Дата утверждения.
Дата пересмотра.
Томоксетина гидрохлорид пероральный раствор инструкция по применению
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством врача
Название препарата]
Общее название: Томоксетин гидрохлорид пероральный раствор
Торговое название: Zestar® , Strattera®
Английское название: Atomoxetine Hydrochloride Oral Solution
Ханьюй пиньинь: Янсуань Туомокситинг Коуфуронгэ
Ингредиенты
Химическое название: (-)-N-метил-3-фенил-3-(О-толуол-окси)пропанамина гидрохлорид
Химическая структурная формула.
Молекулярная формула: C17H21NO-HCl
Молекулярная масса: 291,82
Свойства]: Этот продукт представляет собой бесцветную или почти бесцветную осветленную жидкость.
Показания】
Данный препарат используется для лечения синдрома дефицита внимания/гиперактивности (СДВГ) у детей и подростков в возрасте от 6 лет и старше.
Спецификация】100 мл: 400 мг, 4 мг/мл (на основе C17H21NO)
Дозировка и применение
Использование
Пероральный прием. Этот продукт можно принимать самостоятельно или с пищей. Не рекомендуется смешивать этот препарат с пищей или водой, так как это может помешать пациенту получить полную дозу или негативно повлиять на чувство вкуса.
Дозировка
Этот препарат следует принимать в виде однократной дозы утром. Пациенты, не достигшие удовлетворительного клинического эффекта (переносимость [например, тошнота или сонливость] или эффективность) при приеме одной суточной дозы, могут достичь удовлетворительного клинического эффекта, перейдя на прием двух равных доз утром и днем/вечером.
Дозировка для детей и подростков весом менее 70 кг.
Начальная доза этого препарата составляет 0,5 мг/кг/день. Эту начальную дозу следует поддерживать в течение не менее 7 дней, а затем увеличить в зависимости от реакции на лечение и переносимости. Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 1,2 мг/кг/день (в зависимости от массы тела пациента и имеющейся спецификации дозировки томоксетина). Дозы выше 1,2 мг/кг/день не показали дополнительной пользы. Безопасность разовых доз свыше 1,8 мг/кг или общих суточных доз свыше 1,8 мг/кг систематически не оценивалась. В некоторых случаях лечение может продолжаться до достижения пациентом совершеннолетия.
Для удобства применения данный препарат упакован в устройство для пероральной доставки, состоящее из перорального шприца объемом 10 мл (градуированного в единицах объемом 1 мл) и адаптера для флакона с пресс-фитингом.
Данный препарат следует применять в соответствии со следующей таблицей.
Диапазон массы тела Начальная доза Целевая доза (кг) (мл/день) (мл/день) 16 — 182 5 19 2 6 20 — 21 3 6 22 — 24 3 7 25 — 28 3 8 29 — 31 4 9 32 — 34 4 10 35 4 11 36 — 38 5 11 39 — 41 5 12 42 — 44 5 13 45 — 48 6 14 49 — 51 6 15 52 — 54 7 16 55 -58 7 17 59 7 18 60-61 8 18 62-648 19 65-67 8 20 68-69 9 20 ≥70 10 20 Дозировка для детей/подростков весом более 70 кг.
Начальная доза этого препарата должна составлять 40 мг в день. Начальную дозу следует поддерживать в течение не менее 7 дней, а затем увеличить ее в зависимости от реакции на лечение и переносимости. Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 80 мг в день. Дозы выше 80 мг/день не показали дополнительной пользы. Максимальная рекомендуемая доза составляет 100 мг в день. Безопасность разовых доз свыше 120 мг или общих суточных доз свыше 150 мг систематически не оценивалась.
Дополнительная информация о безопасном использовании данного продукта.
Лечением СДВГ должен заниматься медицинский специалист, например, педиатр, детский/подростковый психиатр или психиатр. Диагноз СДВГ должен быть поставлен в соответствии с текущими критериями DSM или руководствами МКБ.
Комплексные программы лечения обычно включают психологические, образовательные и социальные подходы, направленные на стабилизацию состояния пациентов со следующими поведенческими синдромами: включая хроническое снижение концентрации внимания, отвлекаемость, эмоциональную неустойчивость, импульсивность, умеренную или тяжелую гиперактивность, легкие неврологические признаки и аномалии ЭЭГ. Способность к обучению может быть нарушена или не нарушена.
Лекарства показаны не всем пациентам с этим поведенческим синдромом, и решение о применении лекарств должно быть основано на тщательной оценке тяжести симптомов пациента и степени нарушения в зависимости от возраста пациента и продолжительности симптомов.
Предварительное обследование.
Перед назначением данного препарата необходимо собрать соответствующий анамнез и провести базовую оценку сердечно-сосудистого статуса пациента, включая артериальное давление и частоту сердечных сокращений (см. соответствующие разделы в разделах [Противопоказания] и [Меры предосторожности]).
Текущий мониторинг.
Необходимо регулярно контролировать состояние сердечно-сосудистой системы, включая измерение артериального давления и пульса после каждой корректировки дозы и, по крайней мере, каждые 6 месяцев. Для педиатрических пациентов рекомендуется использовать перцентильные таблицы (см. соответствующий раздел [Меры предосторожности]).
Прекращение лечения.
В программе исследования не было описано значительных симптомов прекращения приема препарата. В случае серьезных побочных явлений прием томоксетина необходимо немедленно прекратить, в противном случае дозу следует медленно снижать в течение соответствующего периода времени.
Бессрочное лечение томоксетина гидрохлоридом не требуется. Необходимость продолжения лечения следует повторно оценить через 1 год лечения, особенно если пациент достиг стабильного и удовлетворительного клинического ответа.
Особые группы населения
Печеночная недостаточность: У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс B по Чайлд-Пью) как начальная, так и целевая доза должны быть снижены до 50% от обычной дозы. Для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) начальная и целевая доза должны быть снижены до 25% от обычной дозы (см. соответствующий раздел в разделе [Фармакокинетика]).
Почечная недостаточность: Системная экспозиция томоксетина у пациентов с болезнью почек в конечной стадии выше, чем у здорового населения (увеличение примерно на 65%), но при коррекции на дозу мг/кг разницы нет. Поэтому томоксетин можно назначать пациентам с СДВГ, страдающим почечной болезнью в конечной стадии или менее тяжелой почечной недостаточностью, в соответствии с обычным режимом дозирования. Томоксетин может усугубить гипертонию у пациентов с болезнью почек в конечной стадии (см. соответствующий раздел в разделе [Фармакокинетика]).
Примерно 7% кавказцев имеют генотип, соответствующий нефункциональному ферменту CYP2D6 (так называемые слабые метаболизаторы CYP2D6). Пациенты с таким генотипом подвергаются воздействию в несколько раз большего количества томоксетина, чем пациенты с функциональным ферментом. Поэтому люди со слабым метаболизмом подвержены более высокому риску развития побочных явлений (см. соответствующие разделы в разделах [Побочные реакции] и [Фармакокинетика]). Для пациентов с известным генотипом слабого метаболизма может быть рассмотрена возможность применения более низкой начальной дозы с более медленной эскалацией дозы.
Дети младше 6 лет: Безопасность и эффективность томоксетина у детей младше 6 лет не известны. Поэтому томоксетин не следует применять у детей младше 6 лет (см. соответствующий раздел в разделе [Меры предосторожности]).
Неблагоприятные реакции]
Дети и подростки
Краткое описание профиля безопасности
В плацебо-контролируемых исследованиях у детей головная боль, боль в животе1 и снижение аппетита были наиболее распространенными нежелательными явлениями, связанными с томоксетином, о которых сообщили 19%, 18% и 16% пациентов соответственно, но редко приводили к прекращению приема препарата (0,1% прекращения приема из-за головной боли, 0,2% боли в животе и 0,0% снижения аппетита). Боль в животе и снижение аппетита обычно были преходящими.
В начале лечения у некоторых пациентов наблюдается задержка роста из-за снижения аппетита в отношении веса и роста. Как правило, после первоначального снижения веса и увеличения роста, вес и рост у пациентов, получающих длительное лечение томоксетином, возвращаются к средним уровням, прогнозируемым на основании исходных данных в популяции.
Тошнота, рвота и сонливость2 возникают примерно у 10% — 11% пациентов, особенно в течение первого месяца лечения. Однако тяжесть этих явлений обычно была легкой или умеренной и преходящей, и не приводила к прекращению лечения у большого количества пациентов (частота прекращения лечения £ 0,5%).
В плацебо-контролируемых исследованиях у детей и взрослых частота сердечных сокращений, систолическое и диастолическое артериальное давление были повышены у пациентов в группе лечения томоксетином (см. соответствующий раздел в разделе [Меры предосторожности]).
Томоксетин влияет на действие норадреналина, и у пациентов, получавших его, сообщалось о постуральной гипотензии (0,2%) и обмороке (0,8%). Томоксетин следует применять с осторожностью, если у пациента имеется любое состояние, которое может вызвать гипотензию.
Следующий список побочных реакций получен из сообщений о побочных явлениях и лабораторных исследованиях в ходе клинических испытаний на детях и подростках, а также из спонтанных сообщений после выхода препарата на рынок.
Список побочных реакций
Оценка частоты: очень распространенный (³1/10), обычный (³1/100 — <1/10), случайный (³1/1,000 — <1/100), редкий (³1/10,000 — <1/1,000), очень редкий (<1/10,000).
Систематическая классификация органов очень распространена
³1/10
Общий
³1/100 — <1/10 случайный
³1/1,000 — <1/100 редкость
³1/10,000 до <1/1,000 Нарушения обмена веществ и питания снижение аппетита анорексия (потеря аппетита) Психические расстройства раздражительность, перепады настроения, бессонница3, возбуждение*, тревога, депрессия и подавленное настроение*, тики суицидальные события, агрессия, враждебность, эмоциональная нестабильность*, психотические симптомы (включая галлюцинации)* Неврологические расстройства головная боль, сонливость2 головокружение обмороки, тремор мигрень, сенсорные нарушения*, гипералгезия*, судороги** Глазные нарушения Расширенные зрачки Сердечные нарушения Учащенное сердцебиение, синусовая тахикардия, удлиненный интервал QT ** Сосудистые нарушения Феномен Рейно Дыхательные, торакальные и медиастинальные нарушения Одышка (см. [Меры предосторожности]) Желудочно-кишечные нарушения
Боль в животе1 , рвота, тошнота, запор, диспепсия Гепатобилиарные нарушения Повышение билирубина в крови* Аномальные/повышенные функциональные пробы печени, желтуха, гепатит, повреждение печени, острая печеночная недостаточность* Нарушения кожи и подкожных тканей Дерматит, зуд, гипергидроз сыпи, аллергические реакции Нарушения почек и мочеиспускания Затрудненное мочеиспускание, задержка мочи Нарушения половых органов и молочных желез Стойкая эрекция полового члена, боль в области мужских половых органов Общие нарушения и симптомы в месте введения Усталость усталость, сонливость
Боль в груди (см. [меры предосторожности]) Слабость Физическое обследование Повышенное артериальное давление 4.
Повышенное сердцебиение4 Потеря веса 1 Также включает эпигастральную боль, желудочный дистресс, абдоминальный дискомфорт и дискомфорт в верхней части живота
2 Также включает седацию
3 Включает начальную, среднюю и позднюю (пробуждение рано утром) бессонницу
4 Частота сердечных сокращений и артериальное давление на основе измеренных жизненных показателей
* См. соответствующий раздел в разделе [Меры предосторожности].
** См. соответствующие разделы в разделах [Меры предосторожности] и [Лекарственное взаимодействие].
CYP2D6 слабо метаболизируемый (PM)
Нежелательные явления с частотой возникновения не менее 2% и статистически значимо большей частотой у пациентов со слабым типом метаболизма CYP2D6 (PM), чем у пациентов с сильным типом метаболизма CYP2D6 (EM), следующие: снижение аппетита (PM 24,1%, EM 17,0%); бессонница (включая бессонницу, промежуточную бессонницу и начальную бессонницу, PM 14,9%, EM 9,7%); депрессия (включая депрессию, большую депрессию, депрессивные симптомы, подавленное настроение и раздражительность, 6,5% ПМ и 4,1% ЭМ), потеря веса (7,3% ПМ, 4,4% ЭМ), запор (6,8% ПМ, 4,3% ЭМ); тремор (4,5% ПМ, 0,9% ЭМ); седативный эффект (3,9% ПМ, 2,1% ЭМ); шелушение эпидермиса (3,9% ПМ, 1,7% ЭМ); энурез (ПМ 3,0%, ЭМ 1,2%); конъюнктивит (ПМ 2,5%, ЭМ 1,2%); обморок (ПМ 2,5%, ЭМ 0,7%); раннее утреннее пробуждение (ПМ 2,3%, ЭМ 0,8%); расширение зрачков (ПМ 2,0%, ЭМ 0,6%). Следующие события не соответствовали вышеуказанным критериям, но также заслуживали внимания: генерализованное тревожное расстройство (ПМ 0,8%, ЭМ 0,1%). Кроме того, потеря веса была более выраженной у пациентов с ПМ в нескольких исследованиях продолжительностью до 10 недель (среднее снижение веса составило 0,6 кг у пациентов с ЭМ и 1,1 кг у пациентов с ПМ).
Нижеследующее взято из британской маркетинговой инструкции для этого препарата, который не одобрен для лечения взрослых в Китае.
Взрослые.
Краткое описание профиля безопасности
В клинических исследованиях СДВГ у взрослых при лечении томоксетином наиболее часто возникали следующие нежелательные явления по классификации «система-орган»: желудочно-кишечные, неврологические и психиатрические расстройства. Наиболее распространенными побочными явлениями (≥5%) были снижение аппетита (14,9%), бессонница (11,3%), головная боль (16,3%), сухость во рту (18,4%) и тошнота (26,7%). Большинство нежелательных явлений были легкой или средней степени тяжести, а тошнота, бессонница, усталость и головная боль были наиболее часто регистрируемыми явлениями тяжелой степени тяжести. Жалобы на задержку мочи или нерешительность при мочеиспускании у взрослых пациентов могут быть связаны с приемом томоксетина.
Следующий список побочных реакций получен из сообщений о побочных явлениях и лабораторных исследованиях в клинических испытаниях на взрослых и из спонтанных сообщений после выхода препарата на рынок.
Список побочных реакций
Оценка частоты: очень часто (³1/10), часто (³1/100 — <1/10), редко (³1/1,000 — <1/100), редко (³1/10,000 — <1/1,000), очень редко (<1/10,000).
Систематическая классификация органов очень очень часто
³1/10 общий
³1/100 — <1/10 иногда редкость
³1/1,000 — <1/100 редкость
³1/10,000 — <1/1,000 Нарушения обмена веществ и питания Снижение аппетита Психические расстройства Бессонница 2 Возбужденное движение*, снижение либидо, нарушения сна, депрессия и подавленное настроение*, тревога События, связанные с самоубийством*, агрессия, враждебность и эмоциональная нестабильность*, суетливость, судорожные движения* Психотические симптомы (включая галлюцинации)* Неврологические расстройства Головная боль Головокружение, нарушения вкуса, сенсорные аномалии сонливость, сонливость (включая седацию), тремор обморок, мигрень, гипералгезия * судорожные припадки** кардиальные нарушения сердцебиение, тахикардия удлинение интервала QT** сосудистые нарушения гиперемия, приливы жара похолодание конечностей феномен Рейно респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения диспноэ (см. раздел 4.4 см. [меры предосторожности]) желудочно-кишечные нарушения
Сухость во рту, тошнота Боль в животе1, запор, диспепсия, метеоризм, рвота Гепатобилиарные нарушения Аномальные/повышенные функциональные пробы печени, желтуха, гепатит, повреждение печени, острая печеночная недостаточность, повышенный билирубин* Нарушения кожи и подкожных тканей Дерматит, гипергидроз, сыпь Аллергические реакции4, зуд, крапивница Нарушения опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Судороги мышц Нарушения почек и мочевыделительной системы Затрудненное мочеиспускание, частое мочеиспускание, нерешительность при мочеиспускании, задержка мочи Ургентность мочеиспускания Репродуктивные и грудные расстройства
Дисменорея, нарушения эякуляции, эректильная дисфункция, простатит, боль в мужских половых органах Нарушение эякуляции, нерегулярные менструации, аномальный оргазм Стойкая эрекция полового члена Общие заболевания и место применения препарата Слабость, усталость, вялость, озноб, нервная чувствительность, раздражительность, жажда, ощущение холода, боль в груди (см. раздел 4.4 [Меры предосторожности])
Физикальное обследование Повышенное артериальное давление 3,
Повышение частоты сердечных сокращений3 Снижение веса 1 Также включает эпигастральную боль, дискомфорт в желудке, дискомфорт в животе и эпигастральный дискомфорт.
2Включает начальную, среднюю и позднюю фазу (раннее утреннее пробуждение) бессонницы
3 Частота сердечных сокращений и артериальное давление на основе измеренных жизненных показателей
4 Включая аллергические реакции или ангионевротический отек
* См. соответствующий раздел в разделе [Меры предосторожности].
** См. соответствующие разделы в разделах [Меры предосторожности] и [Лекарственное взаимодействие].
CYP2D6 слабо метаболизируемый (PM)
Нежелательные явления с частотой возникновения не менее 2% у пациентов со слабым метаболическим типом CYP2D6 (PM) и статистически значимо большей частотой, чем у пациентов с сильным метаболическим типом CYP2D6 (EM), следующие: нечеткость зрения (PM 3,9%, EM 1,3%), сухость во рту (PM 34,5%, EM 17,4%), запор (PM 11,3%, EM 6,7%), сенсорное напряжение (PM 4,9%). ЭМ 1,9%), снижение аппетита (23,2% ПМ, 14,7% ЭМ), фибромиома матки (2,3% ПМ, 0,1% ЭМ), тремор (ПМ 5,4%, ЭМ 1,2%), бессонница (ПМ 19,2%, ЭМ 11,3%), нарушение сна (ПМ 6,9%, ЭМ 3,4%), бессонница средней стадии (ПМ 5,4%, ЭМ 2,7%), терминальная бессонница (ПМ 3%, ЭМ 0,9%), задержка мочи (ПМ 5,9%, ЭМ 1,2%), эректильная дисфункция (ПМ 20,9%, ЭМ 8,9%), эякуляторная дисфункция (ПМ 6,1%, ЭМ 2,2%), повышенная потливость (ПМ 14,8%, ЭМ 6,8%), холодные конечности (ПМ 3%, ЭМ 0,5%).
[Противопоказания].
Данный препарат противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к томоксетину или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав данного препарата.
Томоксетин противопоказан в сочетании с ингибиторами моноаминоксидазы (МАОИ). Томоксетин не следует применять по крайней мере в течение 2 недель после прекращения терапии МАОИ. Не следует начинать терапию МАОИ в течение 2 недель после прекращения приема томоксетина.
Томоксетин противопоказан пациентам с глаукомой углового закрытия, поскольку клинические исследования показали повышенную частоту расширения зрачков при применении томоксетина.
Томоксетин противопоказан пациентам с тяжелыми сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями [см. раздел [ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ] — Сердечно-сосудистые эффекты]. Тяжелые сердечно-сосудистые заболевания включают тяжелую гипертонию, сердечную недостаточность, облитерирующие заболевания артерий, стенокардию, врожденные пороки сердца со значительными гемодинамическими нарушениями, кардиомиопатию, инфаркт миокарда, потенциально опасные для жизни аритмии, связанные с нарушениями каналов (заболевания, вызванные дисфункцией ионных каналов). Тяжелые цереброваскулярные заболевания, включая церебральную аневризму или инсульт.
Томоксетин противопоказан пациентам с феохромоцитомой или феохромоцитомой в анамнезе [см. раздел [ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ] — Сердечно-сосудистые эффекты].
[Внимание].
Поведение, связанное с самоубийством
У пациентов, получавших томоксетин, были зарегистрированы случаи суицидального поведения (попытки самоубийства и суицидальные мысли). В двойных слепых клинических исследованиях поведение, связанное с самоубийством, встречалось редко, но в группе лечения томоксетином чаще, чем в контрольной группе плацебо для детей и подростков (в контрольной группе не было случаев, связанных с самоубийством). В двойном слепом клиническом исследовании среди взрослых не было выявлено разницы в частоте случаев суицидального поведения между группой лечения томоксетином и контрольной группой плацебо. Пациенты, получающие лечение от СДВГ, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет возникновения или обострения суицидального поведения.
Внезапная смерть и ранее существовавшие сердечные аномалии
Сообщалось о внезапной смерти у пациентов со структурными аномалиями сердца, получавших лечение широко используемыми дозами томоксетина. Хотя некоторые тяжелые структурные аномалии сердца сами по себе могут привести к повышению риска внезапной смерти, пациентам с известными тяжелыми структурными аномалиями сердца следует рекомендовать применять томоксетин с осторожностью под руководством кардиолога.
Сердечно-сосудистые эффекты
Томоксетин влияет на частоту сердечных сокращений и кровяное давление.
Легкое увеличение частоты сердечных сокращений (в среднем <10 ударов в минуту) и/или повышение артериального давления (в среднем <5 мм рт. ст.) наблюдалось у большинства пациентов, принимавших томоксетин (см. соответствующий раздел в разделе [ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ]).
Однако объединенный анализ данных контролируемых и неконтролируемых клинических исследований СДВГ показал более выраженные изменения частоты сердечных сокращений (20 ударов в минуту или выше) и артериального давления (15-20 мм рт. ст. или выше) приблизительно у 8-12% детей и подростков и 6-10% взрослых. Анализ данных клинических испытаний показал, что примерно у 15-26% детей и подростков и 27-32% взрослых, у которых во время лечения томоксетином наблюдались такие изменения артериального давления и частоты сердечных сокращений, наблюдалось стойкое или прогрессирующее повышение. Длительные стойкие изменения артериального давления могут привести к таким клиническим последствиям, как гипертрофия миокарда.
Поэтому у пациентов, рассматривающих возможность лечения томоксетином, необходимо тщательно собрать анамнез и провести тщательное физикальное обследование на предмет наличия сердечных заболеваний. Если первоначальные результаты свидетельствуют о наличии такого анамнеза или заболевания, дальнейшее обследование должен проводить кардиолог.
Рекомендуется измерять и регистрировать частоту сердечных сокращений и артериальное давление до начала лечения, после каждой корректировки дозы во время лечения и не реже одного раза в 6 месяцев для выявления потенциально клинически значимых повышений частоты сердечных сокращений и артериального давления. Для педиатрических пациентов рекомендуется использовать перцентильные диаграммы. Томоксетин не следует применять у пациентов с тяжелыми сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями (см. раздел [Противопоказания] — Тяжелые сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания). С осторожностью применяйте томоксетин у пациентов, основное заболевание которых может ухудшиться из-за повышения артериального давления или частоты сердечных сокращений, например, у пациентов с гипертонией, тахикардией или сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями.
Пациенты, испытывающие сердцебиение, боль в груди при нагрузке, необъяснимые обмороки, одышку или другие симптомы, которые могут свидетельствовать о сердечных заболеваниях во время лечения томоксетином, должны быть немедленно обследованы кардиологом.
Кроме того, томоксетин следует применять с осторожностью у пациентов с врожденным или приобретенным удлиненным интервалом QT или у пациентов с семейной историей удлиненного интервала QT (см. соответствующие разделы в разделах [Лекарственное взаимодействие] и [Неблагоприятные реакции]).
Сообщалось о случаях постуральной гипотензии, поэтому томоксетин следует применять с осторожностью, если у пациента имеется любое состояние, предрасполагающее к гипотензии или вызывающее резкие изменения частоты сердечных сокращений или артериального давления.
Цереброваскулярные эффекты
Пациенты с другими факторами риска цереброваскулярных заболеваний (например, история сердечно-сосудистых заболеваний, сопутствующее применение лекарств, которые могут вызвать повышение артериального давления) должны оценивать неврологические признаки и симптомы на каждом визите после начала лечения томоксетином.
Печеночные эффекты
Повреждение печени, проявляющееся повышением уровня печеночных ферментов и билирубина с желтухой, встречается редко, но спонтанно. Тяжелые повреждения печени, включая острую печеночную недостаточность, также редки, но о них сообщалось. Пациентам с желтухой или лабораторными тестами, подтверждающими поражение печени, следует прекратить прием томоксетина и не вводить его повторно.
Психотические или маниакальные симптомы
Психотические или маниакальные симптомы, такие как галлюцинации, бред, мания или возбуждение, которые возникают во время лечения у пациентов без предшествующей истории психоза или мании, могут быть вызваны обычной дозой томоксетина. При появлении таких симптомов следует рассмотреть возможность того, что они вызваны томоксетином, и прекратить лечение. Нельзя исключить возможность того, что томоксетин может вызвать ухудшение уже существующих психотических или маниакальных симптомов.
Агрессивное поведение, враждебность или эмоциональная нестабильность
В клинических испытаниях частота проявления враждебности (в основном агрессии, оппозиционного поведения и гнева) была выше у детей, подростков и взрослых в группе лечения томоксетином, чем в группе плацебо. Частота эмоциональной нестабильности была выше у детей в группе лечения томоксетином, чем в группе плацебо. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития агрессивного поведения, враждебности или эмоциональной нестабильности, а также на предмет обострения этих форм поведения.
Аллергия
Аллергические реакции, включая аллергические реакции, сыпь, ангионевротический отек и крапивницу, встречаются нечасто, но о них сообщалось у пациентов, получавших томоксетин.
Припадки
При лечении томоксетином существует потенциальный риск возникновения судорог. Томоксетин следует применять с осторожностью у пациентов с судорогами в анамнезе. Прекращение приема томоксетина должно быть рассмотрено у любого пациента, испытывающего судороги или увеличение частоты судорог без выявления других причин.
Рост и развитие
Во время лечения томоксетином у педиатрических и подростковых пациентов следует контролировать рост и развитие. Пациенты, находящиеся на длительном лечении, должны находиться под наблюдением, а дети и подростки с плохим ростом или набором веса должны быть рассмотрены на предмет снижения дозы или прерывания лечения.
Клинические данные не свидетельствуют о том, что томоксетин оказывает негативное влияние на когнитивную деятельность или половое созревание, однако имеющиеся данные о длительном лечении ограничены. Поэтому пациенты, которым требуется длительное лечение, должны находиться под тщательным наблюдением.
Появление или ухудшение сопутствующей депрессии, тревоги и тиков
Контролируемое исследование детей с СДВГ с сопутствующими хроническими моторными тиками или синдромом Туретта показало, что тики не ухудшились в группе лечения томоксетином по сравнению с группой лечения плацебо. Контролируемое исследование среди подростков с СДВГ с сопутствующей депрессией показало, что депрессия не усугублялась в группе лечения томоксетином по сравнению с группой лечения плацебо. Два контролируемых исследования (одно у детей и одно у взрослых) у пациентов с СДВГ с сопутствующим тревожным расстройством показали, что тревожность не увеличивалась в группе лечения томоксетином по сравнению с группой лечения плацебо.
Постмаркетинговые сообщения о тревоге и депрессии или подавленном настроении у пациентов, получавших томоксетин, были редкими, также редкими были сообщения о судорогах (см. соответствующий раздел в разделе [Неблагоприятные реакции]).
Пациентов, получающих томоксетин для лечения СДВГ, следует наблюдать на предмет появления симптомов тревоги, подавленного настроения и депрессии или подергиваний, а также на предмет ухудшения существующих симптомов.
Дети до 6 лет
Томоксетин не следует применять у детей младше 6 лет, поскольку эффективность и безопасность томоксетина в этой возрастной группе неизвестна.
Другие терапевтические применения
Томоксетин не показан для лечения больших депрессивных эпизодов и/или тревоги, и результаты клинических исследований, проведенных среди взрослых с этими расстройствами, но без СДВГ, не показали эффективности томоксетина по сравнению с плацебо (см. соответствующий раздел в разделе [Клинические исследования]).
Пероральный раствор томоксетина содержит сорбитол. Пациенты, страдающие редкой наследственной непереносимостью фруктозы, не должны принимать томоксетин.
Влияние на вождение и механические способности
Данные о влиянии на вождение и механические способности ограничены. Томоксетин оказывал незначительное влияние на способность к вождению автомобиля и управлению механизмами. Частота возникновения усталости, сонливости и головокружения была выше у педиатрических и взрослых пациентов при приеме томоксетина по сравнению с плацебо. Пациентам рекомендуется с осторожностью применять томоксетин при вождении автомобиля или работе с опасными механизмами до тех пор, пока они не будут достаточно уверены, что томоксетин не влияет на способность работать.
Для беременных и кормящих женщин].
Беременность
В целом, в исследованиях на животных не было отмечено прямого вредного воздействия томоксетина на беременность, эмбриональное/плодное развитие, роды или постнатальное развитие (см. соответствующую токсикологию в разделе [Фармакология и токсикология]). Клинические данные о воздействии томоксетина во время беременности ограничены. Этих данных недостаточно, чтобы утверждать, что томоксетин связан или не связан с неблагоприятными исходами при беременности и/или лактации. Томоксетин не следует применять во время беременности, если только потенциальная польза не перевешивает потенциальный риск для плода.
Лактация
Томоксетин и/или его метаболиты выделяются в молоко крыс. Неизвестно, выделяется ли томоксетин в грудное молоко человека. В связи с отсутствием данных следует избегать применения томоксетина в период лактации.
Педиатрическая дозировка]
Безопасность и эффективность препарата у педиатрических пациентов в возрасте до 6 лет не установлена.
Гериатрическое использование]
Применение томоксетина у пациентов старше 65 лет систематически не оценивалось.
Лекарственное взаимодействие
Ингибиторы моноаминоксидазы (MAOI)
Томоксетин не следует применять одновременно с МАОИ (см. соответствующий раздел в разделе [Противопоказания]).
ингибиторы CYP2D6 (SSRI (например, флуоксетин, пароксетин), хинидин, тербинафин)
Томоксетин метаболизируется по пути CYP2D6, поэтому экспозиция препарата может быть в 6-8 раз выше, а Css — в 3-4 раза выше у пациентов, принимающих вышеуказанные препараты. Пациентам, уже использующим ингибиторы CYP2D6, может потребоваться замедление темпов эскалации дозы и снижение конечной дозы. Если ингибитор CYP2D6 назначен или отменен после повышения дозы томоксетина до соответствующей дозы, следует повторно оценить клинический ответ пациента и переносимость препарата, чтобы определить, требуется ли корректировка дозы.
Риск клинически значимого повышения воздействия томоксетина на организм неизвестен, поэтому следует соблюдать осторожность при сочетании томоксетина с мощными ингибиторами ферментов цитохрома P450, отличных от CYP2D6, у пациентов, являющихся слабыми метаболизаторами CYP2D6.
Сальбутамол (или другие бета2-агонисты)
Томоксетин следует применять с осторожностью у пациентов, получающих высокие дозы сальбутамола (или других бета2-агонистов) путем небулайзерной ингаляции или системного введения, так как могут возникнуть сердечно-сосудистые эффекты.
Результаты исследований этого взаимодействия противоречивы. Совместное применение томоксетина (60 мг дважды в день в течение 5 дней) и сальбутамола (системное применение, 600 мкг вводится путем внутривенной инфузии в течение 2 часов) привело к увеличению частоты сердечных сокращений и артериального давления. Этот эффект был наиболее выражен после начальной комбинации сальбутамола и томоксетина, но вернулся к исходным значениям через 8 часов. Однако в отдельном исследовании, проведенном среди здоровых взрослых азиатов, являющихся сильными метаболизаторами томоксетина, краткосрочная комбинация стандартной ингаляционной дозы сальбутамола (200 мкг) с томоксетином (80 мг один раз в день в течение 5 дней) не привела к повышению артериального давления и частоты сердечных сокращений. Не было никакой разницы в частоте сердечных сокращений после многократных ингаляций сальбутамола (800 мкг) с комбинацией томоксетина или без нее. Во время комбинированного приема этих препаратов следует контролировать частоту сердечных сокращений и артериальное давление и корректировать дозу томоксетина или сальбутамола (или других β2-агонистов), если частота сердечных сокращений и артериальное давление значительно увеличиваются.
Одновременный прием томоксетина с другими препаратами с эффектом удлинения интервала QT (например, нейролептиками, антиаритмиками класса IA и III, моксифлоксацином, эритромицином, метадоном, мефлохином, трициклическими антидепрессантами, литием или цизапридом), препаратами, вызывающими электролитные нарушения (например, тиазидными диуретиками) и препаратами, ингибирующими CYP2D6, может привести к увеличению риска удлинения интервала QT.
При лечении томоксетином существует потенциальный риск возникновения судорог. Следует соблюдать осторожность при сочетании с препаратами, которые, как известно, снижают порог судорог (например, трициклические антидепрессанты или SSRIs, нейролептики, фенотиазины или бутирофеноны, мефлохин, хлорохин, бупропион или трамадол) (см. соответствующий раздел в разделе [Меры предосторожности]). Также рекомендуется соблюдать осторожность при прекращении комбинированной терапии бензодиазепинами, так как это может привести к судорогам отмены.
Антигипертензивные препараты
Следует соблюдать осторожность при использовании томоксетина в сочетании с антигипертензивными препаратами. Из-за возможного повышения артериального давления томоксетин может снизить эффективность антигипертензивных/гипертензивных препаратов. Необходимо контролировать артериальное давление и пересмотреть лечение томоксетином или антигипертензивными препаратами, если наблюдаются значительные изменения артериального давления.
Антигипертензивные препараты или препараты, которые могут вызвать повышение артериального давления
Томоксетин может усугубить влияние на артериальное давление, поэтому следует соблюдать осторожность при его использовании в сочетании с антигипертензивным препаратом или препаратом, который может вызвать повышение артериального давления (например, сальбутамол). Необходимо контролировать артериальное давление и пересмотреть лечение томоксетином или антигипертензивным препаратом, если наблюдаются значительные изменения артериального давления.
Препараты, влияющие на норадреналин
Следует соблюдать осторожность при сочетании препаратов, влияющих на норадреналин, с томоксетином из-за возможности наложения или синергизма фармакологических эффектов. Примеры включают антидепрессанты, такие как прометазин, венлафаксин и миртазапин, или деконгестанты псевдоэфедрин или фенилэфрин.
Препараты, влияющие на рН желудочного сока
Препараты, повышающие рН желудочного сока (гидроксид магния/гидроксид алюминия, омепразол), не влияют на биодоступность томоксетина гидрохлорида.
Препараты с высоким уровнем связывания с белками плазмы
Были проведены исследования in vitro по замене лекарств между томоксетином и препаратами с высокими показателями связывания с белками плазмы при терапевтических концентрациях. Томоксетин не влиял на связывание варфарина, ацетилсалициловой кислоты, фенитоина натрия или валиума с альбумином человека. Аналогично, эти соединения не влияли на связывание томоксетина с альбумином человека.
[Передозировка наркотиков].
Признаки и симптомы
Сообщалось о несмертельных случаях острой и хронической передозировки после продажи томоксетина при самостоятельном приеме. Наиболее часто сообщаемыми симптомами острой и хронической передозировки являются желудочно-кишечные симптомы, сонливость, головокружение, тремор и аномальное поведение. Также сообщалось о гиперактивности и возбуждении. Также наблюдались признаки и симптомы легкой или умеренной активации симпатической нервной системы (например, тахикардия, повышение артериального давления, расширение зрачков, сухость во рту), поступали сообщения о зуде и сыпи. Большинство событий были легкой или средней степени тяжести. В некоторых случаях передозировки томоксетином отмечались судороги, а удлинение интервала QT встречается редко. Также сообщалось о смертельных случаях острой передозировки при сочетании томоксетина с по меньшей мере одним другим препаратом.
Опыт клинических исследований передозировки томоксетином ограничен. В ходе клинических испытаний не было случаев передозировки со смертельным исходом.
Лечение передозировки
Дыхательные пути следует держать открытыми. Активированный уголь может быть дан для ограничения всасывания препарата, если с момента приема препарата прошло менее 1 часа. Рекомендуется мониторинг сердечных и жизненных показателей и соответствующая симптоматическая и поддерживающая терапия. Наблюдайте за пациентом в течение не менее 6 часов. Степень связывания томоксетина с белками высока, поэтому использование диализа для лечения передозировки может быть не очень полезным.
[Клинические исследования].
Педиатрическое население
Исследования томоксетина проводились более чем у 5000 детей и подростков с СДВГ. Впервые острая эффективность томоксетина при лечении СДВГ была определена в шести рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 6-9 недель. Признаки и симптомы СДВГ оценивались путем сравнения среднего изменения от исходного уровня до конечной точки в группах лечения томоксетином и плацебо. Во всех шести испытаниях томоксетин статистически достоверно превосходил плацебо в снижении признаков и симптомов СДВГ.
Кроме того, эффективность томоксетина в поддержании облегчения симптомов была продемонстрирована в 1-летнем плацебо-контролируемом исследовании с участием более 400 детей и подростков, в основном в Европе (начало — примерно 3 месяца открытого острого лечения, затем 9 месяцев двойного слепого плацебо-контролируемого поддерживающего лечения). и 31,4% соответственно. После 1 года лечения томоксетином у пациентов, продолжавших получать томоксетин в течение 6 месяцев, реже наблюдался рецидив или частичное возобновление симптомов по сравнению с пациентами, прекратившими активное лечение препаратом и перешедшими на плацебо (2% против 12%, соответственно). У детей и подростков ценность продолжения лечения должна периодически оцениваться в ходе длительного лечения.
Томоксетин эффективен при приеме один раз в день утром или в разделенных дозах утром и днем/ранним вечером. Однократный ежедневный прием томоксетина статистически значимо превосходил плацебо в снижении выраженности симптомов СДВГ, что было подтверждено учителями и родителями.
Исследование препарата с активным контролем
Рандомизированное двойное слепое 6-недельное исследование в параллельных группах у детей, призванное проверить, не уступает ли томоксетин стандартному контрольному препарату — метилфенидату пролонгированного высвобождения, показало, что этот контрольный препарат имеет лучшие показатели ремиссии, чем томоксетин. Процент тех, кто был эффективен, составил 23,5% (плацебо), 44,6% (томоксетин) и 56,4% (метилфенидат) соответственно. И томоксетин, и контрольный препарат статистически достоверно превосходили плацебо, а метилфенидат статистически достоверно превосходил томоксетин (p=0,016). Однако из исследования были исключены пациенты, которые не отвечали на стимуляторы.
Нижеследующее взято из британской маркетинговой инструкции для этого препарата, который не одобрен для лечения взрослых в Китае.
Взрослое население
Исследование томоксетина было проведено более чем на 4800 взрослых, которые соответствовали диагностическим критериям СДВГ по DSM-IV. Острая эффективность томоксетина для лечения взрослых была определена в шести рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 10-16 недель. Признаки и симптомы СДВГ оценивались путем сравнения среднего изменения от исходного уровня до конечной точки в группе лечения томоксетином и группе лечения плацебо. Во всех шести исследованиях томоксетин статистически значимо превосходил плацебо в уменьшении признаков и симптомов СДВГ (Таблица X). Улучшение показателей клинического глобального впечатления-тяжести (CGI-S) в конечной точке было статистически значимо больше у пациентов, получавших томоксетин, чем у пациентов, получавших плацебо, во всех шести острых исследованиях; улучшение функции, связанной с СДВГ, было статистически значимо больше у пациентов, получавших томоксетин, чем у пациентов, получавших плацебо, во всех трех острых исследованиях, оценивавших улучшение функции, связанной с СДВГ (Таблица X). Долгосрочная эффективность томоксетина была подтверждена в двух 6-месячных плацебо-контролируемых исследованиях, но не в третьем долгосрочном исследовании (Таблица X).
Таблица X Среднее изменение показателей эффективности в плацебо-контролируемых исследованиях
Изменение по сравнению с исходным уровнем у пациентов с хотя бы одним значением после исходного уровня (LOCF) CAARS-Inv:SV или AISRSaCGI-S AAQoL Исследование Лечение N Среднее изменение
P-value
Среднее изменение p-value
Среднее изменение
p-value
Острое исследование LYAA
ATX
PBO 133
134 -9.5
-6.0 0.006 -0.8
-0,4 0,011 — — ЛЯО
ATX
PBO 124
124 -10.5
-6.7 0.002 -0.9
-0,5 0,002 — — ЛИБИ АТКС
PBO 72
75 -13.6
-8.3 0.007 -1.0
-0,7 0,048 — — LYDQ
ATX
PBO 171
158 -8.7
-5.6 <0.001 -0.8
-0.6 0.022 14.9
11.1 0.030 ЛИДЗ
ATX
PBO 192
198 -10.7
-7.2 <0.001 -1.1
-0.7 <0.001 15.8
11,0 0,005 ЛИИ
ATX
PBO 191
195 -14.3
-8.8 <0.001 -1.3
-0.8 <0.001 12.83
8,20 <0,001 Долгосрочное исследование LYBV ATX
PBO 185
109 -11.6
-11.5 0.412 -1.0
-0.9 0.173 13.90
11.18 0.045 LYCU ATX
PBO 214
216 -13.2
-10.2 0.005 -1.2
-0.9 0.00113.14
8.62 0.004 LYCW ATX
PBO 113
120 -14.3
-8.3 <0.001 -1.2
-0,7 <0,001 — — Сокращения: AAQoL = общий балл качества жизни при СДВГ у взрослых; AISRS = общая шкала оценки симптомов СДВГ у взрослых; ATX = томоксетин; CAARSInv:SV = шкала оценки симптомов СДВГ у взрослых, версия скрининга, оцененная исследователями; CGI-S = общий балл оценки симптомов СДВГ. Clinical Overall Impression-Severity; LOCF = Last Observation Carried Forward; PBO = Placebo.
шкала симптомов СДВГ; результаты исследования LYBY — по AISRS; все остальные исследования — по CAARS-Inv:SV.
Анализ чувствительности был проведен с использованием метода переноса исходного наблюдения для пациентов без постбазовых показателей (т.е. для всех пациентов, прошедших лечение), и результаты совпали с данными в Таблице X.
Анализ клинически значимой эффективности во всех шести острых исследованиях и двух успешных долгосрочных исследованиях с использованием множества априорных и post hoc определений показал статистически значимо более высокие показатели эффективности у пациентов, получавших томоксетин, чем у пациентов, получавших плацебо (Таблица Y).
Таблица Y Количество (n) и процент пациентов, отвечающих критериям ремиссии, в резюме плацебо-контролируемого исследования
Ремиссия определялась как
Ремиссия по шкале CGI-S не менее 1 балла улучшения, определяемая как
CAARS-Inv:SV в конечной точке 40% улучшение в группе лечения N n (%) p-value N n (%) p-value Резюме острых исследованийа ATX
PBO 640
652 401 (62.7%)
283 (43,4%) <0.001 841
851 347 (41.3%)
215 (25,3%) <0,001 Итог долгосрочного исследованияа ATX
PBO 758
611 482 (63.6%)
301 (49,3%) <0.001 663
557 292 (44.0%)
175 (31,4%) <0,001 aВключены все исследования в Таблице X, за исключением: анализ острой ремиссии CGI-S исключил 2 исследования с коморбидными пациентами (LYBY, LYDQ); анализ острой ремиссии CAARS исключил 1 исследование, в котором оценка CAARS не проводилась (LYBY).
Среди острых исследований, два исследования изучали пациентов с СДВГ с сопутствующим употреблением алкоголя или социальным тревожным расстройством. В обоих исследованиях симптомы СДВГ у пациентов улучшились. В исследовании с сопутствующим злоупотреблением алкоголем не было выявлено разницы в поведении при употреблении алкоголя между томоксетином и плацебо. В исследовании с сопутствующей тревогой, сопутствующая тревога не усугублялась лечением томоксетином.
Эффективность томоксетина в поддержании ремиссии симптомов была продемонстрирована в исследовании, в котором пациенты, отвечающие клинически значимым критериям эффективности (определяемым как улучшение показателей по шкале CAARS-Inv:SV и CGI-S), были рандомизированы двойным слепым методом в группу лечения томоксетином или контрольную группу плацебо на дополнительные 6 месяцев после первоначального 24-недельного периода активного лечения препаратом. 6 месяцев В конце лечения большая доля пациентов в группе лечения томоксетином, чем в группе лечения плацебо, по-прежнему соответствовала клинически значимым критериям эффективности (64,3% против 50,0%; p=0,001). Группа лечения томоксетином оказалась лучше группы лечения плацебо в плане поддержания функциональности, о чем свидетельствует меньшее среднее изменение общего количества баллов по качеству жизни взрослых людей с СДВГ (AAQoL) на интервале 3 месяца (p=0,003) и 6 месяцев (p=0,002).
Исследование QT/QTc
Комплексное исследование QT/QTc было проведено у здоровых взрослых субъектов со слабым метаболизмом CYP2D6 (PM), которым томоксетин назначался в дозах до 60 мг.
дважды в день, продемонстрировал, что при самой высокой ожидаемой концентрации влияние томоксетина на интервал QTc существенно не отличалось от влияния плацебо. Интервал QTc немного удлинялся при увеличении концентрации томоксетина.
Фармакология и токсикология]
Механизм действия и фармакодинамические эффекты
Томоксетин является высокоселективным и мощным ингибитором пресинаптических норадренергических транспортеров (предположительно, таков механизм его действия) и не оказывает прямого влияния на 5-гидрокситриптамин или транспортеры дофамина. Томоксетин имеет минимальное сродство к другим норадренергическим рецепторам или к другим транспортерам нейротрансмиттеров или рецепторам. Существует два основных окислительных метаболита томоксетина: 4-гидрокситомоксетин и N-десметилтомоксетин. 4-гидрокситомоксетин также является ингибитором норадренергического транспортера и эквивалентен томоксетину, но в отличие от томоксетина, этот метаболит также обладает некоторой ингибирующей активностью в отношении 5-гидрокситриптаминового транспортера. Однако влияние на 5-гидрокситриптаминовый транспортер, вероятно, будет минимальным, поскольку большая часть 4-гидрокситомоксетина далее метаболизируется, и поэтому его концентрация в плазме очень низкая (1% от концентрации томоксетина у лиц с сильным метаболизмом и 0,1% от концентрации томоксетина у лиц со слабым метаболизмом). Фармакологическая активность N-десметилтомоксетина очень низкая по сравнению с томоксетином. В стабильном состоянии концентрация N-десметилтомоксетина в плазме крови низка у лиц с сильным метаболизмом и сравнима с концентрацией материнского препарата у лиц со слабым метаболизмом.
Томоксетин не является психостимулятором и не является производным амфетамина. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании для взрослых, в котором сравнивались эффекты томоксетина и плацебо, томоксетин не вызывал эйфории или эйфорических реакций.
Токсикологические исследования
На основании традиционных фармакологических исследований безопасности, исследований токсичности повторных доз, исследований генотоксичности, канцерогенности или репродуктивной токсичности доклинические данные свидетельствуют о том, что данный продукт не представляет особой опасности для человека. В связи с ограничениями дозы, обусловленными клинической реакцией (или преувеличенной фармакологической реакцией) животных на препарат и метаболическими различиями между видами, воздействие томоксетина на животных в неклинических исследованиях при максимально переносимой дозе приблизительно или немного выше, чем воздействие, достигаемое слабыми метаболизаторами CYP2D6 при рекомендуемой максимальной суточной дозе.
Было проведено исследование на молодых крысах для оценки влияния томоксетина на рост, нейроповеденческое и половое развитие. Наблюдалась небольшая задержка открытия влагалища (все дозы) и отслоения крайней плоти (³10 мг/кг/день), а также небольшое снижение веса эпидидимальных клеток и количества сперматозоидов (³10 мг/кг/день); однако не было отмечено влияния на фертильность или репродуктивную способность. Значение этих результатов для человека неясно.
Томоксетин давали беременным крольчихам путем принудительного кормления в дозах до 100 мг/кг/день в течение всего периода органогенеза. При этой дозе в 1 из 3 исследований наблюдалось незначительное увеличение частоты уменьшения числа живорождений, увеличения раннего рассасывания плодов, аномального происхождения сонной артерии и агенезии подключичной артерии. Эти результаты наблюдались при дозах, вызывающих легкую материнскую токсичность. Частота этих исходов была в пределах исторических контрольных значений. Доза отсутствия эффекта для этих результатов составила 30 мг/кг/день. Экспозиция неконъюгированного томоксетина (AUC) у кроликов в дозе 100 мг/кг/день примерно в 3,3 раза (сильный метаболизатор CYP2D6) и в 0,4 раза (слабый метаболизатор CYP2D6) превышала максимальную суточную экспозицию для человека 1,4 мг/кг/день. Результаты одного из трех исследований на кроликах были неубедительными, и значение для людей не было определено. Значение этого исследования для людей неясно.
Фармакокинетика]
Фармакокинетика томоксетина у детей и подростков сходна с таковой у взрослых. Фармакокинетика томоксетина у детей младше 6 лет не изучалась.
Фармакокинетические исследования показали биоэквивалентность между капсулами томоксетина и раствором томоксетина для приема внутрь.
Всасывание: Томоксетин быстро и почти полностью всасывается после перорального приема, достигая максимальных наблюдаемых концентраций в плазме (Cmax) в среднем через 1-2 часа после приема. Абсолютная биодоступность томоксетина после перорального приема составляет от 63% до 94%, в зависимости от межиндивидуальных различий в эффектах первого прохождения. Томоксетин можно принимать самостоятельно или вместе с пищей.
Распределение: Томоксетин широко распространен и имеет высокую степень связывания с белками плазмы (в основном альбумином) (98%).
Биотрансформация: Томоксетин в основном биотрансформируется через ферментный путь цитохрома P450 2D6 (CYP2D6). Лица с пониженной активностью этого пути (слабые метаболизаторы) составляют примерно 7% кавказцев, и у этих людей концентрация томоксетина в плазме крови выше, чем у лиц с нормальной активностью (сильные метаболизаторы). AUC томоксетина у слабых метаболизаторов примерно в 10 раз выше, чем у сильных метаболизаторов, а Css,max примерно в 5 раз выше, чем у сильных метаболизаторов. Основным образующимся окислительным метаболитом является 4-гидрокситомоксетин, который быстро глюкуронизируется. 4-гидрокситомоксетин эквивалентен томоксетину, но его концентрация в плазме значительно ниже, чем у томоксетина. Хотя 4-гидрокситомоксетин образуется в основном под действием CYP2D6, у людей, лишенных активности CYP2D6, 4-гидрокситомоксетин может образовываться под действием нескольких других ферментов цитохрома P450, хотя и с меньшей скоростью. В терапевтических дозах томоксетин не ингибирует и не снижает CYP2D6.
Ферменты цитохрома P450: Томоксетин не приводит к клинически значимому ингибированию или снижению ферментов цитохрома P450, включая CYP1A2, CYP3A, CYP2D6 и CYP2C9.
Элиминация: Средний период полувыведения томоксетина после перорального приема составляет 3,6 часа у лиц с сильным метаболизмом и 21 час у лиц со слабым метаболизмом. Томоксетин выходит из организма в основном в виде 4-гидрокситомоксетин-О-глюкуронида и выводится в основном с мочой.
Линейная/нелинейная: Фармакокинетика томоксетина линейна во всем диапазоне доз, изученных как у сильных, так и у слабых метаболизаторов.
Особые группы населения
По сравнению со здоровым контролем с тем же генотипом сильного метаболизатора CYP2D6, повреждение печени привело к снижению клиренса томоксетина, увеличению экспозиции (2-кратное увеличение AUC при умеренном повреждении и 4-кратное — при тяжелом) и продлению периода полувыведения материнского препарата. Начальная доза и целевая доза должны быть скорректированы у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (класс B и C по Чайлд-Пью) (см. соответствующий раздел в разделе [ДОЗА И ПРИМЕНЕНИЕ]).
Средние плазменные концентрации томоксетина у людей с болезнью почек в конечной стадии (ESRD) в целом выше, чем у здоровых людей, о чем свидетельствует увеличение Cmax (разница в 7%) и AUC0-¥ (разница примерно в 65%). Фармакокинетика томоксетина и его метаболитов у лиц с ESRD предполагает, что корректировка дозы не требуется (см. соответствующий раздел в разделе [ДОЗИРОВКА И ПРИМЕНЕНИЕ]).
Хранение】Хранить при комнатной температуре (10-30°C) в плотно закрытом контейнере.
Упаковка]: Данный препарат упакован во флакон из янтарного стекла с безопасной для детей крышкой и содержит 100 мл раствора. В комплект поставки также входит: 1 шприц для перорального применения объемом 10 мл (в единицах шкалы 1 мл) и 1 адаптер для флакона из LDPE с прижимным механизмом.
Спецификация упаковки】100 мл/бутылка, 1 бутылка/коробка.
[Срок действия] 24 месяца.
Срок хранения — 45 дней после первого открытия.
Стандарт исполнения】 Импортный регистрационный стандарт JX20170113
【 Номер регистрационного удостоверения на импортный препарат
[Производитель
Название компании: Patheon France S.A.S.
Адрес производства: 40 Boulevard De Champaret, Bourgoin-Jallieu, F-38300, Франция
Контакт в Китае
021-23021100
Шаг 1
Подготовка к приему первой дозы
Шаг 3
Подготовка дозы
Шаг 4
Дозировка
Сторона 1
Инструкции по применению
Томоксетина гидрохлорид раствор для приема внутрь
Пошаговые инструкции по применению
При использовании данного изделия, пожалуйста, внимательно прочитайте и следуйте пошаговым инструкциям.
Внимание: Адаптер — это маленький компонент, который представляет опасность удушья. Шприц нельзя подключать к адаптеру, пока он не будет полностью вставлен во флакон. В целях безопасности адаптер должен быть полностью вставлен во флакон. Он должен использоваться под присмотром взрослых.
Перед первым использованием полностью вставьте адаптер в отверстие флакона. Не подключайте шприц к адаптеру, пока адаптер не будет полностью вставлен во флакон.
Не вращайте адаптер.
Предупреждение: Адаптер представляет опасность удушья — мелкие детали. Для безопасности использования он должен быть полностью вставлен во флакон.
Шаг 2
Подготовка
1010
99
Поверните бутылку против часовой стрелки, нажимая на крышку.
Снимите колпачок с флакона с лекарством.
Надавите на поршень до упора в верхнюю часть шприца.
Вымойте руки с мылом и водой.
Плотно закрутите крышку на бутылке.
Держите бутылку и шприц одной рукой. Другой рукой потяните вниз плунжер.
Наберите нужное количество лекарства в шприц.
Проверьте и убедитесь, что в шприце находится правильная доза.
3
2
0
Важные замечания
55
44
3
2
0
4
3
2
Часто задаваемые вопросы
В. Что делать, если в шприце для перорального введения есть воздушный зазор?
A. В настоящее время вашему ребенку не следует давать лекарства. Воздушные зазоры могут привести к неточному дозированию. Перелейте лекарство обратно во флакон и повторите шаги с D по H.
В. Что делать, если в шприце слишком много лекарства?
A. Оставьте верхнюю часть шприца в бутылке с лекарством. Поместите флакон лицевой стороной вверх и вертикально. Нажимайте на плунжер шприца до тех пор, пока в шприце не окажется точная доза лекарства.
В. Что делать, если в шприце недостаточно лекарства?
A. Оставьте верхнюю часть шприца в пробирке. Переверните бутылку с лекарством вверх дном. Потяните плунжер шприца вниз, пока в шприце не окажется нужная доза лекарства.
В. Что делать, если лекарство по ошибке попадет в глаза мне или моему ребенку?
A. Немедленно промойте глаза водой и обратитесь к врачу. Как можно скорее вымойте руки и кожу, которые могли соприкасаться с лекарством.
В. Что делать с лекарством во время путешествия?
A.
Убедитесь, что у вас с собой достаточно лекарств на всю поездку. Храните продукт в безопасном месте, в вертикальном положении и при комнатной температуре.
В. Можно ли смешивать этот продукт с пищей или водой перед приемом?
A. Не рекомендуется смешивать этот продукт с пищей или водой. Это может повлиять на вкус продукта или помешать приему полной дозы. Вы можете дать ребенку выпить стакан воды после того, как он примет полную дозу.
Хранение
Данный продукт не требует особых условий хранения.
Храните флакон с лекарством и шприц в недоступном для детей месте.
Утилизация
Не выливайте лекарство в сточные воды и не выбрасывайте его как бытовые отходы. Спросите своего врача о том, как утилизировать лекарства, которые вы больше не используете. Эти меры помогают защитить окружающую среду.
Для доз свыше 10 мл используйте следующую схему введения лекарства
Используйте эту схему, чтобы определить, как вводить лекарство ребенку. Найдите правильную дозу в первой колонке. Обсудите с врачом или фармацевтом, как давать ребенку правильную дозу.