молоко. Концентрация аторвастатина в плазме и печени у кормящих щенков составляла 50% и 40% от концентрации препарата в грудном молоке, соответственно. Уровень в молоке животных может неточно отражать уровень в человеческом молоке, поскольку в человеческое молоко может выделяться другой аналогичный препарат, а также потому, что статины могут вызывать серьезные побочные эффекты у кормящих новорожденных, поэтому матери, принимающие данный препарат, не должны кормить грудью (см. [Противопоказания]).
Применение у детей
Данный продукт должен использоваться только специалистом по лечению детей/подростков. Опыт применения данного препарата у детей/подростков был ограничен небольшим количеством (от 10 до 17 лет) гетерозиготных семейных гиперлипидемий. Рекомендуемая начальная доза аторвастатина кальция в детской/подростковой популяции составляет 10 мг/сут. Безопасность и эффективность доз свыше 20 мг/сут не изучались в контролируемых педиатрических исследованиях, а долгосрочная эффективность аторвастатина кальция для лечения в детском/подростковом возрасте с целью снижения заболеваемости и смертности во взрослом возрасте не доказана. Нет информации о безопасности данного продукта для роста и развития в данной популяции. Контролируемые клинические исследования аторвастатина кальция у пациентов препубертатного возраста или в возрасте менее 10 лет не проводились.
[Гериатрическое применение].
Из 39 828 пациентов, принимавших аторвастатин кальция в клинических исследованиях, 15 813 (40%) были в возрасте ≥65 лет и 2 800 (7%) — в возрасте ≥75 лет. Не было выявлено различий в общей безопасности и эффективности между этими двумя группами населения и более молодыми людьми. Другие отчеты об опыте клинического применения также не выявили различий между пожилой и молодой популяциями. Однако нельзя исключить, что некоторые пожилые пациенты более чувствительны к препарату и что пожилой возраст (≥65 лет) является фактором предрасположенности к миопатии, поэтому аторвастатин кальция следует применять с осторожностью в пожилой популяции.
Применение у пациентов с печеночной недостаточностью].
Аторвастатин Кальций противопоказан пациентам с активными заболеваниями печени, включая необъяснимое стойкое повышение уровня печеночных АСТ и/или АЛТ [см. раздел [Противопоказания] и [Фармакокинетика]].
[Лекарственное взаимодействие].
Препараты, с которыми статины могут взаимодействовать: ингибиторы протеазы ВИЧ (например, лопинавир, дарунавир, ритонавир), азольные противогрибковые препараты (например, итраконазол, кетоконазол), макролидные антиинфекционные препараты (например, эритромицин, кларитромицин, телитромицин), фибратные липидные регуляторы (например, гемфиберт, бензофибрат), ниацин, нефазодон, циклоспорин, амиодарон, дилтиазем и другие. Фузидовая кислота и т.д.
Риск развития миопатии может быть повышен при терапии статинами в комбинации с такими препаратами, как: производные фибрата, липидорегулирующие дозы ниацина, циклоспорин или сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кларитромицин, ингибиторы протеазы ВИЧ и итраконазол) (см. раздел «Скелетные мышцы» и [Фармакологическая токсикология] в разделе [Меры предосторожности]).
Сильные ингибиторы CYP3A4: аторвастатин кальция метаболизируется цитохромом P450 3A4. Совместное назначение аторвастатина кальция с сильными ингибиторами CYP 3A4 может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. Степень лекарственного взаимодействия и усиление эффекта зависит от степени влияния различных препаратов на CYP3A4.
Кларитромицин: AUC аторвастатина значительно увеличивается при совместном приеме аторвастатина кальция 80 мг с кларитромицином (500 мг дважды в день) по сравнению с приемом только аторвастатина кальция (см. [Фармакология и токсикология]). Поэтому у пациентов, принимающих кларитромицин, рекомендуется, чтобы суточная доза аторвастатина не превышала 20 мг, а аторвастатин кальция с осторожностью применялся в дозе >20 мг (см. раздел [Меры предосторожности] в подразделе «Скелетные мышцы» и [Дозировка]).
Ингибиторы протеазы: AUC аторвастатина значительно увеличивается в комбинации с несколькими ингибиторами протеазы ВИЧ и в комбинации с ингибитором протеазы гепатита С (телапревир) по сравнению с одним только аторвастатином кальция (см. [Фармакология и токсикология]). Поэтому комбинации аторвастатина кальция следует избегать у пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ типранавир + ритонавир или ингибитор протеазы гепатита С телапревир. Аторвастатин кальция следует применять с осторожностью у пациентов, получающих лечение ингибитором протеазы ВИЧ лопинавир + ритонавир, и использовать самую низкую необходимую дозу. Для пациентов, получающих лечение ингибиторами протеазы ВИЧ саквинавир + ритонавир, диринавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, аторвастатин кальция не следует назначать в дозах более 20 мг и применять с осторожностью. (См. раздел «Скелетные мышцы» и [Дозировка] в разделе [Меры предосторожности]). Аторвастатин кальция не следует назначать в дозах более 40 мг пациентам, принимающим ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы гепатита С боцепревир, рекомендуется тщательное клиническое наблюдение.
Итраконазол: AUC аторвастатина значительно увеличивается при совместном приеме аторвастатина кальция 40 мг с итраконазолом 200 мг (см. [Фармакология и токсикология]). Поэтому у пациентов, принимающих итраконазол, рекомендуется, чтобы суточная доза аторвастатина не превышала 20 мг и чтобы аторвастатин кальция использовался с осторожностью при дозах >20 мг (см. раздел [Меры предосторожности] в подразделе «Скелетная мускулатура» и [Дозировка]).
Грейпфрутовый сок: содержит один или несколько компонентов, которые ингибируют цитохром P450 3A4 и могут повысить концентрацию аторвастатина в плазме крови, особенно при употреблении большого количества грейпфрутового сока (более 1,2 литра в день).
3. циклоспорин: аторвастатин и его метаболиты являются субстратами переносчика органического анион-транспортирующего полипептида 1B1 (OATP1B1). Ингибиторы OATP1B1 (например, циклоспорин) повышают биодоступность аторвастатина. Комбинация аторвастатина кальция 10 мг с циклоспорином 5,2 мг/кг/сут привела к значительному увеличению AUC аторвастатина по сравнению с одним аторвастатином (см. [Фармакология и токсикология]). Следует избегать комбинации аторвастатина кальция и циклоспорина (см. [Меры предосторожности], «Скелетные мышцы»).
4. гемфиброзил: комбинация ингибиторов HMG-CoA редуктазы с гемфиброзилом связана с повышенным риском развития миопатии/рабдомиолиза, поэтому следует избегать приема аторвастатина кальция в комбинации с гемфиброзилом (см. [Меры предосторожности], «Скелетные мышцы»).
5. другие бета-препараты: известно, что ингибиторы HMG-CoA редуктазы вызывают повышенный риск развития миопатии при сочетании с другими бета-препаратами, поэтому аторвастатин кальция следует назначать с осторожностью при сочетании с бета-препаратами (см. раздел [Меры предосторожности], «Скелетные мышцы»).
6. ниацин: риск развития эффектов со стороны скелетных мышц может быть повышен при сочетании аторвастатина кальция с ниацином; в этом случае следует рассмотреть возможность снижения дозы аторвастатина кальция (см. [ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ], «Скелетные мышцы»).
7. рифампицин и другие индукторы цитохрома P450 3A4: комбинация аторвастатина кальция и индукторов цитохрома P450 3A4 (например, эфавиренз, рифампицин) может вызвать различные уровни снижения концентрации аторвастатина в плазме крови. Из-за двойного механизма взаимодействия рифампицина отсроченный прием аторвастатина кальция после приема рифампицина связан со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови, поэтому рекомендуется одновременный прием аторвастатина кальция с рифампицином.
8. дигоксин: при сочетании нескольких доз аторвастатина кальция с дигоксином устойчивая концентрация дигоксина в плазме крови повышается приблизительно на 20%, поэтому при приеме дигоксина пациенты должны находиться под соответствующим наблюдением.
9. пероральные контрацептивы: аторвастатин кальция в сочетании с пероральными контрацептивами увеличивает площадь под кривой «лекарство-время» AUC для норэтиндрона и этинилэстрадиола (см. [Фармакология и токсикология]) приблизительно на 30% и 20% соответственно. Это увеличение AUC следует учитывать при выборе оральных контрацептивов для женщин, принимающих данный препарат.
10. варфарин: аторвастатин кальция не оказывает клинически значимого влияния на протромбиновое время, если пациент получает длительное лечение варфарином.
11. колхицин: Хотя исследования взаимодействия аторвастатина и колхицина не проводились, сообщалось о возникновении миопатии (включая рабдомиолиз) при сочетании аторвастатина и колхицина, поэтому при назначении аторвастатина в комбинации с колхицином следует соблюдать осторожность.
[Передозировка].
Специфического лечения при передозировке не существует. В случае передозировки пациенты должны получать симптоматическое лечение и, при необходимости, поддерживающую терапию. Гемодиализ не приводит к значительному увеличению клиренса аторвастатина кальция из-за его обширного связывания с белками плазмы.
Фармакология и токсикология
Клиническая фармакология
Механизм действия
Аторвастатин кальция является селективным и конкурентным ингибитором HMG-CoA редуктазы, которая превращает гидроксиметилглутаровую кислоту моноацил коэнзим А в мевалонат, предшественник стероидов, включая холестерин. Клинические, патологические и эпидемиологические исследования показали, что повышенный уровень ТК, ЛПНП и апо В в плазме крови способствует развитию атеросклероза и является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний у человека, в то время как повышенный уровень ЛПВП-С связан со снижением риска сердечно-сосудистых заболеваний.
В животных моделях аторвастатин кальция снижает уровень холестерина и липопротеинов в плазме крови путем ингибирования HMG-CoA редуктазы и синтеза холестерина в печени, а также усиливает поглощение и катаболизм ЛПНП путем увеличения количества рецепторов ЛПНП на поверхности клеток печени; аторвастатин кальция также снижает производство ЛПНП и количество частиц ЛПНП. Он может снижать уровень ЛПНП-С у некоторых пациентов с чистыми подтипами семейной гиперхолестеринемии (FH), для которых другие липидоснижающие препараты обычно менее эффективны с клинической точки зрения.
Аторвастатин кальция снижает уровень ТК, ЛПНП-С и апо В у пациентов с чистой и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией. Он также снижает уровень холестерина липопротеинов очень низкой плотности и ТГ и может повышать уровень HDL-C и апоА-1. Аторвастатин кальция снижает уровень ТК, ЛПНП-С, холестерина липопротеинов очень низкой плотности, апо В, ТГ и не-ЛПВП-С, а также повышает уровень ЛПВП-С у пациентов с чистой гипер-ТГемией. Аторвастатин кальция снижает уровень холестерина липопротеинов промежуточной плотности у пациентов с аномалиями бета-липопротеинов.
Фармакодинамика
Аторвастатин кальция и некоторые его метаболиты фармакологически активны в организме человека. Печень является основным местом действия и основным местом синтеза холестерина и клиренса ЛПНП. Для снижения уровня ЛПНП более важна доза приема, а не системная концентрация препарата. Индивидуальная дозировка должна основываться на эффективности лечения (см. [ДОЗИРОВКА И ПРИМЕНЕНИЕ]).
Неклиническая токсикология
Канцерогенез, тератогенез, нарушение репродуктивной функции
В двухлетнем исследовании на крысах, получавших дозы 10, 30 и 100 мг/кг/день, в мышцах самок крыс при высоких дозах были обнаружены две редкие опухоли: одна — рабдомиосаркома, другая — фибросаркома. При этой дозе площадь под кривой (от 0 до 24) в плазме крови была примерно в 16 раз больше, чем средняя экспозиция препарата в плазме крови человека после приема максимальной пероральной дозы 80 мг.
В 2-летнем исследовании канцерогенности на мышах дозы в 100, 200 или 400 мг/кг/день приводили к значительному увеличению аденом печени у самцов мышей с высокой дозой и рака печени у самок мышей с высокой дозой. Эти результаты были получены при значениях площади под кривой (от 0 до 24), примерно в 6 раз превышающих среднюю концентрацию препарата в плазме крови у людей после приема внутрь дозы 80 мг.
В исследованиях in vitro аторвастатин не был мутагенным или тератогенным в следующих анализах с метаболической активностью или без нее: анализ Эймса с Salmonella typhimurium и Escherichia coli, анализ про-мутаций HGPRT в клетках легких китайского хомячка и анализ хромосомных аберраций в клетках легких китайского хомячка. Аторвастатин был отрицательным в микроядерном анализе in vivo у мышей.
Аторвастатин не оказывал влияния на фертильность крыс в дозах до 175 мг/кг/день (в 15 раз больше, чем у человека). У 10 крыс, получавших аторвастатин в дозе 100 мг/кг/день (в 16 раз больше площади под кривой при приеме 80 мг у человека) в течение 3 месяцев, у 2 крыс были гипопластические и азооспермические придатки; вес яичек был значительно снижен в группах доз 30 и 100 мг/кг/день, а вес придатков был снижен в группе доз 100 мг. У самцов крыс, получавших аторвастатин 100 мг/кг/день в течение 11 недель до спаривания, подвижность сперматозоидов и концентрация головок сперматозоидов снизились, а количество аберрантных сперматозоидов увеличилось. У собак, получавших аторвастатин в дозе 10, 40 или 120 мг/кг/день в течение двух лет, не наблюдалось неблагоприятного воздействия на параметры спермы или гистопатологию репродуктивных органов.
Фармакокинетика]
Фармакокинетика и метаболизм лекарств
Всасывание: Аторвастатин кальций быстро всасывается после перорального приема; пик концентрации в плазме (Cmax) достигается в течение 1-2 часов. Степень абсорбции увеличивается пропорционально дозе аторвастатина кальция. Абсолютная биодоступность аторвастатина кальция (материнского препарата) составляет приблизительно 14%, в то время как системная биодоступность ингибирующей активности HMG-CoA редуктазы составляет приблизительно 30%. Более низкая системная биодоступность объяснялась клиренсом слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и/или печеночными эффектами первого прохождения до попадания в кровообращение организма. По сравнению с утренним приемом препарата, концентрация в плазме крови при вечернем приеме была несколько ниже (Cmax и AUC примерно на 30%). Однако снижение уровня LDL-C происходит одинаково независимо от времени суток приема препарата (см. [ДОЗА И ПРИМЕНЕНИЕ]).
Распределение: Средний объем распределения аторвастатина кальция составляет приблизительно 381 литр. Связывание с белками плазмы составляет ≥98%. Соотношение кровь/плазма приблизительно 0,25 говорит о том, что лишь небольшое количество препарата проникает в эритроциты. Аторвастатин кальция может выделяться в человеческое молоко на основании наблюдений на крысах ([Противопоказания], [Применение у беременных и кормящих женщин], и [Меры предосторожности], «Кормящие женщины»).
Метаболизм: Аторвастатин кальция интенсивно метаболизируется до орто- и парагидроксипроизводных и различных продуктов бета-окисления. Эксперименты in vitro показали, что о- и пара-гидроксилированные метаболиты оказывают сравнимое с аторвастатином кальция ингибирующее действие на HMG-CoA редуктазу. Примерно 70% циркулирующей ингибирующей активности в отношении HMG-CoA редуктазы приходится на активные метаболиты. Исследования in vitro продемонстрировали важность цитохрома P450 3A4 в метаболизме аторвастатина кальция, а применение эритромицина, известного ингибитора изофермента, соответствует повышению концентрации аторвастатина кальция в плазме крови у людей (см. [Меры предосторожности], [Лекарственное взаимодействие]). У животных о-гидрокси метаболит подвергается дальнейшему процессу глюкуронидирования.
Выведение: Аторвастатин кальция и его метаболиты выводятся в основном с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма; однако, по-видимому, нет значительной печеночно-кишечной рециркуляции аторвастатина кальция. Средний период полувыведения аторвастатина кальция из плазмы у человека составляет около 14 часов, но период полувыведения ингибирующей HMG-CoA-редуктазу активности аторвастатина кальция составляет приблизительно 20-30 часов из-за его активных метаболитов. Выведение кальция аторвастатина с мочой после перорального приема составляет менее 2% от принятой дозы.
Особые группы населения
Пациенты пожилого возраста: В здоровой пожилой популяции (возраст ≥ 65 лет) концентрация аторвастатина кальция в крови выше, чем у молодых взрослых (Cmax приблизительно 40% и AUC приблизительно 30%). Клинические данные показывают, что аторвастатин кальция, принимаемый в любой дозе, снижает уровень ЛПНП в значительно большей степени у пожилых людей, чем у молодых взрослых (см. раздел [Меры предосторожности], «Применение в гериатрии»).
Дети: Данные о фармакокинетике в педиатрической популяции пока отсутствуют.
Пол: Существуют гендерные различия в концентрации аторвастатина кальция в крови (приблизительно на 20% выше у женщин, чем у мужчин по Cmax и на 10% ниже у женщин, чем у мужчин по AUC). Однако клинически значимых гендерных различий в снижающем ЛПНП эффекте аторвастатина кальция при клиническом применении не выявлено.
Пациенты с почечной недостаточностью: Почечная недостаточность не влияет на уровень в крови и эффект аторвастатина кальция, снижающий уровень ЛПНП, поэтому коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется (см. [ДОЗА]).
Пациенты, находящиеся на гемодиализе: Хотя гемодиализ еще не изучен у пациентов с конечной стадией болезни почек, он не улучшает клиренс аторвастатина кальция из-за обширного связывания препарата с белками плазмы.
Пациенты с печеночной недостаточностью: У пациентов с хронической алкогольной болезнью печени концентрации аторвастатина кальция в крови были значительно повышены; у пациентов с Чайлдс-Пью А и Cmax, и AUC были повышены в 4 раза, тогда как у пациентов с Чайлдс-Пью В Cmax и AUC были повышены в 16 раз и 11 раз, соответственно (см. [Противопоказания]).
Таблица 3 Влияние совместного приема на фармакокинетику аторвастатина
Название комбинации и дозировка аторвастатина Доза (мг) Изменение AUC&Cmax&# Циклоспорин 5,2 мг/кг/день, стабильная доза 10 мг QD, 28 дней ↑8,7-кратно ↑10,7-кратно# Теланавир 500 мг BID/ритонавир 200 мг BID, 7 дней 10 мг, SD ↑9,4-кратно ↑8,6-кратно Телапревир 750 мг q8h, 20 мг в течение 10 дней, SD ↑7,88x ↑10,6x#,‡ саквинавир 400 мг BID/ритонавир 400 мг BID, 40 мг QD в течение 15 дней, 4 дня ↑3,9x ↑4,3x# кларитромицин 500 мг BID, 80 мг QD в течение 9 дней, 8 дней ↑4,4x ↑5,4x# диринавир 300 мг BID/ритонавир 100 мг BID, 10 мг QD в течение 9 дней, 4 дня ↑3.4x ↑2.25x# Итраконазол 200 мг QD, 40 мг в течение 4 дней, разовая доза ↑3.3x ↑20%# Фосампренавир 700 мг BID/ритонавир 100 мг BID, 10 мг QD в течение 14 дней, 4 дня ↑2.53x ↑2.84x# Фосампренавир Фосампренавир 1400 мг BID, 10 мг QD в течение 14 дней, 4 дня ↑2.3x ↑4.04x# Нелфинавир 1250 мг BID, 10 мг QD в течение 14 дней, 28 дней ↑74% ↑2.2x# Грейпфрутовый сок 240 мл QD*40 мг, разовая доза ↑37% ↑16% Дилтиазем 240 мг QD, 40 мг в течение 28 дней, разовая доза ↑51% Без изменений Эритромицин 500 мг QID, 10 мг в течение 7 дней, разовая доза ↑33% ↑38% Амлодипин 10 мг, разовая доза 80 мг, разовая доза ↑15% ↓12% Циметидин 300 мг QID, 10 мг в течение 2 недель QD, 2 недели ↓<1% ↓11% Колестипол 10 мг BID, 40 мг в течение 28 недель QD, не измерено в 28 недель ↓26%** Maalox Oral Suspension® 30mL QD , 17 дней 10mg QD, 15 дней ↓33%↓34% efavirenz 600mg QD, 14 дней 10mg 3 дня ↓41%↓1%# Rifampicin 600mg QD,7 дней (совместное применение)†40mg, разовая доза ↑30%↑2.7x# Rifampicin 600mg QD,5 дней (совместное применение самостоятельно)†40mg , разовая доза ↓80%↓40%# Гемфибезил 600 мг BID, 7 дней 40 мг, разовая доза ↑35%↓<1%# Фенофибрат 160 мг QD, 7 дней 40 мг, разовая доза ↑3%↑2% Боцепревир 800 мг TID, 7 дней 40 мг, разовая доза ↑2,30 раза ↑2,66 раза& X раз в таблице представляет отношение значений совместной дозы к аторвастатину отношение значений, данных отдельно (т.е. 1X = отсутствие изменений); проценты (%) в таблице представляют собой (значения, данные в комбинации — значения, данные отдельно)/значения, данные отдельно (т.е. 0% = отсутствие изменений)
# Клиническое значение см. в разделах [Меры предосторожности] и [Лекарственное взаимодействие].
* Сообщалось, что чрезмерная доза грейпфрутового сока (более 750 мл — 1,2 литра в день) более значительно увеличивает AUC (до 2,5 раз) и/или Cmax (до 71%).
**Для тестирования образцы были взяты через 8-16 часов после приема препарата.
† Рифампицин имеет двойной механизм лекарственного взаимодействия, поэтому рекомендуется одновременный прием аторвастатина в комбинации с рифампицином; если сначала принимается рифампицин, а затем аторвастатин, это может привести к значительному снижению концентрации препарата в плазме крови последнего.
‡ Применяемая доза саквинавира + ритонавира, использованная в данном исследовании, не является клинической дозой. При использовании клинических доз инкрементная ценность подвергшейся воздействию дозы аторвастатина, вероятно, будет выше, чем инкрементная ценность, наблюдаемая в данном исследовании. Поэтому при применении следует соблюдать осторожность и использовать наименьшую необходимую дозу.
Таблица 4 Фармакокинетические эффекты аторвастатина на совместно применяемые препараты
Комбинация аторвастатина название и дозировка препарат/доза (мг) AUC изменение Cmax изменение 80 мг QD, 15 дней Амантабилин 600 мг SD ↑ 3% ↓ 11% 80 мг QD, 14 дней # Дигоксин 0,25 мг QD, 20 дней ↑ 15% ↑ 20% 40 мг QD, 22 дня Оральный контрацептив QD, 2 месяца
— Этинилэстрадиол 1 мг
— Этинилэстрадиол 35 мкг
↑28%
↑19%
↑23%
↑30% 10 мг QD типранавир 500 мг BID/ритонавир 200 мг BID, 7 дней нет изменений нет изменений 10 мг QD, 4 дня фосампренавир 1400 мг BID, 14 дней ↓27% ↓18% 10 мг QD, 4 дня фосампренавир 700 мг BID/ритонавир 100 мг BID, 14 дней нет изменений нет изменений # О клинической значимости см. [ Меры предосторожности] и [Лекарственное взаимодействие
Хранение】Хранить при свете и герметично закрывать.
Упаковка】1. Алюминиево-пластиковый блистерный ламинатный пакет, 7 таблеток/таблетка/пакет/коробка, 10 таблеток/таблетка/пакет/коробка.
2. двойная алюминиевая блистерная упаковка, 7 таблеток/таблетка х 1 пластина/коробка, 7 таблеток/таблетка х 2 пластины/коробка; 10 таблеток/таблетка х 1 пластина/коробка.
[Срок действия] 36 месяцев.
【Стандарт исполнения】.
Номер одобрения 】Государственное управление по контролю за лекарствами H19990258, 10 мг; Государственное управление по контролю за лекарствами H20093819, 20 мг.
【Производственная компания】.
Название компании: Beijing Jialin Pharmaceutical Co.
Адрес производства: Восточная дорога Шуанцяо, район Чаоян, Пекин
Почтовый индекс: 100121
Тел: 010-85391864
Жалоба на качество: 010-85390101
Веб-сайт компании: www.jarlin.com.cn