Экспертный консенсус по стандартизированному использованию антитромбоцитарных средств во вторичной профилактике ишемического инсульта/транзиторной ишемической атаки.
Большое количество клинических исследований продемонстрировало эффективность антитромбоцитарной терапии во вторичной профилактике ишемического инсульта/транзиторной ишемической атаки (ТИА), и национальные рекомендации, основанные на доказательствах, настоятельно рекомендуют антитромбоцитарную терапию в качестве первичной меры во вторичной профилактике ТИА и будут продолжать обновляться в свете новых доказательств. Однако между клинической практикой и рекомендациями все еще существует значительный разрыв. Во-первых, рекомендации руководства часто основаны на обобщении данных крупных клинических исследований, а иногда дизайн крупных клинических исследований таков, что они не отражают индивидуальную вариабельность риска, что оставляет разрыв между клинической практикой и соблюдением рекомендаций. Во-вторых, внимательное прочтение доказательств крупномасштабных клинических исследований, особенно результатов репрезентативных пост-хок подгрупповых анализов, поскольку они отражают индивидуальную вариабельность риска, делает содержание рекомендаций более понятным и легким для следования. Лю Хунцюань, Центр медицины мозга, Больница интегративной медицины провинции Цзянсу
Мета-анализ Международной группы сотрудничества по антитромботическим клиническим испытаниям (ATT) 2002 года, проведенный среди людей с предшествующей историей ишемического инсульта/ТИА в среднем через 29 месяцев после начала заболевания, показал, что у каждой 1000 пациентов, прошедших лечение, количество серьезных сосудистых событий сократилось на (36±6), включая сокращение несмертельных рецидивов инсульта на (25±5) на 1000 пациентов, прошедших лечение, причем польза значительно перевешивала риск кровотечения. Поэтому при некардиогенном ишемическом инсульте для профилактики повторного инсульта рекомендуется использовать антитромбоцитарные средства, которые не могут быть заменены никакими другими препаратами. Исследования показали, что риск повторного инсульта в течение 7 дней после ТИА/малого инсульта составляет 8-12%, что говорит о том, что профилактику инсульта у пациентов с ТИА или малым инсультом следует начинать как можно раньше. Доказательная база для использования антитромбоцитарных средств в острой фазе основана на результатах Международного испытания инсульта (IST) и Китайского испытания острого инсульта (CAST). Результаты мета-анализа этих двух исследований, каждое из которых включало около 20 000 пациентов с острым ишемическим инсультом, которые начали принимать аспирин 160 мг/день или 300 мг/день в течение 48 часов после начала заболевания, показали снижение количества несмертельных ишемических инсультов на 7 и смертей на 4 на 1000 пролеченных случаев, но увеличение количества кровотечений на 2, что при совокупном анализе дало чистую выгоду около 1%. Недавнее ретроспективное исследование показало, что раннее начало вторичной профилактики инсульта снижает риск повторного инсульта в течение 90 дней у пациентов с ТИА и мини-инсультом примерно на 80%, при этом острое лечение включает оценку инсульта, антигипертензивную терапию, антитромбоцитарную терапию и каротидную эндартерэктомию. Эти исследования предоставляют доказательства того, что раннее применение антитромбоцитарных средств может предотвратить повторный инсульт. Исследование 290 пациентов с ТИА в рамках Оксфордского исследования планирования сообщества показало, что через 10 лет после ТИА уровень основных сосудистых событий остается высоким. Эпидемиологическое исследование в Пекине показало, что частота первого или повторного ишемического инсульта увеличивалась в среднем на 8,7% в год с 1984 по 2004 год, что говорит о необходимости длительного применения антитромбоцитарных средств.
Рекомендация 1
1. пациентам с некардиогенной эмболией ишемического инсульта/ТИА (церебрального атеросклеротического, люминального и неизвестной этиологии) для снижения риска повторного инсульта или других сосудистых событий рекомендуются антитромбоцитарные средства, которые не могут быть заменены никаким другим препаратом.
2. антитромбоцитарная терапия должна быть начата как можно скорее после ишемического инсульта/ТИА
3. если нет противопоказаний, необходимо длительное применение антитромбоцитарных средств
Ниже приведены основные доказательные данные в отношении различных антитромбоцитарных средств.
1. Аспирин: Эффективность аспирина (50-325 мг/день) в предотвращении сосудистых событий составила 13% (6-19%) в ряде различных исследований с плацебо-контролем, причем повышение дозы не увеличивало эффективность, но повышало риск кровотечений. Это говорит о том, что аспирин имеет ограничения по эффективности в предотвращении повторного инсульта и основных сосудистых событий, а также побочные эффекты, такие как желудочно-кишечные реакции и аспириновая астма.
2. Дизопирамид пролонгированного действия в комбинации с аспирином: В Европейском исследовании по профилактике инсульта-2 (ESPS-2) приняли участие 6602 пациента с ишемическим инсультом/ТИА, и было продемонстрировано снижение риска повторного инсульта на 23% при использовании дизопирамида пролонгированного действия (200 мг) в комбинации с аспирином (25 мг) (2 дозы в день) по сравнению с одним аспирином (p=0,006), без значительного увеличения риска кровотечения. . Головная боль была распространенным побочным эффектом комбинации дипиридамола с пролонгированным высвобождением и аспирина.
3. клопидогрель: некардиогенный ишемический инсульт не обусловлен одной и той же причиной. внутричерепной и внечерепной церебральный атеросклероз встречается с высокой частотой (примерно от 40% до 50%) у пациентов с ишемическим инсультом/ТИА в Китае и является независимым фактором риска повторного ишемического инсульта. У пациентов с внутричерепным атеросклерозом частота рецидивов ишемического инсульта составляет 12%-24% в первый год лечения и до 14%-30% во второй и третий годы лечения аспирином или варфарином, что говорит о необходимости назначения этим пациентам более эффективных антитромбоцитарных средств. В исследовании «Сравнение клопидогреля с аспирином для профилактики ишемических событий» (CAPRIE) приняли участие 19 185 пациентов с инфарктом миокарда (МИ), ишемическим инсультом (6431 пациент (33,5%) с ишемическим инсультом в течение от 1 недели до 6 месяцев) или заболеваниями периферических сосудов, и сравнивали клопидогрель (75 мг/сут) с аспирином (325 мг/сут) для вторичной профилактики. Было установлено, что клопидогрель несколько эффективнее аспирина, при этом снижение частоты ишемических событий на 8,7% (p=0,043) больше, чем у аспирина, а общий профиль безопасности, по крайней мере, не хуже, чем у умеренных доз аспирина. Post-hoc подгрупповой анализ показал, что у 496 пациентов с тяжелой ишемией с МТ или ишемическим инсультом (23,4% всех пациентов) лечение клопидогрелем в течение 3 лет снижало РР МИ, инсульта или сосудистой смерти на 14,9% и абсолютный риск (АР) на 3,4% по сравнению с аспирином (P=0,045), что говорит о значительном преимуществе клопидогреля у симптоматических атероматозных пациентов с высоким риском рецидива. атеросклеротических пациентов с высоким риском рецидива. Кроме того, у пациентов с сахарным диабетом клопидогрель показал еще большее снижение частоты МИ, событий инсульта и сосудистой смерти (RR11,9%, p=0,042), чем аспирин, также продемонстрировав преимущество. В недавно завершившемся исследовании эффективности вторичной профилактики инсульта у 20 332 пациентов с ишемическим инсультом/ТИА, исследование не соответствовало предварительно установленному критерию неинфериорности, а эффективность комбинации дизопирамида с пролонгированным высвобождением и аспирина была сопоставима с эффективностью клопидогреля для профилактики инсульта и сосудистых событий. Риск внутричерепного кровоизлияния был значительно выше при использовании комбинации дипиридамола пролонгированного высвобождения и аспирина, чем клопидогреля (отношение рисков 1,42); головная боль была распространенным нежелательным явлением, что снижало комплаентность пациентов, а побочные эффекты клопидогреля включали желудочно-кишечные реакции, но были несколько ниже, чем у аспирина. аспирин, но повышает риск сыпи и диареи, и, в частности, значительно повышает риск гранулоцитопении.
4. Клопидогрель в комбинации с аспирином: Комбинация аспирина и клопидогреля против одного клопидогреля после недавнего ишемического инсульта или ТИА у пациентов с высоким риском (MATCH) В исследовании приняли участие 7599 пациентов с недавним ишемическим инсультом или ТИА, которые имели хотя бы один из следующих факторов риска: ишемический инсульт в анамнезе, МИ, стенокардия, диагностированное заболевание периферических артерий или сахарный диабет. Комбинация аспирина и клопидогреля не привела к дальнейшему снижению риска ишемического инсульта, МИ, сосудистой смерти или повторной госпитализации, но повысила риск угрожающего жизни или тяжелого кровотечения по сравнению с одним клопидогрелем. В исследовании Combination of Clopidogrel and Aspirin Compared to Aspirin Alone for Prevention of Atherothrombotic Events (CHARISMA) приняли участие 15 609 пациентов с высоким риском симптоматических сосудистых заболеваний (ишемическая болезнь сердца, ишемический инсульт или заболевания периферических артерий) или бессимптомных заболеваний, и оно показало, что комбинация аспирина и клопидогреля не привела к дальнейшему снижению риска МИ, инсульта или смерти от сосудистых причин по сравнению с одним аспирином. Результаты показали, что сочетание аспирина и клопидогреля не привело к дальнейшему снижению риска МИ, инсульта или смерти от сосудистых причин по сравнению с одним аспирином. Анализ подгрупп показал, что у бессимптомных пациентов высокого риска комбинация аспирина и клопидогреля не превосходила по эффективности один аспирин; однако у 12 153 пациентов с МИ, ишемическим инсультом или заболеванием периферических артерий (78% в целом, 37% из которых имели ишемический инсульт или ТИА) комбинация аспирина и клопидогреля снижала РР МИ, ишемического инсульта или сосудистой смерти на Комбинация аспирина и клопидогреля снижала РР МИ, ишемического инсульта или сосудистой смерти на 12% (p = 0,04), при этом значительно увеличивался риск умеренного кровотечения, но не риск тяжелого кровотечения. Эти два результата говорят нам следующее: исследование CHARISMA показало, что добавление клопидогреля к аспирину у пациентов с высоким риском ишемического инсульта повысило эффективность, в то время как исследование MATCH показало, что добавление аспирина к клопидогрелю у пациентов с высоким риском ишемического инсульта не повысило эффективность еще больше. Исследование CAPRIE продемонстрировало превосходство клопидогреля над аспирином у пациентов высокого риска, и на основании общего преимущества мы можем сделать вывод, что клопидогрель следует использовать у пациентов высокого риска без необходимости длительной двойной антитромбоцитарной терапии. Уязвимость бляшки или эмболия между артериями является важным патогенетическим механизмом, приводящим к церебральному атеросклеротическому ишемическому инсульту/ТИА, и такие пациенты подвержены высокому риску повторного инсульта. Клинические исследования показали, что наличие микроэмболических сигналов в мозговом кровотоке у пациентов с каротидным и внутричерепным атеросклерозом является независимым фактором риска повторного ишемического инсульта, особенно раннего, и что эффективная и быстрая стабилизация бляшки для уменьшения количества эмболий является благоприятным фактором для предотвращения повторного ишемического инсульта. У 107 пациентов с симптоматическим каротидным стенозом с микроэмболическими признаками, получавших аспирин (75 мг) в комбинации с клопидогрелем (первая доза 300 мг и 75 мг/сут в дальнейшем) в исследовании CARESS, ОР для микроэмболических признаков через 24 ч был на 25,2% ниже в группе комбинации по сравнению с группой, получавшей только аспирин (P=0,078). P = 0,078) в 24 ч, 37,3% в 7-й день ( P = 0,011) и 62,17% в 24 ч (P < 0,001) и 61,2% в 7-й день (P = 0,001), с тенденцией к снижению риска ишемического инсульта при краткосрочном наблюдении и без повышения риска кровотечения. Эффективность клопидогреля в комбинации с аспирином для профилактики повторных событий при острых коронарных синдромах без подъема сегмента ST (CURE) по сравнению с одним лишь аспирином показала снижение на 20,1% РР для МИ, нефатального инсульта и сосудистой смерти в течение 3-12 месяцев лечения. Рандомизированные контрольные исследования подтвердили, что комбинированное лечение аспирином и клопидогрелем значительно снижает количество МИ и смертность после коронарного стентирования по сравнению с лечением только аспирином (ОР 0,23, 95% ДИ 0,11-0,49, P=0,0001). 5. цилостазол: в японском плацебо-контролируемом исследовании цилостазола для профилактики повторного ишемического инсульта анализ 1067 пациентов показал значительное снижение RR (OR 42,3, 95%, CI: 10,3-62,9, p=0,0127), клинически значимых побочных реакций на цилостазол выявлено не было. Недавнее рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование в Китае с 720 случаями подтвердило, что цилостазол так же эффективен, как аспирин, в профилактике ишемического инсульта, но при этом значительно снижен риск кровотечения. Однако объем выборки в обоих исследованиях был небольшим, и необходимы дальнейшие исследования с большим объемом выборки. 6. другое: оральные антикоагулянты [международное нормализованное отношение (МНО) 2,0C3,0] могут снизить риск повторного инсульта у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (постоянной, хронической или пароксизмальной) и большинством других типов кардиогенной эмболии, но относительно низкие дозы антитромбоцитарных средств могут быть рассмотрены у тех, кто имеет противопоказания. Рекомендация 2 1. клопидогрель (75 мг/сут), аспирин (50-325 мг/сут) и дипиридамол пролонгированного действия (200 мг) в сочетании с аспирином (25 мг) (2 дозы/сут) могут быть антитромбоцитарными препаратами выбора. 2. индивидуальное лечение с учетом преимуществ, рисков и стоимости различных антитромбоцитарных средств 3. Клопидогрел (75 мг/день) предпочтительнее при атеросклеротическом ишемическом инсульте/ТИА и у пациентов с предшествующим инфарктом головного мозга, ишемической болезнью сердца, сахарным диабетом или заболеванием периферических сосудов в анамнезе. 4. пациентам с нестабильной стенокардией, без Q-волны МИ или коронарного стентирования может быть назначена комбинация клопидогреля и аспирина (клопидогрель 300 мг в первой дозе и 75 мг/день в последующем) + аспирин (75-150 мг/день), лечение должно продолжаться в течение 9-12 месяцев. 5. при недавнем стентировании мозговой артерии - клопидогрель 300 мг в первой дозе, затем клопидогрель (75 мг/сут) в сочетании с аспирином (75-150 мг/сут) в течение 30 дней, переход на один клопидогрель (75 мг/сут) в течение 9-12 месяцев, повторная оценка риска перед принятием решения о выборе следующего антитромбоцитарного препарата (IIa, C). 6. антитромбоцитарная терапия должна проводиться пациентам с кардиогенной церебральной эмболией, не поддающимся антикоагуляции.