Под влиянием многих факторов заболеваемость злокачественными опухолями в мире демонстрирует устойчивый рост, и предполагается, что к 2020 г. заболеваемость злокачественными опухолями в мире увеличится на 50%, мало того, число смертей от злокачественных опухолей также быстро растет во всем мире [1], а в развивающихся странах, таких как наша страна, эта тенденция будет более очевидной, и там наблюдается значительная тенденция к омоложению. В связи с этим становится более актуальной задача усиления исследований по профилактике и лечению злокачественных опухолей, точной и объективной оценки биологического поведения и прогноза опухолей, а также составления планов лечения. Классификация, градация и стадирование опухолей являются тремя наиболее важными показателями для оценки биологического поведения и диагностики опухолей, из которых градация и стадирование в основном используются для оценки биологического поведения и прогноза злокачественных опухолей. В последние десятилетия благодаря прорывному прогрессу в науке о жизни и медицинских технологиях обнаружение мишеней, связанных с индивидуализированной терапией опухолей, и клиническое применение индивидуализированных терапевтических средств, включая таргетную терапию, позволили не только в значительной степени повысить частоту выявления ранних опухолей, но и существенно улучшить прогноз многих опухолей. В разной степени изменились также клиническая ценность и значение традиционных методов типирования, классификации и стадирования опухолей. В данной статье мы хотели бы проанализировать биологические основы и клиническое значение типирования, классификации и стадирования опухолей с целью получения более точной молекулярно-биологической информации для индивидуализации лечения опухолей, составления индивидуальных планов лечения и мониторинга терапевтической эффективности. Хэ Ренлян, отделение дерматологии, провинциальная дерматологическая больница Гуандун, провинция Гуандун, Китай I. Патологическая классификация злокачественных опухолей (стадирование) Хотя споры о теории стволовых клеток и теории дедифференцировки о происхождении опухолей продолжаются, факт, что опухоли могут возникать во всех органах, тканях и клетках организма, неоспорим. Степень сходства или близости опухолевых клеток их ткани происхождения к нормальной ткани является важной диагностической основой для патологической классификации (стадирования) опухолей, например, кератинизированная сквамозная карцинома с непропорционально высокой степенью кератинизации, аденокарциномы с секреторной функцией, меланомы, способные синтезировать меланин, синовиальные саркомы с двунаправленным профилем дифференцировки и т.д. Поэтому патоморфологическая типизация опухолей является важным параметром, наиболее полно отражающим биологическое поведение и морфологические особенности клеток ткани, из которой происходит опухоль. Например, муцинозная карцинома из пищеварительного тракта более склонна к метастазированию в лимфатические узлы и имеет худший прогноз, чем тубулярная аденокарцинома, в то время как муцинозная карцинома молочной железы имеет хороший прогноз. С точки зрения дифференцировки опухолевых клеток низкодифференцированные опухоли более инвазивны и метастатичны, а также имеют более высокую степень злокачественности, чем высокодифференцированные опухоли. В настоящее время общепринятой схемой типирования опухолей является стандарт ВОЗ, а злокачественные опухоли обычно типируются по принципу типирования по преобладающему компоненту, т.е. опухоли диагностируются по основному гистологическому типу опухоли (>50% гистологической структуры). Однако гетерогенность является одной из важных гистологических особенностей злокачественных опухолей, и многие злокачественные опухоли (например, рак толстой кишки, желудка и др.) имеют различную степень разнонаправленной дифференцировки или сосуществование различных гистологических типов, а гетерогенность опухолей определяет также сложное клинико-биологическое поведение и прогноз злокачественных опухолей. Очевидно, что метод типирования опухолей ВОЗ по принципу доминирующего компонента, безусловно, в определенной степени игнорирует крайне неоднородные гистологические характеристики злокачественных опухолей и скрывает влияние вторичных гистологических типов на биологическое поведение и прогноз опухолей; в то же время гистологическая диагностика злокачественных опухолей подвержена влиянию сильно различающихся морфологических проявлений злокачественных опухолей под микроскопом, а также субъективной оценки патоморфолога, что неизбежно приводит к определенным несоответствиям в типировании. В то же время гистологическая диагностика злокачественных опухолей подвержена влиянию различной микроскопической морфологии и субъективной оценки патологоанатомов, что неизбежно приводит к определенным разночтениям при типировании. Кроме того, даже опухоли с одинаковой типизацией, классификацией и стадированием демонстрируют совершенно разные терапевтические реакции и прогнозы, обусловленные различиями в их молекулярных фенотипах. Как видно, схема типирования злокачественных опухолей по принципу доминирования имеет определенные ограничения в отражении гистологических характеристик, биологического поведения и прогноза опухолей и не отвечает требованиям уточнения диагностики опухолей при их индивидуализированном лечении. Поэтому на основе традиционного патологоанатомического типирования опухолей необходимо активно продвигать молекулярно-типологическую диагностику опухолей, ядром которой является определение молекулярного фенотипа опухоли [2-8]. Во-вторых, под ступенчатой дифференцировкой (клеточной дифференцировкой) опухолей понимается процесс постепенного развития от наивных клеток в период эмбрионального развития до зрелых нормальных клеток. Дифференцировка опухолевых клеток — это процесс постепенного развития опухолевых клеток до зрелых. Атипия[9] — важный гистологический признак злокачественных опухолей, который по сути является морфологическим проявлением степени дифференцировки опухоли, отражающим различную степень морфологических различий между опухолевой тканью по гистологическому строению и клеточной морфологии и клетками нормальной ткани, из которой она происходит. Величина этой неоднородности опухолевой ткани может быть выражена градацией (G) опухоли. В настоящее время чаще всего используется краткая трехуровневая схема: I класс (G1), т.е. хорошо дифференцированная (так называемая «гипердифференцированная»), когда опухолевые клетки близки к соответствующим нормальным тканям происхождения и имеют низкую степень злокачественности; III класс (G3), с плохо дифференцированными клетками (так называемая «гипофракционированная»), когда опухолевые клетки близки к соответствующим нормальным тканям происхождения, и III класс (G3), с плохо дифференцированными клетками (так называемая «гипофракционированная»). III класс (G3), менее дифференцированные клетки (называемые «гиподифференцированными»), опухолевые клетки, отличающиеся от соответствующей нормальной ткани происхождения, плохо дифференцированные и высоко злокачественные; II класс (G2), при котором изоформы ткани находятся между I и III классами, с промежуточной степенью злокачественности. Лаконичная трехуровневая схема градации в основном используется для оценки гетерогенности дифференцированных злокачественных опухолей, таких как аденокарцинома и сквамозная карцинома. Кроме того, некоторые злокачественные опухоли, не проявляющие тенденции к дифференцировке, ученые называют недифференцированными опухолями, которые относятся к IV классу (G4) и являются высокозлокачественными. На практике градация опухолей в основном основывается на размерах опухолевой ткани, ее структуре и клеточной гетерогенности, количестве ядерных шизофренических изображений или индексах пролиферации, степени некроза, инвазивности и других [9-12] параметрах на срезах, окрашенных по HE под микроскопом. При этом гистологическое происхождение (тип) опухоли определяется по наиболее дифференцированному участку, а класс опухоли — по наименее дифференцированному участку. Как видно, градация злокачественных опухолей отражает внутренние характеристики опухоли, что имеет большое справочное значение для объективной оценки степени дифференцировки и биологического поведения опухоли, прогнозирования прогноза. В целом, чем выше ранг опухоли, тем хуже прогноз, но не полностью [13]. Однако из-за сложности и неоднородности структуры опухолевой ткани, различий в структурных особенностях и критериях градации разных типов опухолей (например, аденокарциномы, сквамозной карциномы, почечно-клеточной карциномы, карциномы молочной железы и т.д.) и отсутствия количественных показателей, а также из-за влияния степени адекватности выборки и субъективных различий в диагностических критериях и неоднородности интерпретации классификации опухоли все они по-разному влияют на объективность, точность и воспроизводимость классификации опухолей. Воспроизводимость. Поэтому оптимизация параметров классификации, снижение уровней градации, упрощение критериев градации, повышение количественных параметров, клинической операбельности и воспроизводимости — неизбежные тенденции в классификации опухолей. За последние десятилетия здесь был достигнут значительный прогресс благодаря большому вкладу экспертов и ученых в различных областях. Например, концепция упрощения 3 градаций до двух высших и низших при классификации интраэпителиальных неоплазий, несомненно, дала достойный и успешный опыт гистологической классификации опухолей. А определение индексов ядерного деления и пролиферации (например, Ki-67) [14] обеспечивает надежные и количественно определяемые параметры для диагностики и градации злокачественных опухолей, среди которых Ki67, как количественно определяемый параметр оценки пролиферативной активности опухолевых клеток, получает все большее признание и широкое распространение благодаря своей ценности в градации опухолей. Кроме того, предложенная Глисоном и др. система балльной оценки рака предстательной железы по структурной неоднородности железы [15,16] также представляет собой обоснованную количественную схему градации рака предстательной железы и широко используется. Авторы также предложили новую гистологическую схему градации-скоринга для рака желудка и толстой кишки, объединив принципы стадирования ВОЗ для рака желудка и толстой кишки, а также степень их дифференцировки, биологическое поведение, инвазивную и метастатическую способность [17,18]. Классификация опухолей с помощью иммунологического скоринга также представляет собой новый метод количественного типирования и классификации [19]. Стадирование опухоли основывается на размерах первичной опухоли, глубине и степени инфильтрации, вовлечении в процесс соседних органов, наличии или отсутствии метастазов в местные и отдаленные лимфатические узлы, наличии или отсутствии гематогенных или других отдаленных метастазов и т.д. Его суть заключается в отражении степени инвазивного метастазирования опухоли и является важным показателем для оценки масштабов инвазивного метастазирования злокачественной опухоли, степени прогрессирования течения заболевания, регресса и прогноза. Это важный показатель для оценки степени инвазии и метастазирования, регрессии и прогноза злокачественных опухолей. Точное стадирование опухоли является не только надежным показателем для точного прогнозирования биологического поведения и прогноза злокачественных опухолей, но и дает клиницистам точную основу для стратификации и ведения пациентов, а также является основной предпосылкой для выбора адъювантной терапии и улучшения терапевтического эффекта. Среди множества схем стадирования опухолей в настоящее время широко принята и признана система стадирования TNM (Dukes staging 1929 г.), предложенная Международным американским объединенным комитетом по раку (AJCC), которая отражает прогрессирование злокачественных опухолей и определяет их прогноз. В 2010 г. было опубликовано также седьмое издание TNMstaging (AJCC-7) [20]. Визуальная и микроскопическая интерпретация размеров и степени инфильтрации первичной опухоли (T), локальное поражение лимфатических узлов (N) и метастазирование опухоли в отдаленные органы и ткани (M) являются тремя непосредственно оцениваемыми параметрами при TNM-стадировании опухолей. Среди них обнаружение лимфатических узлов оказывает непосредственное влияние на точность стадирования злокачественных опухолей [21-23], и получение достаточного количества лимфатических узлов является необходимым условием для обеспечения точного стадирования. Поэтому в седьмом издании AJCC TNM staging [24] для различных опухолей рекомендуется минимальное количество лимфатических узлов, необходимых для достоверного стадирования, например, при колоректальном раке для достоверного стадирования рекомендуется не менее 10-14 лимфатических узлов. Хотя пороги интерпретации T, N и M в TNM-стадировании различны для разных опухолей, но в целом, чем больше их количество, тем более запущено заболевание и тем хуже прогноз. Хорошо известно, что биологическое поведение и инвазивная метастатическая способность злокачественных опухолей зависят от их конкретного гистологического типа (или иммунофенотипа) и степени дифференцировки, а значит, гистологический тип (или иммунофенотип) и степень дифференцировки опухоли являются определяющими факторами, реально влияющими на стадирование по системе TNM. Поэтому глубокое изучение гистологической типизации (или иммунофенотипирования) и градации злокачественных опухолей, а также всестороннее определение степени инвазии и метастазирования опухолей являются основополагающими для точного стадирования по TNM. В отличие от гистологического типирования и градации опухоли, которые являются внутренними параметрами характеристик опухоли, стадирование опухоли — это внешний параметр, описывающий характеристики опухоли, который не только зависит от гистологического типа и градации опухоли, но и существенно зависит от субъективных и социальных факторов, таких как раннее или позднее появление клинических симптомов, вызванных опухолью, клиническая переносимость пациента, материальное положение пациента, уровень медицинского страхования и время консультации пациента. Видно, что время консультации пациента в значительной степени определяет и TNM-стадию опухоли. Взаимосвязь между типом, градацией и стадией опухоли Ранее считалось, что TNM-стадия является независимым показателем, отражающим прогрессирование злокачественных опухолей и судящим о прогнозе, а также главным основанием для определения объема хирургической резекции, методов хирургического лечения и целесообразных вариантов адъювантного лечения, в то время как клиническое значение гистологического типа и градации опухоли неясно [13,25]. Однако в действительности это не так, и влияние гистологического типа и градации злокачественных опухолей на их инвазивную и метастатическую способность и прогноз опухоли постепенно осознается: как уже отмечалось, типирование и градация опухолей являются их неотъемлемыми и существенными характеристиками: типирование опухоли зависит от морфологического сходства клеток опухолевой ткани с клетками нормальной ткани, а градация опухоли — от степени дифференцировки тканей, происходящих из опухоли, которые отражают степень дифференцировки, структуру и качество клеток ткани, из которой происходит опухоль. Градация опухоли зависит от степени дифференцировки тканей, из которых происходит опухоль, причем оба эти параметра являются важными и отражают степень дифференцировки, структурные характеристики и биологическое поведение клеток ткани, из которой происходит опухоль. Стадирование опухоли основывается на размерах и степени инфильтрации первичной опухоли, местных лимфатических узлов и отдаленных органов, а также на степени поражения тканей, которые являются клинически наблюдаемыми параметрами, отражающими инвазивную и метастатическую способность опухоли. Стадирование опухоли по шкале TNM зависит не только от конкретного гистологического типа (или молекулярного фенотипа) и степени дифференцировки опухоли, но и существенно зависит от времени обращения пациента в клинику. Одним словом, типирование опухоли описывает происхождение опухоли, градация опухоли — степень ее дифференцировки, а типирование и градация определяют биологическое поведение, инвазивную и метастатическую способность различных типов опухолей, что, в свою очередь, определяет TNM-стадию опухоли, которая отражает степень прогрессирования злокачественной опухоли и прогнозирует время наступления предполагаемого конца жизни пациента. Поэтому усиление изучения гистологической типизации, градации и иммунофенотипирования злокачественных опухолей является залогом точного определения степени прогрессирования опухоли, прогноза и составления клинических планов лечения. Однако с развитием молекулярно-биологических технологий, секвенирования генов, флуоресцентной гибридизации in situ, иммуногистохимии, ПЦР в реальном времени и других технологий, а также с наступлением постгеномного периода понимание опухолей углубилось до молекулярного уровня. Генетические механизмы, такие как мутация, делеция или сверхэкспрессия генов, а также хромосомная нестабильность (CIN), микросателлитная нестабильность (MSI) и метилирование островов CpG ( CpGIslandMethylatorphenotype (CIMP), фосфорилирование белков и другие эпигенетические механизмы [25-33], последовательно был открыт ряд молекулярных мишеней, связанных с персонализированным лечением опухолей, и на рынок один за другим вышло большое количество опухолевых таргетных терапевтических препаратов, которые не только дают новые показатели для прогнозирования прогноза злокачественных опухолей и направления лечения, но и в определенной степени обеспечивают руководство для лечения злокачественных опухолей. В определенной степени они обеспечивают новые решения для лечения злокачественных опухолей [34], а также изменяют клиническое значение традиционной патологической типизации, градации и стадирования опухолей и прогноза больных на разных уровнях. Например, высокозлокачественные плохо дифференцированные или недифференцированные колоректальные раки имеют благоприятное клиническое течение благодаря наличию MSI-H, а у больных колоректальным раком с высокой экспрессией рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и мутациями в таких генах, как KRAS и BRAF, прогноз также значительно улучшается по сравнению с предыдущим благодаря применению таргетных терапевтических средств и неоадъювантных протоколов лечения. Обнаружение гена Her-2 и применение гесперидина полностью изменили прогноз обнаружение гена Her-2 и применение гесперина полностью изменили прогноз больных Her-2-позитивным раком молочной железы. Как видно, наступила эра индивидуализированного лечения опухолей [35,36], и традиционные типирование, классификация и стадирование опухолей уже не могут удовлетворить потребности индивидуализированного лечения опухолей. Поэтому, исходя из этого, повышение уровня диагностики молекулярного типирования опухолей, предоставление более точной молекулярно-биологической информации для индивидуализированного лечения опухолей, а также руководство разработкой индивидуальных планов лечения и мониторинга терапевтического эффекта, несомненно, будет направлением развития типирования злокачественных опухолей, Это, несомненно, будет направлением и целью развития типирования, градации и стадирования злокачественных опухолей [37, 38]. В заключение следует отметить, что типирование, градация и стадирование опухолей являются важными параметрами для оценки биологического поведения и инвазивно-метастатической способности опухолей, а также степени клинического прогрессирования, причем типирование и градация опухолей являются внутренними параметрами, отвечающими на источник опухоли и ее биологическое поведение, инвазивно-метастатическую способность, а стадирование опухолей — это определяемый показатель, отражающий инвазивно-метастатическую способность опухолей и степень клинического прогрессирования, который не только зависит от гистологического типа и градации опухоли, но и одновременно является Она зависит не только от гистологического типа и градации опухоли, но и, очевидно, ограничена клиническими симптомами и временем консультации пациентов. На основе традиционного типирования, классификации и стадирования опухолей активное проведение молекулярной диагностики с выявлением опухолеспецифических молекулярных мишеней в качестве ядра является предпосылкой и основой для точного и объективного прогнозирования прогноза опухоли, разработки планов лечения и контроля его эффективности, что имеет большое значение для реализации индивидуализированного лечения опухолей. Ссылки[1]SiegelR,WardE,BrawleyO,etal.Cancerstatistics,2011. Theimpactofeliminatingsocioeconomicandracialdisparitiesonprematurecancerdeaths[J].CACancerJClin,2011,61(4):212C236.[2]LaiMaoDe. Молекулярное типирование (класс), диагностика и лечение опухолей[J]. Journal of Zhejiang University (Medical Edition), 2006, 35(4):349-353.[3]OlaMarzouk, JohnSchofield. ReviewofHistopathologicalandMolecularPrognosticFeaturesinColorectalCancer[J].Cancers(Basel),2011,3(2):2767C2810.[4]ChenHaiquan. Тенденции индивидуализации лечения рака легкого в эпоху молекулярного типирования[J]. Chinese Journal of Cancer, 2012, 22(12):956-960.[5]ZHANG Yingjun, WU Junxin, HOU Rurong. Молекулярное типирование рака молочной железы[J]. Journal of Practical Cancer, 2012, 27(1):98-100.[6]GoyalR,GersbachE,YangXJ,etal.Differentialdiagnosisofrenaltumorswithclearcytoplasm. Клиническая значимость классификации опухолей надпочечников в рамках целенаправленной терапии и персонализированной медицины [J].ArchPatholLabMed, 2013, 137(4): 467-480.[7]WittekindC.Newdevelopmentsintheclassificationofmaligntumors[J].DtschMedWochenschr,2013,138(20):1054-1058.[8]ShinukKim, Pathway-basedclassificationofcancersubtypes[J].BiolDirect,2012,7:21.[9]NakashimaY,YaoT,HirahashiM,etal. Nuclearatypiagradingscoreisausefulprognosticfactorinpapillarygastricadenocarcinoma[J].Histopathology,2011,59(5):841-849.[10] KadotaK,SuzukiK,KachalaSS,etal. AgradingsystemcombiningarchitecturalfeaturesandmitoticcountpredictsrecurrenceinstageIlungadenocarcinoma[J].ModPathol,2012,25(8). 1117-1127.[11]EspinosaAM,AlfaroA,Roman-BasaureE,etal. Mitosisisasourceofpotentialmarkersforscreeningandsurvivalandtherapeutictargetsincervicalcancer[J].PLoSOne,2013,8(2):e55975.[12] GiordanoTJ.Theargumentformitoticrate-basedgradingfortheprognosticationofadrenocorticalcarcinoma[J].AmJSurgPathol,2011,35(4):471- 473. 473.[13]VolanteM,DanieleL,AsioliS,etal. Tumorstagingbutnotgradingisassociatedwithadverseclinicaloutcomeinneuroendocrinetumorsoftheappendix. aretrospectiveclinicalpathologicanalysisof138cases[J].AmJSurgPathol,2013,37(4):606-612.[14]TomasinoRM,MorelloV,GulloA,etal. Оценка «градации» с помощью Ki-67andc- kit и иммуногистохимической экспрессии может быть полезной для управления пациентками с плоскоэпителиалиатипией (ПЭА) и колоноцеллезами (КЦЛ) oncorebreastbiopsy[J].JCellPhysiol, 2009, 221(2):34334-9.[15]GleasonDF.Histologicgradingofprostatecancer:aperspective[J].HumPathol, 1992, 23(3):273-279.[16]EpsteinJI,AllsbrookWCJr,AminMB,etal.UpdateontheGleasongradingsystemforprostatecancer: Resultssofaninternationalconsensusconferenceofurologicpathologists[J].AdvAnatPathol,2006,13(1):57-59.[17]YangJun,LiuNi,KangQing,etal. Новая система гистологической типизации и оценки рака желудка[J]. Journal of Clinical and Experimental Pathology, 2013, 29(2):159-162.[18]Yang Jun, Guo R, Kang Q, et al. Новая схема гистологической типизации и оценки рака толстой кишки[J]. Journal of Southern Medical University, 2014, 34(2):169-173.[19]JérômeGalon,FranckPagès,FrancescoMMarincola,etal.CancerclassificationusingtheImmunoscore. aworldwidetaskforce[J].JTranslMed,2012,10:205.[20]EdgeSB.AmericanJointCommitteeonCancer:AJCCcancerstagingmanual.7thedition.NewYork Springer, 2010.[21]PhebyDF,LevineDF,PitcherRW,etal.Lymphnodeharvestsdirectlyinfluencethestagingofcolorectalcancer. evidencefromaregionalaudit[J].JClinPathol,2004,57(1):43C47[22]HyslopT,WeinbergDS,SchulzS,BarkunA,etal. AnalyticLymphNodeNumberEstablishesStagingAccuracybyOccultTumorBurdeninColorectalCancer[J].JSurgOncol,2012,106(1):24-30.[23]SobinLH TNMclassificationofmalignanttumors(UICCInternationalUnionColorectalcarcinoma. PathologicaspectsAgainstCancer).7thed.NewYork.Wiley-Blacvkwell,2009.[24]EdgeSB,ComptonCC.TheAmericanJointCommitteeonCancer. The7theditionoftheAJCCcancerstagingmanualandthefutureofTNM[J].AnnSurgOncol,2010,17(6):1471-1474.[25]LaoVV,GradyWM. Epigeneticsandcolorectalcancer[J].NatRevGastroenterolHepatol,2011,8(12):686-700.[26]SuehiroY,HinodaY. Geneticandepigeneticchangesincolorectalcancerandgenetictestingforpersonalisedmedicine[J].RinshoByori,2012,60(10):976-981.[27] HileSE, ShabashevS, EckertKA.Tumor-specificmicrosatelliteinstability:dodistinctmechanismssunderlietheMSI-LandEMASTphenotypes?[J]. MutatRes,2013,743-744:67-77.[28]BhattacharjeeP,BanerjeeM,GiriAK.Roleofgenomicinstabilityinarsenic-inducedcarcinogenicity.Areview.[ J].EnvironInt,2013,53:29-40.[29]HughesLA,Khalid-deBakkerCA,SmitsKM,etal.TheCpGislandmethylatorphenotypeincolorectalcancer. Progressandproblems[J].BiochimBiophysActa,2012,1825(1):77-85.[30]BaeJM,KimJH,KangGH.Epigeneticalterationsincolorectalcancer. HistolHistopathol, 2013, 28(5):585-595.[31]MiglioreL,MigheliF,SpisniR,etal.Genetics,cytogenetics andepigeneticsofcolorectalcancer[J].JBiomedBiotechnol,2011,2011:792362.[32]SinicropeFA,SargentDJ.Molecularpathways. Microsatelliteinstabilityincolorectalcancer:prognostic,predictive,andtherapeuticimplications[J].ClinCancerRes,2012,18(6):1506C1512 .[33]AlexDuval,AdaCollura,KevinBerthenet,etal.MicrosatelliteInstabilityinColorectalCancer:TimetoStopHiding![J].Oncotarget,2011,2( 11):826-88. 11):826-827.[34]LegolvanMP,TalianoRJ,ResnickMB.Applicationofmoleculartechniquesinthediagnosis, Применение молекулярных методов в диагностике, прогнозировании и ведении пациентов с колоректальным раком: практический подход[J].HumPathol, 2012, 43(8):1157-68.[35]AlexMejia, StephanieSchulz,TerryHyslop,etal.Molecularstagingindividualisingcancermanagement[J].JSurgOncol,2012,105(5):468C474.[36]PereaJ, LomasM,HidalgoM.Molecularbasisofcolorrectalcancer:towardsanindividualisedmanagement?[J].RevEspEnfermDig,2011,103(1):29-35.[37] GurzuS, SzentirmayZ, JungI.Molecularclassificationofcolorectalcancer:adreamthatcanbecomeareality[J].RomJMorpholEmbryol,2013,54(2). 241-245.[38]AlexMejia,StephanieSchulz,TerryHyslop,etal.Molecularstagingindividualisingcancermanagement[J].JSurgOncol,2012,105(5). 468C474.