Синдром Драве — это редкая прогрессирующая эпилептическая энцефалопатия, которая в подавляющем большинстве случаев обусловлена генетическими факторами. В последние годы достигнуты значительные успехи в изучении генетических механизмов и диагностики синдрома Драве.
I. Эпидемиологические данные
Начало синдрома Драве всегда происходит в возрасте до одного года, с пиком в первые пять месяцев жизни. Распространенность синдрома Драве составляет приблизительно 2:1 среди мужчин и женщин, и на сегодняшний день зарегистрировано около 500 случаев синдрома Драве. Распространенность синдрома Драве составляет 6% от всех случаев эпилепсии в возрасте до 3 лет, при этом частота заболеваемости составляет приблизительно 1/30 000.
Клиническая картина
Синдром Драве характеризуется тетралогией припадков.
1. фебрильно-клонические судороги у младенцев с ранним началом.
2. миоклонические судороги.
3. атипичные афазические припадки.
4. сложные фокальные припадки.
Кроме того, типичная тетралогия «фебрильные клонические судороги, миоклонические судороги, атаксические судороги и сложные фокальные судороги» встречается более чем в половине случаев судорожного, миоклонического и атаксического статуса эпилепсии. В остальных случаях может отсутствовать один из этих признаков. Миоклонические припадки когда-то считались типичной формой припадков при этом синдроме и могут предшествовать фебрильным судорогам.
Большинство рефрактерных припадков возникают одновременно, и для синдрома Драве характерно прогрессирующее нервно-психическое ухудшение.
Синдром развивается в 3 стадии.
1 стадия (ранняя): клинические признаки относительно мягкие и проявляются в виде фебрильных судорог и фебрильной судорожной эпилепсии.
Стадия 2 (средняя стадия): тяжелые клинические симптомы, проявляющиеся множественными формами неустранимых припадков.
Стадия 3 (поздняя): клинические симптомы стихают, приступы улучшаются, но сопровождаются тяжелыми психомоторными последствиями.
(i) Стадия 1 с преобладанием лихорадочных судорог
На первой стадии (ранней) клинические признаки относительно мягкие, а припадки, как правило, сопровождаются лихорадкой и проявляются в виде односторонних или генерализованных, коротких или продолжительных клонических судорог.
У всех пациентов судорожные припадки появляются в возрасте до 1 года (пик приступов приходится на возраст 5 месяцев), обычно начинаясь с фебрильных судорог. Приступы состоят из односторонних и, реже, двусторонних клонических судорог, смешанных с некоторыми тоническими компонентами. Припадки обычно имеют большую продолжительность (более 10 минут) и часто (примерно в четверти случаев) переходят в судорожный эпилептический статус.
Приступы у трех четвертей детей часто провоцируются повышением температуры до 38°C, легкой инфекцией, вакцинацией или горячей ванной. В оставшейся трети случаев судороги протекают без лихорадки. Изолированные миоклонические судороги и, реже, фокальные судороги могут предшествовать фебрильным судорогам. Частые судороги возникают в течение 6-8 недель, после чего также могут возникнуть фебрильные судороги.
Эта стадия длится от 2 недель до 6 месяцев, после чего переходит во вторую стадию.
(ii) Тяжелая вторая стадия
На второй (средней) стадии клинические симптомы тяжелые, с множественными формами судорог и тяжелым нейрокогнитивным снижением. Фебрильные или нефебрильные припадки, миоклонические припадки, атипичные афазические припадки и сложные фокальные припадки возникают ежедневно и часто перерастают в эпилептический статус.
1. Судорожные припадки (фебрильные или атаксические)
Припадки в этой фазе похожи на припадки в первой фазе, но они более частые и длятся дольше.
2. Клонические судороги
Они часто возникают в возрасте от 1 года до 4 лет, в среднем через 1-2 года от начала заболевания. В некоторых случаях они могут появиться раньше, иногда даже до фебрильных судорог. Миоклонические приступы бывают фазическими или генерализованными, фазический миоклонус охватывает мышцы лица и конечностей (преобладают дистальные отделы), а генерализованный миоклонус охватывает в основном мышцы туловища, что приводит к сгибанию или разгибанию мышц туловища, часто к падениям. Для синдрома характерны частые миоклонические припадки, которые могут возникать в виде сгруппированных приступов без значительного нарушения сознания, когда они продолжаются. Однако у некоторых детей миоклонические припадки наблюдаются лишь за несколько часов или дней до судорожного приступа. Миоклонические эпизоды часто бывают бурными, но могут быть достаточно мягкими, чтобы остаться незамеченными, или могут быть обнаружены только при клиническом обследовании или видео-ЭЭГ. У одной пятой детей наблюдаются легкие сегментарные миоклонические приступы.
3. Атипичные акатизические припадки
Атипичные афазические припадки небольшой продолжительности (5-6 секунд), с умеренным нарушением сознания, часто с миоклоническими подергиваниями верхних конечностей и киванием головой, наблюдаются у 40-93% детей.
4. Сложные фокальные припадки
Почти у половины детей наблюдаются фокальные припадки, которые принимают различные формы, такие как атонические припадки или с отклоняющимся компонентом, вегетативными симптомами (бледность и периоральный цианоз) и автоматизмом. Фокальные припадки могут иногда прогрессировать до ГТКС.
5. стойкий эпилептический статус
Миоклонические, атипичные дезориентационные, сложные парциальные припадки и судорожные эпилептические статусы встречаются часто и могут возникать как по отдельности, так и в комбинации. Различные виды персистирующей статусной эпилепсии могут длиться часами или днями и могут быть вызваны световыми стимулами, закрытыми глазами или графическими рисунками.
Атипичные афазические припадки со сниженной реактивностью часто сопровождаются неустойчивостью походки, слюнотечением, выраженной атаксией и блуждающим легким миоклонусом, иногда с повышенным мышечным тонусом. Как правило, сложная фокальная эпилепсия встречается реже, чем чистая фокальная эпилепсия. Блуждающие легкие миоклонические припадки с пароксизмальными изменениями ЭЭГ GSWD могут продолжаться от нескольких часов до нескольких дней.
6. Когнитивное и неврологическое снижение
У всех детей наблюдаются различные когнитивные нарушения, обычно более тяжелые, которые обычно появляются в возрасте от 2 до 6 лет (с пиком в возрасте около 1 года) и остаются относительно стабильными в дальнейшем. За этим следуют прогрессирующие неврологические нарушения, такие как атаксия, симптомы пирамидального пучка, а также пароксизмальные двигательные нарушения.
(iii) Стадия 3 (фаза угасания)
На третьей (поздней) стадии клинические симптомы стихают, приступы могут улучшаться, но сохраняется тяжелая нейропсихологическая дисфункция. Симптомы обычно перестают прогрессировать к 11-12 годам, что знаменует собой третью стадию заболевания, период, когда припадки улучшаются, но не исчезают полностью.
1. Судорожные припадки — самый длительный тип припадков. На этой стадии припадки становятся менее сильными и менее частыми, возникают в основном рано утром. Лихорадка все еще может вызывать судорожные припадки, которые проявляются как генерализованные тонико-клонические или клонико-тонико-клонические припадки, с фокальным компонентом в начале припадка и часто во время или в конце припадка. Приступы, возникающие в течение дня, могут проявляться в виде тонических судорог, ограниченных фазой лица или конечностей, за которыми следует снижение мышечного тонуса и сон. Лихорадочные судорожные состояния могут сохраняться в подростковом возрасте.
2. сложные фокальные судороги с вегетативными симптомами и гипотонией обычно исчезают, но могут сохраняться.
3. миоклонические припадки, фазический миоклонус и атипичные афазические припадки имеют тенденцию к уменьшению или исчезновению и могут усугубляться лихорадкой.
Когнитивные и неврологические нарушения и признаки могут сохраняться без дальнейшего обострения.
I. Триггеры приступов синдрома Драве
Лихорадочные заболевания, повышенная температура тела и высокая температура окружающей среды (горячие ванны) являются распространенными триггерами, особенно в начале приступа, а также могут сохраняться в подростковом возрасте (лихорадочные судороги дополнительно). Повышение температуры тела является пусковым механизмом и не связано с причиной повышения температуры тела. ГСДВ, миоклонические припадки и афазические припадки могут быть спровоцированы световыми и графическими стимулами, движением и закрытием глаз, в четверти случаев — световой стимуляцией, шевелением пальца перед глазами или графической стимуляцией.
Синдром Драве
Синдром Драве имеет преимущественно генетическое происхождение, но механизм наследования не известен. Примерно у половины детей в семейном анамнезе имеются множественные синдромы эпилепсии (включая идиопатическую генерализованную эпилепсию) и история фебрильных судорог.
Дети с синдромом Драве имеют высокую частоту мутаций в гене SCN1A (35%-100%) и могут иметь другие мутации в комбинации, хотя точный механизм не известен.
Диагностика синдрома Драве
Синдром Драве не признан метаболической аномалией, а митохондриальное заболевание встречается редко, однако необходимо исключить другие причины прогрессирующей инфантильной миоклонической эпилептической энцефалопатии.
(i) Генетический анализ
Генетический анализ не является специфичным, и наличие тяжелого дефекта в гене SCN1A является веским доказательством диагноза синдрома Драве, который должен быть клинически зависимым.
(ii) Визуализация головного мозга
КТ и МРТ головного мозга нормальные или показывают легкую атрофию мозга или мозжечка.
(iii) Электроэнцефалографическая ЭЭГ
Прогрессивные изменения от нормальных до тяжелых отклонений, аналогичные клиническому развитию.
1. межприступная ЭЭГ
Самая ранняя, межприступная ЭЭГ в основном нормальная. Примерно у 20% детей наблюдаются спайк-волновые или многоспайковые медленно-волновые пароксизмальные реакции.
У двух третей детей ЭЭГ становится значительно ненормальной в течение 1 года. Сонливость и сон являются основными факторами, способствующими пароксизмальным аномалиям ЭЭГ.
2. Эпизодическая ЭЭГ
ЭЭГ во время припадков меняется в зависимости от формы припадка. Миоклонические припадки часто, но не всегда, сопровождаются полноценными множественными спайками и медленными волнами.