Лейкодистрофия 【Обзор】 Лейкодистрофия (болезнь Бехчета, ББ) относится к системным, хроническим, сосудистым воспалительным заболеваниям, основными клиническими проявлениями которых являются рецидивирующие язвы полости рта, язвы половых органов, офтальмит и поражения кожи, но также могут вовлекаться сосуды, нервная система, пищеварительный тракт, суставы, легкие, почки, придатки яичек и другие органы. Прогноз у большинства пациентов благоприятный, а у больных с поражением глаз, центральной нервной системы и крупных сосудов — неблагоприятный. Заболевание широко распространено в Восточной Азии, на Ближнем Востоке и в Средиземноморском регионе и известно как «болезнь Шелкового пути». Точных сведений о заболеваемости в Китае нет, причем заболевание может возникнуть в любом возрасте, а распространенность его составляет от 16 до 40 лет. В Китае преобладают женщины, пациентов мужского пола с сосудистым, неврологическим и глазным поражением больше, чем женщин, и состояние тяжелое. Клинические проявления: Заболевание может вовлекать несколько органов и систем, но редко имеет несколько клинических проявлений одновременно. Иногда пациентам требуется несколько лет или даже больше, чтобы последовательно проявились различные клинические симптомы и признаки. 1. Язвы полости рта Практически у всех пациентов рецидивирующие, болезненные язвы полости рта (афтозные язвы, Aphthous ulceration) часто являются первым симптомом. Язвы могут возникать в любой части полости рта, чаще всего располагаясь на краю языка, щеках, губах, мягком небе, глотке, миндалинах и других местах. Язвы могут быть одиночными, могут также появляться партиями, иметь изолированное рассеянное распространение, размером с рисовое или соевое зерно, круглые или овальные, край четкий, глубина различна, дно покрыто желтой оболочкой, вокруг четкого края красный ореол, примерно через 1~2 недели после самостоятельного рассасывания без образования рубца, у некоторых пациентов продолжаются повторные эпизоды. В тяжелых случаях язвы глубокие, большие и медленно заживают, иногда оставляя рубцы. Рецидивирующие язвы в полости рта являются самым основным симптомом, необходимым для диагностики этого заболевания. 2, язвы половых органов Примерно у 75% пациентов с язвами половых органов поражения и язвы полости рта в основном схожи. Поражения в основном сходны с язвами полости рта, но встречаются реже. Язвы глубокие и большие, сопровождаются сильной болью и медленно заживают. Поражаются вульва, влагалище, перианальная область, шейка матки, мошонка и половой член. Язвы влагалища могут быть безболезненными и сопровождаться только усилением выделений. У некоторых пациентов из-за глубоких язв может возникнуть кровотечение или кровоизлияние с разрывом некроза стенки мошоночной вены. 3. Офтальмия Около 50% пациентов вовлекаются в процесс, могут быть вовлечены оба глаза. Глазные поражения могут появиться через несколько месяцев или даже лет после начала заболевания, а их проявлениями являются нечеткость зрения, снижение зрения, заложенность глаз, боль в глазах, светобоязнь и слезотечение, ощущение инородного тела, комаров и головная боль. Обычно заболевание имеет хроническое, рецидивирующее, прогрессирующее течение. Поражение глаз приводит к слепоте в 25% случаев и является основной причиной инвалидности при этом заболевании. Наиболее распространенным и тяжелым глазным поражением является увеит. Передний увеит, т.е. иридоциклит, в сочетании с гноем передней камеры является типичным специфическим признаком лейкоареоза, а задний увеит и васкулит сетчатки — основными причинами слепоты. Другие проявления поражения глаз включают кератит, герпетический конъюнктивит, склерит, хориоидит, ретинит, папиллит зрительного нерва, кровоизлияния в глазное дно. Кроме того, возможны кровоизлияние или атрофия хрусталика, глаукома и отслоение сетчатки. Отек диска зрительного нерва сам по себе свидетельствует о тромбозе церебральных вен, а поражение внутричерепных сосудов, вызванное лейкоареозом, может привести к дефектам поля зрения. 4, поражения кожи, высокая частота поражения кожи, до 80% ~ 98%, разнообразные проявления, узловатая эритема, герпес, папулы, акнеподобная сыпь, многоформная эритема, кольцевидная эритема, некротизирующее туберкулезное высыпание, герпетический некротизирующий васкулит, поражение, подобное болезни Свита, пиодермия и др. У пациента может быть одно или несколько из этих поражений. Особую диагностическую ценность представляют кожные признаки — узловатые эритемоподобные поражения и воспалительная реакция на мелкую травму (укол). 5, поражение суставов От 25% до 60% пациентов имеют суставные симптомы. Проявлением является относительно мягкий ограниченный, асимметричный артрит. В основном поражаются коленные и другие крупные суставы, а у HLA-B27-положительных пациентов могут поражаться крестцово-подвздошные суставы, что сходно с проявлениями анкилозирующего спондилита. 6. Неврологическое поражение, также известное как нейролейкодистрофия, частота встречаемости составляет около 5%-50%. Часто проявляется через несколько месяцев — лет после начала заболевания, у некоторых (5%) может быть первым симптомом. Клинические проявления зависят от места поражения. Чаще всего поражается центральная нервная система: головная боль, головокружение, синдром Горнера, псевдобульбарный паралич, дыхательные расстройства, эпилепсия, атаксия, асептический менингит, отек зрительного нерва, гемиплегия, афазия, параплегия различной степени, недержание мочи, двусторонняя слабость нижних конечностей, сенсорные нарушения, нарушение сознания, психические отклонения и т.д. Поражение периферических нервов встречается реже. Поражение периферических нервов встречается реже и проявляется в виде онемения и слабости конечностей, а также нарушений чувствительности периферического типа. Неврологическое поражение также имеет тенденцию к чередованию эпизодов и ремиссий и может вовлекать одновременно многие участки. Прогноз для большинства пациентов неблагоприятный, особенно поражение ствола головного и спинного мозга — одна из основных причин инвалидности и смерти при этом заболевании. 7, поражение пищеварительного тракта, известное также как кишечный лейкоз. Заболеваемость составляет 10-50%. В процесс может вовлекаться весь пищеварительный тракт от полости рта до заднего прохода, язвы могут быть одиночными или множественными, различной глубины, которые могут наблюдаться в нижнем отделе пищевода, желудке, дистальном отделе подвздошной кишки, илеоцекальном отделе, восходящей ободочной кишке, но чаще всего встречается илеоцекальный отдел. Клинические проявления могут включать эпигастральную полноту, отрыжку, дисфагию, вздутие средней и нижней части живота, неясные боли, пароксизмальные колики, диарею, черный стул, запоры и т.д. В тяжелых случаях возможны перфоративные язвы и даже смерть от таких осложнений, как кровотечение. Лейкоареоз кишечника следует отличать от воспалительных заболеваний кишечника и нестероидных противовоспалительных препаратов, вызванных поражением слизистой оболочки, боли в правой нижней части живота следует отличать от аппендицита, а также часто встречаются клинические случаи незаживления послеоперационной раны. 8, поражение сосудов Основным поражением при этом заболевании является васкулит, в процесс могут вовлекаться крупные и мелкие кровеносные сосуды всего организма, примерно у 10-20% больных васкулит крупных и средних сосудов является основной причиной смерти и инвалидности. При вовлечении артериальной системы происходит разрушение эластических волокон артериальной стенки и фиброзное разрастание внутренней выстилки артериальной стенки, что приводит к стенозу, дилатации или аневризме артерий, соответственно появляются клинические проявления, которые могут включать головокружение, головную боль, обмороки и отсутствие пульса. Аневризмы на дуге аорты и ее ветвях подвержены риску разрыва. Вовлечение венозной системы встречается чаще, чем артериальной, и примерно у 25% пациентов развивается поверхностный или глубокий мигрирующий тромбофлебит и венозный тромбоз, приводящий к стенозу и эмболии. Чаще происходит вовлечение нижней полой вены и вен нижних конечностей, что может привести к синдрому Бадда-Киари, асциту и отекам нижних конечностей. При обструкции верхней полой вены может наблюдаться отек челюсти, шеи, повышение венозного давления в верхних конечностях. 9, Поражение легких Частота поражения легких невелика, около 5-10%, но в большинстве случаев заболевание протекает тяжело. При поражении легочных сосудов возможно образование аневризмы легочной артерии, разрыв аневризмы может привести к образованию легочного сосудисто-бронхиального свища, приводящего к внутрилегочному кровотечению; тромбоз легочной вены может привести к инфаркту легкого; альвеолярное перипапиллярное воспаление может привести к гиперплазии эндотелия и фиброзу, нарушающим функцию воздухообмена. При вовлечении в процесс легких у пациентов появляются кашель, кровохарканье, боль в груди, одышка и т.д. Большое количество кровохарканья может привести к смерти. 10.Другие Поражение почек встречается редко, может наблюдаться периодическая или стойкая протеинурия или гематурия, почечная гипертензия, при патологоанатомическом исследовании почек могут быть обнаружены гломерулярные пролиферативные поражения IgA или амилоидоз. Поражение сердца встречается реже и может включать инфаркт миокарда, поражение клапанов, поражение проводящей системы, перикардит. Может наблюдаться тромбоз эпендимы в камерах сердца, а у некоторых пациентов — дилатационные изменения в сердце, констриктивные проявления по типу перикардита, поражение сердца ассоциируется с локальным васкулитом. Частота эпидидимита составляет около 4%~10%, что является более специфичным. Острое начало, проявляющееся в виде одно- или двусторонней боли и давления при припухлости придатка, через 1~2 недели может быть облегчено, легко рецидивирует. Беременность может усугубить течение заболевания у большинства пациентов, также сообщалось о ремиссии увеита. Может наблюдаться внутриутробная задержка роста плода, а после родов состояние в большинстве случаев ухудшается. Около 10% пациентов имеют синдромоподобные проявления фибромиалгии, чаще встречаются у женщин. Клинические проявления: в течение заболевания наблюдаются и документируются рецидивирующие язвы в полости рта, офтальмит, язвы на половых органах и характерные поражения кожи, такие как узловатая эритема, фолликулит, акнеподобные высыпания, а наличие макрососудистых или неврологических поражений в значительной степени указывает на лейкоэнцефаломаляцию. 2.Лабораторное обследование Специфических лабораторных отклонений при этом заболевании нет. В активной стадии может наблюдаться ускорение скорости оседания крови и повышение уровня С-реактивного белка; некоторые пациенты положительны на криоглобулин и агглютинацию тромбоцитов; HLA-B51 является восприимчивым антигеном, частота положительных результатов у пациентов с лейкоэнцефалопатией составляет 57%~88%, что связано с поражением глаз и пищеварительного тракта. 3.Патергический тест: стерильной иглой 20-го калибра вводили иглу на 0,5 см косо в середину сгибательной поверхности предплечья в продольном направлении, затем извлекали после легкого поворота, и через 24-48 часов в локальной области появлялись красные точки, похожие на фолликулиты, или пустулоподобные изменения диаметром >2 мм. Специфичность этого теста высока и коррелирует с активностью заболевания, а частота положительных результатов составляет от 60 до 78%. Аналогичные поражения после венепункции или травмы кожи имеют равную ценность. 4.Специальное обследование Нейролейкодистрофия часто ассоциируется с повышением давления спинномозговой жидкости и умеренно повышенным уровнем лейкоцитов в крови. Для выявления поражения головного мозга, ствола головного мозга и спинного мозга целесообразно проведение КТ и магнитно-резонансной томографии головного мозга (МРТ). Чувствительность МРТ в острой стадии достигает 96,5%, при этом можно обнаружить повышенные сигналы в стволе мозга, паравентрикулярном белом веществе и базальных ганглиях. МРТ в хронической стадии следует отличать от рассеянного склероза. МРТ может быть использована для диагностики нейролейкодистрофии и последующего наблюдения за эффектом лечения. Бариевая гастроинтестинальная визуализация и эндоскопия, ангиография, цветная допплерография могут помочь в диагностике места и протяженности поражения. На рентгенограммах легких можно увидеть диффузные экссудаты или круглые узелковые тени различной величины односторонние или двусторонние, а при инфаркте легкого — размытые тени повышенной плотности вокруг легочного бугра. В диагностике поражения легких помогают КТ высокого разрешения или легочная ангиография, а также изотопное вентиляционно-перфузионное сканирование легких. 5, диагностические критерии Данное заболевание не имеет специфических серологических и патологоанатомических признаков, диагноз ставится в основном на основании клинических симптомов, поэтому следует уделять внимание подробному сбору анамнеза и типичным клиническим проявлениям. Дифференциальный диагноз Данное заболевание легко ошибочно диагностировать как другие системные заболевания, если один из системных симптомов является основным проявлением заболевания. На суставные симптомы, как на основные проявления, следует обращать внимание при ревматоидном артрите, синдроме Райта (Рейтера), анкилозирующем спондилите; на поражение кожи и слизистых оболочек — при многоформной эритеме, узловатой эритеме, сифилисе, болезни Свита, синдроме Стивенса-Джонсона, обыкновенных угрях, инфекциях простого герпеса, тропических язвах ротовой полости (Sprue), системной красной волчанке, периодической гранулоцитопении, СПИДе. Поражение желудочно-кишечного тракта следует отличать от болезни Крона и язвенного колита. Неврологические поражения и инфекционные, аллергический цереброспинальный менингит, цереброспинальные опухоли, рассеянный склероз, психозы; эпидидимит и эпидидимальный туберкулез. Возможности и принципы лечения] Общепризнанного эффективного лекарства от этого заболевания не существует. Эффективны различные препараты, но после прекращения приема большинства из них легко наступает рецидив. Целью лечения является купирование имеющихся симптомов, предотвращение и контроль поражения важных органов, а также замедление прогрессирования заболевания. 1, общее лечение Острый активный период, следует соблюдать постельный режим. В межприступный период необходимо уделять внимание профилактике рецидивов. Например, контролировать инфекции полости рта и горла, избегать раздражающей пищи. При осложненной инфекции следует проводить антибиотикотерапию. 2, местное лечение При язвах полости рта можно использовать местно глюкокортикоидный крем, порошок ледяного бора, порошок оловоподобного вещества и т.д., при язвах половых органов — промывание перманганатом калия 1:5000 с добавлением антибиотической мази; при глазном конъюнктивите, кератите можно применять кортикостероидные офтальмологические мази или глазные капли, при глазных увеитах необходимо расширять зрачок для предотвращения образования поствоспалительных спаек, при тяжелом офтальмите можно вводить кортикотропный гормон надпочечников в подглазничную конъюнктиву. 3, системное лечение (1) нестероидные противовоспалительные препараты: противовоспалительный и обезболивающий эффект. Для снятия лихорадки, узловатой эритемы кожи, боли при язве половых органов и симптомов артрита с определенной эффективностью обычно используются такие препараты, как ибупрофен 0,4~0,63/сут; напроксен 0,2~0,42/сут; диклофенак натрия 25 мг 3/сут и др. или другие нестероидные препараты и селективные ингибиторы ЦОГ-2 (см. лечение ревматоидного артрита). (2) Колхицин: он может подавлять хемотаксис нейтрофилов и оказывает определенное терапевтическое воздействие на артропатию, узловатую эритему, язвы полости рта и гениталий, увеит; обычно используется в дозе 0,5 мг2~3/сут. Следует обращать внимание на побочные реакции, такие как поражение печени и почек, гранулоцитопения и т.д. (3) Талидомид (Thalidomide): используется для лечения тяжелых язв полости рта и гениталий. Рекомендуется начинать с небольшой дозы (50 мг/сут) и постепенно увеличивать ее до 200 мг/сут, принимать внутрь в разделенных дозах. Побочные реакции включают сонливость, жажду, снижение количества клеток крови, повышение уровня печеночных ферментов, микроскопическую гематурию и онемение кончиков пальцев. Во время приема препарата запрещается беременность во избежание возникновения пороков развития плода (см. раздел «Лекарственные средства при анкилозирующем спондилите»), а также побочные эффекты, вызывающие невралгическую дегенерацию. Постепенно снижайте дозу после улучшения состояния. (4) Глюкокортикоиды: эффективно контролируют острое воспаление, обычная доза — преднизон 40~60 мг/сут. У тяжелых пациентов, таких как тяжелый офтальмит, поражение центральной нервной системы, тяжелый васкулит, можно рассмотреть возможность внутривенного применения шокового метилпреднизолона в высоких дозах, 1000 мг/сут, 3~5 дней на курс лечения, причем комбинированный эффект иммунодепрессантов лучше, применение глюкокортикоидов не может предотвратить рецидив заболевания. Сами по себе глюкокортикоиды не могут предотвратить рецидив. Длительное применение глюкокортикоидов имеет побочные эффекты (см. раздел «Препараты для лечения системной красной волчанки»). (5) Иммунодепрессанты: эти препараты следует применять при поражении важных органов. Они часто используются в комбинации с адренокортикотропными гормонами. После купирования активной фазы заболевания эффективными мерами профилактики рецидивов являются прием малых доз глюкокортикостероидов (10-15 мг) перорально через день в сочетании с иммуносупрессивными препаратами. Побочные эффекты таких препаратов велики, поэтому необходимо тщательно контролировать длительность их приема. Азотистый горчичник фенилбутират (Хлорамбуцил, CB1348): используется при лечении поражений сетчатки, центральной нервной системы и сосудов. Его следует применять в дозе 2 мг 3 раза в день в течение нескольких месяцев до стабилизации заболевания, а затем снизить дозу до низкой поддерживающей. Отмена препарата может быть рассмотрена после шести месяцев полной ремиссии. Однако во избежание рецидива заболевания необходимо учитывать, что поражение глаз будет продолжаться более 2~3 лет. Во время применения препарата необходимо регулярно проводить офтальмологические консультации и обследования. Побочные эффекты включают вторичные инфекции, менопаузу или снижение количества сперматозоидов, азооспермию при длительном применении. ② Азатиоприн: эффект хуже, чем у азатиоприна фенилбутирата. Дозировка составляет 2~2,5 мг/кг/сут. Он может подавлять поражения полости рта и глаз, а также артрит, но после прекращения приема препарата легко возникает рецидив. Его можно использовать в комбинации с другими иммунодепрессантами. В период применения необходимо регулярно проверять показатели крови и функции печени. Метотрексат: 7,5~15 мг в неделю, перорально или в виде инъекций. Применяется для лечения неврологических заболеваний, поражений кожи и слизистых оболочек, может приниматься в небольших дозах в течение длительного времени. К побочным реакциям относятся угнетение костного мозга, поражение печени и желудочно-кишечные симптомы. Необходимо регулярно проверять анализ крови и функцию печени. ④ Циклофосфамид (Cyclophosphamide): при остром поражении центральной нервной системы или васкулите легких, офтальмии, в сочетании с преднизоном, может приниматься внутрь или внутривенно в высоких дозах для лечения шока (каждая доза 0,5 ~ 1,0/О площади поверхности тела, каждые 3 ~ 4 недели). Во избежание возникновения геморрагического цистита пациенты должны пить большое количество воды. Кроме того, могут наблюдаться желудочно-кишечные реакции и лейкопения (см. раздел «Препараты для лечения системной красной волчанки»). ⑤ Циклоспорин: более эффективен при глазной лейкоэнцефалопатии с недостаточной эффективностью колхицина или других иммунодепрессантов в дозе 3~5 мг/кг/сут. Его следует применять в течение 4 недель после стабилизации состояния, затем снижать дозу на 0,5 мг/кг/сут каждые 8 недель, а при неудовлетворительной эффективности обычно используемой дозы дозу можно увеличить до 7 мг/кг/сут, при этом следует обращать внимание на контроль артериального давления, печеночной и почечной функций при применении препарата во избежание побочных реакций. Избегайте побочных реакций. (6) Лиузасульфапиридин: 3~4 г/сут, может применяться при кишечной лейкодистрофии или артрите, следует обращать внимание на побочные эффекты препарата. (6) Другие ①α-интерфероны: эффективны при лечении поражения полости рта, кожных заболеваний и суставных симптомов, также могут применяться при остром лечении поражений глаз. ② Моноклональное антитело TNF (инфликсимаб) для лечения рецидивирующего увеита, о котором сообщалось, все еще нуждается в дальнейшем клиническом наблюдении. (iii) Препараты третиноина, безусловно, эффективны при язвах в полости рта, подкожных узелках, артропатии и офтальмии. Он менее эффективен при кишечных симптомах. ④ Для лечения тромботических нарушений можно также использовать антитромбоцитарные препараты (аспирин, пансентин) и антифибриновую терапию (урокиназа, стрептокиназа), но их не следует резко прекращать во избежание рецидива. ⑤ Если пациент болен туберкулезом или имеет в анамнезе туберкулез, а кожная проба PPD сильно положительна (5Iu с волдырями), можно попробовать провести противотуберкулезное лечение (тройное) в течение не менее трех месяцев и проследить за эффективностью. 4. Хирургическое лечение Хирургическое лечение целесообразно, когда тяжелая кишечная лейкоэнцефалопатия осложняется перфорацией кишечника, однако частота рецидивов кишечной лейкоэнцефалопатии после операции может достигать 50%. Рецидив никак не связан с методом хирургического вмешательства и первичной локализацией, поэтому выбор операции должен быть тщательным. Поражение сосудов также может привести к повторному образованию аневризмы в области анастомоза после операции, поэтому хирургическое вмешательство, как правило, не рекомендуется, а интервенционная терапия позволяет уменьшить осложнения после операции. Слепота глаза при сохраняющейся боли может быть устранена хирургическим путем. После операции необходимо продолжать иммуносупрессивную терапию для снижения частоты рецидивов. Прогноз: Заболевание обычно протекает хронически и легко поддается лечению. Ремиссия и рецидив могут продолжаться в течение нескольких недель или лет, а то и десятилетий. В течение болезни возможны слепота, обструкция нижней полой вены и параличи. Заболевание может привести к смерти вследствие поражения центральной нервной системы, сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта или летального исхода.