Гиперпролактинемия (ГПЛ) — это состояние, при котором уровень пролактина (ПРЛ) в сыворотке крови значительно превышает норму по разным причинам, основными проявлениями которого являются гипогонадизм, лактация и бесплодие; это наиболее распространенное эндокринное заболевание с нарушениями в гипоталамо-гипофизарной оси (ГГА). ПРЛ является гормоном стресса, уровень которого у нормальных людей непостоянен и сильно варьируется в сыворотке крови при различных физиологических ситуациях и стрессе. Как и другие гормоны гипофиза, ПРЛ имеет циркадный ритм, постепенно повышаясь после сна, достигая пика примерно за 1 ч до пробуждения и постепенно снижаясь после пробуждения до минимального значения в 2 часа дня, поэтому дневная секреция ниже ночной. Нормальные значения ПРЛ, измеренные с помощью иммуноферментного анализа: 1-25 мкг/л для женщин и 1-20 мкг/л для мужчин, с небольшими различиями между лабораториями. [Этиология Секреция ПРЛ регулируется гипоталамическим ПРЛ-рилизинг фактором (ПРФ) и ПРЛ-рилизинг ингибирующим фактором (ПИФ), в нормальных условиях ПДР, высвобождаемый пептидергическими нейронами в аркуатном узле гипоталамуса, является ПИФ, причем преобладает тоническое торможение. Любой фактор, нарушающий синтез гипоталамического ДА, транспорт ДА из портальной системы гипофиза в гипофиз и связывание ДА с ДА-рецептором (D2) клеток ПРЛ (который специфически ингибирует секрецию и высвобождение ПРЛ), может ослабить тормозную регуляцию и вызвать ГПР, который можно классифицировать как физиологический, патологический, фармакологический и идиопатический. (i) Физиологические Многие физиологические факторы могут вызвать преходящее повышение уровня ПРЛ: повышенный уровень эстрогенов во время овуляции и беременности подавляет действие ПДР на клетки ПРЛ, а повторное повышение уровня эстрогенов на поздних сроках беременности побуждает клетки ПРЛ выделять большое количество ПРЛ (в 10 раз больше нормы), тем самым способствуя лактации; стимуляция сосков (во время лактации) непосредственно вызывает секрецию ПРЛ гипофизом; кроме того, чрезмерные физические нагрузки, гипогликемия, поздний сон и психологические травмы могут вызвать повышение уровня ПРЛ, Кроме того, чрезмерные физические нагрузки, гипогликемия, поздний сон, травмы и 2-3 месяца после рождения могут вызвать физиологическое повышение ПРЛ, часто слабо повышенное (<100 мкг/л), с колебаниями снижения. (ii) Фармакологические вещества, усиливающие ПРЛ или антагонизирующие ПИФ, могут ослаблять тоническое торможение ПДР, такие как эстрогены (включая отказ от таблеток, особенно длительного применения), ТРГ и вазоактивный кишечный пептид (ВИП); различные антагонисты ПДР, такие как фенотиазины (например, хлорпромазин, эндорфин); антипсихотики, такие как бутилфенолы (например, галоперидол); трициклические препараты (например, прометазин, хлорпромазин, амитриптилин, клопидогрел). Антидепрессанты, такие как ингибиторы моноаминоксидазы (например, фенелзин); внутривенные средства, блокирующие H2-рецепторы, такие как циметидин; сердечно-сосудистые препараты, такие как верапамил, метилдопа, рифампицин, глицирриза, метоклопрамид и сульпирид, опиаты и некоторые новые препараты, которые еще не очень хорошо известны, могут способствовать секреции ПРЛ путем антагонизации PIF и усиления PRF или усиления DA-подобных эффектов на уровне DA-рецепторов. (iii) Патологические В основном различные заболевания, вызывающие дисфункцию HPA, включая гипоталамические и гипофизарные нарушения, такие как пролактиномы, опухоли ГР, опухоли АТГК, синдром пустого седла, поражения ножек гипофиза, краниофарингиомы, цереброспинальная радиация, первичный гипотиреоз, а также некоторые неэндокринные заболевания, такие как поражения грудной стенки и спинного мозга, достаточные для возбуждения афферентных нервов, хроническая почечная недостаточность, тяжелые заболевания печени и др. заболевания печени и т.д. Клинический диагноз патологического ПРЛ должен быть поставлен в дополнение к другим причинам повышения ПРЛ. Некоторые пациенты с нарушениями менструального цикла и ПРЛ часто >100ug/L, с длительным течением заболевания без явных клинических симптомов, должны насторожить возможностью «микропролактиномы», которую можно проследить при повышенном ПРЛ и положительных изменениях на визуализации. (iv) Идиопатическая и макропролактинемия У любого человека, который не попадает ни в одну из четырех вышеперечисленных категорий и причина которого неизвестна, может быть «идиопатическая ГПЖ» без клинических симптомов или визуализационных признаков после нескольких лет наблюдения; в некоторых случаях может быть «макропролактинемия» (Macroprolactinemia). Macroprolactinemia). В сыворотке крови человека присутствуют различные формы ПРЛ: большое количество «маленького ПРЛ» (молекулярный вес 23 кДа), который фактически является мономером ПРЛ, и небольшое количество «большого ПРЛ» (молекулярный вес 50 — 60 кДа). Молекулярная масса составляет 50 — 60 кДа, в то время как 10 — 26% ПРЛ может быть «большим большим ПРЛ» или «большим большим или макропролактином» с молекулярной массой 150 — 170 кДа. Макропролактин — это высокомолекулярный «иммунный комплекс PRL-IgG», образованный мономерами ПРЛ и аутоантителами, почечный клиренс которого снижен и который накапливается в крови, формируя макропролактинемию. Этот комплекс не обладает физиологической активностью ПРЛ и поэтому фактически является «псевдогиперпролактинемией». Этот комплекс часто неправильно диагностируется и неправильно лечится в клинических условиях. Когда уровень ПРЛ повышен, а клинические симптомы отсутствуют (или атипичны), и подозревается макропролактинемия, можно измерить уровень ПРЛ в сыворотке крови пациентов до и после лечения полиэтанолом, и в макропролактинемических образцах уровень ПРЛ после такого лечения снижается до 40%. У пациентов не было других аутоиммунных проявлений, и аутоантитела, такие как ANA, TPOab и TGab были в норме, но CD5+ лимфоциты были значительно повышены. Японские ученые использовали гель-аффинную хроматографию и SDS-PAGE для идентификации анти-PRL IgG, который может связываться с мономерами PRL с образованием гигантского PRL. Патогенез Фармакологические механизмы были описаны выше. Существует несколько патологических механизмов ГПРЛ: 1) Недостаточность гипоталамического ПИФ или блокированный доступ к гипофизу, что устраняет нормальную ингибирующую регуляцию гипофизарных клеток ПРЛ, что наблюдается при поражениях гипоталамуса или гипофиза, часто при полном гипопитуитаризме или повреждении ножки гипофиза вследствие травмы или операции. При первичном гипотиреозе TRH (как PRF) может быть значительно увеличен и ингибирование ПРЛ под действием DA устранено; (ii) автономная гиперсекреция моноклональных штаммов клеток ПРЛ, таких как опухоли ПРЛ и «эндокринный синдром с раком», но их секреция не является пульсирующей и исчезает нормальная цикличность циклов сна-бодрствования, индукции эстрогена и т.д. (iii) усиленная стимуляция афферентных нервов усиливает действие ПРЛ, что наблюдается при различных видах воспалительных, травматических и неопластических заболеваний грудной стенки, а также при поражениях спинного мозга; (iv) нарушенная почечная деградация ПРЛ (наблюдается при почечной недостаточности) или образование псевдонейротрансмиттера при печеночной энцефалопатии и, соответственно, ослабление действия ПРЛ (наблюдается при тяжелых заболеваниях печени). Клинические проявления (a) Переполнение, аменорея/гипогонадизм и бесплодие: ПРЛ, независимо от этиологии, может быть связан с переполнением, аменореей (или олигоменореей) и бесплодием у женщин детородного возраста. Высокий уровень ПРЛ подавляет выработку прогестерона гранулезными клетками яичников, а также способствует компенсаторному повышению гипоталамического ДА (особенно у пациенток с опухолями ПРЛ), который подавляет ЛРГ и ЛГ и, таким образом, овуляцию. У пациенток с умеренно нестойким высоким уровнем ПРЛ (часто <100 мкг/л) могут быть нормальные менструальные циклы, но без овуляции из-за различной степени подавления ЛРГ, или частые менструации (часто без овуляции и только иногда с овуляцией) из-за гипоплазии лютеиновой ткани (короткая лютеиновая фаза). При значительном повышении уровня ПРЛ происходит ингибирование связывания ГнРГ с рецепторами ГнРГ яичников, что приводит к скудным менструациям и аменорее. У 90% пациенток с опухолями ПРЛ наблюдается переполнение молока, двустороннее или одностороннее, преимущественно сцеживание, которое может быть временным или периодическим, с небольшим количеством спонтанного переполнения и белого или желтого молока. Переполнение и окклюзия часто являются основными проявлениями этого состояния и причиной обращения пациенток в клинику. Его следует отличать от выделений из сосков при папилломах или карциномах в протоках молочной железы. Повышенный ПРЛ с аменореей, но без выделений из молочных желез может рассматриваться как результат полного гипопитуитаризма или хронического дефицита Е2, а ГПРЛ, вызванный опухолями гипофизарного ПРЛ, может сам по себе вызывать низкий уровень Е2 в сыворотке крови с соответствующими симптомами. У меньшинства (5-7%) пациентов с опухолями ПРЛ может наблюдаться первичная аменорея и повышение уровня дегидроизостероидов в сыворотке крови, гирсутизм, задержка воды, увеличение веса, беспокойство и депрессия. У шестидесяти процентов таких пациентов снижено или отсутствует либидо. У мужчин может быть снижен уровень тестостерона в сыворотке крови, количество сперматозоидов может быть снижено или отсутствовать, что приводит к бесплодию, либидо может быть снижено или отсутствовать, а эректильная дисфункция может присутствовать в различной степени, что часто не замечается пациентами и врачами. У 1/3 пациентов мужского пола может наблюдаться небольшое количество выдавливаемого грудного молока. У подростков может задерживаться половое созревание, а в случае макроаденом может нарушаться рост. (ii) Остеопороз - прогрессирующее снижение плотности костной ткани у мужчин и женщин, приводящее к остеопорозу, который может улучшаться при нормальном уровне ПРЛ и половых гормонов. (iii) Совокупность навязчивых признаков, обусловленных макроаденомой гипофиза (см. Опухоль гипофиза). (iv) Сопутствующие признаки и симптомы основного заболевания. Диагностика (a) История болезни и физикальное обследование: обратите внимание на специфические симптомы, такие как аменорея, выделения из молочных желез и бесплодие у женщин детородного возраста и гипогонадизм, эректильная дисфункция и выделения из молочных желез у молодых и сильных мужчин, а также на историю менструаций, родов, грудного вскармливания, приема лекарств, неврологические симптомы (головная боль, изменения зрения и поля зрения) и историю болезни пациента. Также важно исключить физиологические и фармакологические факторы, а также другие существующие состояния, связанные с гиперпролактинемией. Физикальное обследование должно быть сосредоточено на изменениях поля зрения, зрения, молочных желез (есть ли белые выделения молока, между колострумом и грудным молоком, иногда при сдавливании, иногда односторонне) и грудной стенки, мужских гонад и т.д. (2) Эндокринологические тесты (1) Измерение ПРЛ в сыворотке крови и тест на динамику ПРЛ При непролактиноме ГПЖ ПРЛ редко бывает >100 мкг/л, ПРЛ >100 мкг/л с большой вероятностью является опухолью ПРЛ. Слабое повышение ПРЛ (<60 мкг/л) может быть вызвано стрессом или пульсирующими скачками секреции. Чтобы избежать стресса, кровь можно брать 3 дня подряд или 3 раза подряд в один и тот же день, каждый раз с разницей в 1 час, таким образом, можно сделать 3 измерения сыворотки, за исключением пульсирующих скачков, что полезно. Препараты, стимулирующие секрецию ПРЛ, такие как ТРГ, метоклопрамид, хлорпромазин, циметидин, аргинин, или препараты, ингибирующие секрецию ПРЛ, такие как леводопа и бромокриптин, могут быть использованы избирательно для наблюдения за динамикой ПРЛ. Опухоли ПРЛ, которые не реагируют значительно или имеют сниженную реакцию на вышеуказанные стимуляторы и ингибиторы, могут помочь отличить идиопатические опухоли ВПР, ГР, АКТГ от опухолей ПРЛ, но в отношении (1) Идиопатическая ГПЛ (см. ниже) не имеет особого значения. (2) Другие тесты на эндокринные функции Тесты на функцию щитовидной железы, тесты на гонадотропин и E2 и тестостерон, тесты на ГР и АКТГ, тесты на DHEA должны проводиться в разных случаях, чтобы помочь определить причину и состояние. (iii) МРТ или КТ для выявления поражений гипоталамуса или гипофиза. См. "Опухоли ПРЛ" и "Опухоли гипофиза" ниже. Лечение может варьироваться в зависимости от причины: 1) заместительная терапия L-тироксином при первичном гипотиреозе; 2) прекращение приема лекарств при гетерогенном ГПРЛ; 3) лечение бромокриптином при ГПРЛ с гипогонадизмом в течение 1-2 лет, если визуализация не подтвердила диагноз поражения гипофиза. Лечение опухолей гипофиза описано в соответствующем разделе, а лечение опухолей ПРЛ описано ниже. Пациентки с макроаденомами гипофиза часто страдают гипофункцией гипопитуитаризма и нуждаются в заместительной терапии соответствующими гормональными препаратами.5 Другие: пациенткам с подозрением на опухоли ПРЛ противопоказан эстроген для предотвращения роста опухолей ПРЛ; в случаях гиперпролактинемии после приема оральных контрацептивов, если клинические симптомы сохраняются после прекращения приема таблеток, можно использовать гонадотропин или хлордиазепоксид для полного восстановления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси; при послеродовой лактации с аменореей и некоторым количеством ПРЛ, а также при послеродовой лактации с аменореей. При послеродовой лактации с аменореей и повышенным ПРЛ можно использовать оральные контрацептивы (в соответствии с дозировкой контрацептивов, но не в течение длительного времени, чтобы избежать ПРЛ-высвобождающего эффекта оральных контрацептивов) и витамин B6 (200-600 мг/сут) (последний является коферментом дофаминдекарбоксилазы, который превращает дофа в ДА в пептидергических нейронах гипоталамуса); некоторые пациенты с ВПР с PCOS лечатся бромокриптином. У некоторых пациенток с ВПР с PCOS овуляция может возобновиться после снижения уровня ПРЛ до нормы, а около 3-10% тех, у кого сохраняется ановуляция, можно лечить кломифеном. При "макро-ПРЛ" лечение не требуется. Пролактинома (опухоль ПРЛ) является наиболее распространенной функциональной опухолью гипофиза (около половины из них) и ведущей причиной патологического гипер-ПРЛ. Размер опухоли ПРЛ коррелирует с секрецией ПРЛ, обычно чем больше опухоль, тем выше уровень ПРЛ. Опухоли гипофиза с умеренно высоким уровнем ПРЛ (50-100 нг/мл) могут быть смешанными опухолями ПРЛ (см. ниже), эндокринные симптомы которых отличаются от симптомов моноклональных опухолей ПРЛ. С широким распространением измерения уровня ПРЛ в сыворотке крови и визуализации высокого разрешения, такой как КТ и МРТ, частота клинической диагностики микроопухолей ПРЛ значительно возросла. Патогенез опухолей ПРЛ еще не до конца выяснен. Помимо нарушения регуляции PRF и PIF, остаются невыясненными функциональные нарушения ПРЛ-секретирующих клеток и факторы, влияющие на них. Клинические исследования и исследования на животных показали, что эстроген способствует пролиферации клеток ПРЛ, синтезу и секреции ПРЛ. У нормальных женщин при повышении уровня эстрогена клетки ПРЛ могут увеличиваться, пролиферировать, гипофиз становится больше и секреция ПРЛ увеличивается. Что касается оральных контрацептивов (ОПК), то они могут вызывать гипер-ПРЛемию из-за своей эстрогенной активности. Однако исследования показали, что оральные контрацептивы, особенно КОК с низкой эстрогенной активностью, не связаны с развитием опухолей ПРЛ; кроме того, были продемонстрированы внутренние дефекты опухолевых клеток ПРЛ: (i) мышиные опухоли ПРЛ и секреция опухоли микро-ПРЛ человека устойчивы к ингибирующему действию бромокриптина и допамина; (ii) у большинства пациентов с опухолями ПРЛ при повторном применении агонистов или антагонистов ДА или неспецифической гипогликемической стимуляции инсулином после операции, их (3) эффективность бромокриптина не связана с размером опухоли ПРЛ и исходным уровнем ПРЛ, а у некоторых пациентов эффективность неудовлетворительна, несмотря на удвоение дозы, что свидетельствует о резистентности этих пациентов к бромокриптину; (4) клональный анализ ДНК опухолей ПРЛ в конце прошлого века показал, что клетки опухоли ПРЛ являются моноклональными. (iv) Клональный анализ ДНК опухолей ПРЛ в конце прошлого века показал, что опухолевые клетки ПРЛ являются моноклональными, а окружающие клетки - нормальными. После удаления опухоли уровень ПРЛ может снизиться до нормального, а опухоли ПРЛ можно разделить по размеру на микроаденомы (<10 мм) и макропролактиомы (>/=10 мм), причем между ними существует заметная разница в биологическом поведении. Заболевание чаще всего встречается у молодых людей в возрасте от 20 до 40 лет, и значительно чаще у женщин, чем у мужчин. Большинство опухолей ПРЛ являются доброкачественными, а карцинома клеток ПРЛ встречается редко. [Клинические проявления] могут варьироваться от бессимптомных случайных находок до гипопитуитаризма или даже гипофизарного инсульта и слепоты. (Типичными симптомами являются аменорея, выделения из молочных желез и бесплодие у женщин детородного возраста, а также гипоактивное сексуальное желание, импотенция и бесплодие у мужчин (см. «Гиперпролактинемия»). (ii) Опухоли гипофиза с профессиональными симптомами Большие аденомы могут вызывать профессиональные неврологические симптомы и гипопитуитаризм (см. «Опухоли гипофиза»). У мужчин с аденомами ПРЛ гипофиза симптомы гиперпролактинемии часто остаются незамеченными и не диагностируются вовремя, пока опухоль не увеличится в размерах и не подтвердятся симптомы сдавления опухоли, описанные выше. (Острый гипофизарный инсульт: 0,6-10% опухолей гипофиза могут кровоточить спонтанно, обычно в макроаденомах, но иногда и в микроаденомах. Основными симптомами являются раздражение менингеальной оболочки вследствие сильного кровоизлияния и сдавливание окружающих тканей, главным образом нарушение зрения и полей зрения, а также головная боль. Другие эндокринные симптомы смешанных опухолей ПРЛ Опухоли ПРЛ могут встречаться в сочетании с другими аденомами гормонов гипофиза, чаще всего со смешанными опухолями ГР и ПРЛ. В 20%-40% случаев акромегалии наблюдается повышенный уровень ПРЛ в сыворотке крови, может наблюдаться аменорея и переполнение грудного молока (в основном экструзия). Лечение бромокриптином быстро уменьшает опухоль без значительного уменьшения. Хронически высокий уровень ПРЛ может способствовать потере костной массы, особенно у пациенток с крайне низкой концентрацией Е2, чей BMD часто ниже, чем в среднем у женщин в менопаузе. 4. Препубертатные опухоли ПРЛ В основном макроаденомы. Пациенты с задержкой роста, низким ростом, переполненной грудью и первичной аменореей. (a) Исключение физиологической и фармакологической гиперпролактинемии (b) Измерение ПРЛ, тест динамики ПРЛ и другие тесты эндокринной функции (часто необходимы при подозрении на смешанные опухоли (см. «Тесты функции гипоталамо-гипофизарной системы»)) (c) Тесты визуализации. Обычные рентгенограммы или томография больше не используются в диагностике опухолей ПРЛ из-за их низкого разрешения и непрямого эффекта визуализации. КТ и МРТ могут обнаружить микроаденомы размером 3-4 мм благодаря высокому разрешению и прямой визуализации опухоли и особенно полезны для последующего наблюдения после лечения. Однако КТ все еще имеет определенный процент ложноположительных и ложноотрицательных результатов при микроаденомах. МРТ стала важным методом диагностики аденом гипофиза благодаря высокому разрешению мягких тканей, четкому отображению анатомических структур и способности отражать рост опухолевой ткани гипофиза во всех направлениях, обеспечивать комплексную визуализацию аденом гипофиза, определять, инвазирован ли кавернозный синус или нет, а также важна для разработки хирургических процедур и предотвращения и снижения осложнений, таких как интраоперационное кровотечение. Это стало обычным тестом для диагностики аденом гипофиза. Дооперационная МРТ может использоваться для оценки степени и характера роста аденомы гипофиза, а также для оценки текстуры опухоли, что может быть использовано в качестве руководства при планировании операции. Однако МРТ не может дифференцировать костную и кальцифицированную ткань, и менее эффективно, чем КТ, показывает инвазию опухоли в стенку седла и ее распространение за пределы седла. Диагноз микроаденомы гипофиза следует дифференцировать от небольших кист в седле, а также от физиологических гипофизов с легким увеличением и неоднородностью сигнала во время менструации и беременности у женщин-подростков, чтобы избежать неправильного диагноза. Другие распространенные внутриседловые поражения, такие как внутриседловые арахноидальные кисты и кисты Ратке, и синдром вакуолизированного седла (пациентки с нормальным или слегка повышенным пролактином в дополнение к аменорее, часто с головной болью) также необходимо дифференцировать. [Лечение] При опухолях ПРЛ с высокой секрецией ПРЛ и выраженными неврологическими симптомами и гипопитуитаризмом может быть показано лечение агонистами ПДР, наряду с хирургической резекцией или радиотерапией или по выбору, чтобы улучшить клинические симптомы и уменьшить или даже устранить опухоль для достижения наилучших результатов. В отличие от макроаденом, 95% микроаденом не растут прогрессивно, поэтому торможение роста опухоли не является показанием для лечения. Двумя основными моментами лечения микроаденом являются бесплодие и восстановление менструаций и устранение выделений из молочных желез. Для лечения бесплодия первым выбором является бромокриптин; для торможения роста макроаденомы эффективность различных агонистов ДА мало отличается. Лекарственная терапия (i) Терапия агонистами ДА 1 Бромокриптин — это производное спорыньи, которое действует как специфический агонист рецепторов ДА. Ингибирование секреции ПРЛ бромокриптином обусловлено: прямым возбуждением D-2 рецепторов гипофизарных клеток ПРЛ для подавления секреции ПРЛ и непрямым возбуждением D-2 рецепторов гипоталамуса для увеличения высвобождения ПИФ. Бромокриптин специфически ингибирует PRL-мРНК и синтез PRL, что приводит к цитоплазматическому уменьшению образования вакуолей в клетках, фрагментации клеток и апоптозу, подавляя рост опухоли ПРЛ без повреждения других клеток гипофиза. Он также подавляет переполнение грудного молока и восстанавливает гонадальную функцию и фертильность (80-90% пациенток детородного возраста, получавших бромокриптин, могут возобновить овуляцию); у мужчин с макроаденомами ПРЛ, помимо уменьшения размеров опухоли и подавления секреции ПРЛ, может быть нормализован уровень тестостерона в сыворотке крови и количество сперматозоидов. Бромокриптин быстро всасывается из кишечника после перорального приема, но всасывание не является полным. Период полувыведения составляет около 3-4 часов, поэтому суточную дозу делят на 2-3 приема. После приема одной дозы пиковый уровень в плазме крови достигается через 2-3 часа. Бромокриптин метаболизируется печенью, 90% выводится с калом и 10% — с мочой. Вследствие негидрофильности концентрации в головном мозге значительно выше, чем в сыворотке крови. Чтобы определить эффективную дозу, в начале лечения можно провести тест на чувствительность. Эта разница в дозе может зависеть от гипофиза. Эта разница в дозе может зависеть от чувствительности гипофизарных PRL-клеточных DA-рецепторов к препарату. Начальная доза может составлять 0,625 мг/сут после ужина, затем еженедельно повышается на 1,25 мг/сут, разделенная на утреннюю и вечернюю дозы. Для хорошо переносимых пациентов назначается однократная суточная доза с той же эффективностью. Во время лечения препаратом ПРЛ измеряется каждые 1-2 месяца, а доза оперативно корректируется при последующих визитах в клинику. Эффективная доза (восстановление менструации и уровня ПРЛ) обычно составляет 5,0-7,5 мг/день, а при макроаденомах — до 7,5-10 мг/день. 80% макроаденом уменьшаются после лечения либо уже через 4-6 недель, либо через несколько месяцев. Лечение может быть прекращено через 24 месяца или более, а у 25% пациентов после лечения сохраняется нормальное состояние. Макроаденомы могут значительно кальцифицироваться после длительного медикаментозного лечения. Лечение бромокриптином нормализует ПРЛ у 82% пациентов и восстанавливает менструации и фертильность у 90% пациентов. Поэтому бромокриптин является препаратом выбора для пациентов, которым необходимо восстановить овуляторную функцию. Пациентки с микроаденомой, желающие забеременеть, должны использовать механические контрацептивы во время лечения до второго регулярного овуляторного периода, после чего они должны прекратить прием бромокриптина, как только у них начнутся месячные, и продолжить прием, если беременность подтвердится. Это позволит предотвратить связанные с бромокриптином выкидыши, внематочную беременность и пороки развития половых органов у младенцев. Прием бромокриптина следует продолжать во время грудного вскармливания и при необходимости пересмотреть его после определенного периода кормления грудью. 31% макроаденом увеличиваются в размерах во время беременности, но менее 2% микроаденом увеличиваются в размерах. Поэтому макроаденомы необходимо оперировать до беременности, а бромокриптин принимать после операции и во время беременности, чтобы предотвратить рост опухоли. У мужчин варианты лечения зависят от наличия или отсутствия симптомов, но бессимптомные микроаденомы можно оставить в покое и регулярно наблюдать за ними. Бромокриптин рекомендуется для лечения микроаденом или макроаденом ПРЛ гипофиза без супраселлярного развития или дефектов поля зрения из-за его эффективности, низкого уровня осложнений и лучшего восстановления функции гипофиза. Побочные эффекты бромокриптина связаны с его активностью на D-1 и D-3 рецепторы, адренергические рецепторы и серотониновые рецепторы и обычно ассоциируются с раздражением слизистой оболочки ЖКТ, тошнотой, рвотой, болью в животе и т.д. При необходимости для устранения тошноты и рвоты может быть назначен морфолин (домперидон). Более высокие дозы могут вызвать головокружение, головную боль, сонливость, запор, вертикальную гипотензию и заложенность носа из-за расслабления висцеральной гладкой мускулатуры и торможения симпатической нервной активности. При лечении высокими дозами сообщалось о редких серьезных побочных реакциях, которые требуют осторожности. Побочные эффекты малых доз бромокриптина часто преходящи и могут быть уменьшены при приеме пищи. Поэтому препарат следует начинать принимать с малых доз и увеличивать их медленно, чтобы избежать этих побочных эффектов. Это связано с гетерогенностью рецептора ДА в опухолях ПРЛ, а не с уровнем ПРЛ или размером опухоли. Пациентам с аденомами, устойчивыми к бромокриптину, можно попробовать использовать два препарата, которые имеют более высокое сродство к D2-рецепторам. 2. Каберголин — это производное спорыньи длительного действия, которое является высокоселективным агонистом рецептора D-2 в клетках, секретирующих ПРЛ, и поэтому лучше переносится, чем бромокриптин. Он может снизить уровень ПРЛ, восстановить половую функцию и уменьшить размер опухоли. Его можно назначать 1-2 раза в неделю (0,5 мг) из-за длительного периода полураспада (62-115 ч). Поскольку это препарат первой линии для лечения опухолей ПРЛ, его можно использовать у людей с непереносимостью или резистентностью к бромокриптину. Его следует с осторожностью применять у пациентов с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, болезнью Рейно, язвенной болезнью и гипотонией. Сообщалось о связи каберголина с патологической азартной игрой, но это редкость. В отличие от бромокриптина, который уменьшает размер макроаденом только на 1/2 у 2/3 пациентов, каберголин оказывает такой же эффект у 80-90% макроаденом и улучшает поле зрения у 90% пациентов. После более чем 2 лет лечения капсаицином у 2/3 пациентов уровень ПРЛ приходит в норму, а опухоль не увеличивается в размерах после прекращения приема препарата. 3. хинаголид, также известный под торговым названием Norprolac. Это новый неэрготический агонист длительного действия неспецифического ДА, который возбуждает D2-рецепторы, но также действует на D1-рецепторы и другие нейромедиаторные системы. Его структура — октагидробензилхинолин, который в 35 раз мощнее бромокриптина в ингибировании ПРЛ, с меньшим количеством побочных эффектов со стороны ЖКТ. Дозы 75-400 мкг/день (поддерживающие 75-150 мкг) могут привести ПРЛ к норме у 3/4 пациентов с макроаденомами (в течение 3 месяцев примерно у половины пациентов и 12 месяцев у некоторых пациентов), а у более чем половины пациентов аденома может быть уменьшена более чем на 25%. Этот класс препаратов также является второй линией лечения опухолей ПРЛ и часто используется у пациентов с резистентностью или непереносимостью бромокриптина. Он может вызвать вертикальную гипотензию в начале лечения из-за стимуляции дофамина, и у большинства пациентов могут наблюдаться следующие побочные эффекты: тошнота, рвота или головная боль, головокружение и утомляемость, которые в большинстве случаев проявляются в начале лечения и могут пройти самостоятельно. Поэтому начальную дозу следует подбирать в зависимости от эффекта снижения ПРЛ и переносимости препарата пациентом. С осторожностью применять у людей с психозом в анамнезе. (ii) PPARγ (пероксисомный пролифератор-активируемый рецептор γ) экспрессируется во всех опухолевых клетках гипофиза, и исследования подтвердили, что его лиганд, росиглитазон, подавляет пролиферацию и способствует апоптозу в опухолевых клетках гипофиза, предотвращая переход покоящихся клеток из фазы G0 в фазу G1, уменьшая количество клеток, переходящих в фазу S, и подавляя секрецию гормонов в опухолевых клетках. Также было обнаружено, что росиглитазон значительно подавляет рост опухолей гипофиза ПРЛ у мышей. Розиглитазон широко используется в клинической практике как высокоселективный агонист PPARγ при инсулинорезистентности, и его ингибирование опухолей ПРЛ может стать новым вариантом лечения опухолей ПРЛ, который все еще находится в стадии исследования. Хирургия Хирургия может быть вариантом для макроаденом, которые не чувствительны к фармакологическому лечению (уменьшение опухоли и снижение ПРЛ не очевидно) или для тех, кто не может придерживаться фармакологического лечения (например, при беременности). Те, у кого уже имеется супраселлярное поражение, могут лечиться как медикаментозно, так и хирургически. В дополнение к традиционному трансфронтальному иссечению опухолевой массы гипофиза для кросс-оптической декомпрессии (при макроаденомах с супра- или парамедианным расширением с кросс-оптической или другой компрессией мозговых нервов), в настоящее время чаще выполняется менее инвазивное транссфеноидальное селективное иссечение опухоли гипофиза, не только при микроаденомах, но и в случаях с менее тяжелой кросс-оптической компрессией с супрааденомой. При наличии остаточной опухоли после операции требуется продолжение фармакологического лечения или дополнительная радиотерапия. После операции могут возникнуть такие осложнения, как инфекция, утечка спинномозговой жидкости и преходящий увеит. Частота рецидивов в долгосрочном наблюдении составляет 20%, а смертность — 0%-1% в обоих случаях. Радиотерапия часто используется, когда уровень ПРЛ не снизился до нормы после операции и при наличии остаточной опухолевой ткани. Лучевая терапия также может быть назначена беременным пациенткам, принимающим лекарственные препараты для подавления прогрессирования опухолей гипофиза во время беременности и снижения дозы используемых лекарств в долгосрочной перспективе. Лучевая терапия самостоятельно или в качестве дополнения к хирургическому вмешательству. От традиционной радиотерапии отказались из-за ее отсроченной эффективности, склонности вызывать вторичную гипоплазию гипофиза (особенно дефицит гипофизарных гонадотропинов ЛГ и ФСГ с частотой 47% и 70% соответственно), а также возможности повреждения полей зрения, зрения и гипоталамуса. В настоящее время чаще используется стереотаксическая радиотерапия, такая как гамма-нож или Х-нож, с преимуществом точной локализации и более короткого курса с меньшим повреждением гипоталамуса и черепа, но все еще существуют долгосрочные осложнения. Этот метод часто используется выборочно при микроаденомах с четкой периферией, которые не инвазируют соседние структуры и не переносят длительную лекарственную терапию, а также для тех, у кого опухолевая ткань осталась после операции или рецидива и не подходит для повторной операции, или для тех, кто слишком стар или имеет дополнительные осложнения, чтобы перенести операцию.