Фибрилляция предсердий (ФП) — одна из самых распространенных сердечных аритмий. Согласно данным, опубликованным в 2004 году, распространенность фибрилляции предсердий в Китае составила 0,77% среди населения в возрасте от 30 до 85 лет, при этом у людей в возрасте 80 лет и старше она превышала 30% [1,2]. Тромбоэмболические осложнения являются основной причиной смерти и инвалидности при МА, при этом инсульт является наиболее частой формой. У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий ежегодная частота ишемического инсульта (около 5%) в два-семь раз выше, чем у пациентов без фибрилляции предсердий [3-6]. Профилактика новых и повторных инсультов должна быть основным компонентом комплексной стратегии ведения пациентов с фибрилляцией предсердий. Растущее число исследований подтверждает, что надлежащее применение антикоагулянтов у пациентов с повышенным риском инсульта может помочь значительно снизить частоту ишемического инсульта, однако большинство пациентов с МА в Китае не получают антикоагулянтную терапию [1,2]. Повышение осведомленности об опасности МА и ее осложнений и улучшение профилактики тромбоэмболических осложнений (особенно инсульта) важны для улучшения прогноза пациентов и, таким образом, снижения социально-экономического и семейного бремени, связанного с ней. В настоящее время в клинической практике используется ряд пероральных антикоагулянтов, таких как варфарин, дабигатран, ривароксабан и апиксабан. Для продвижения и стандартизации антикоагуляции у пациентов с фибрилляцией предсердий и снижения частоты тромбоэмболических осложнений при ишемическом инсульте Китайское общество сердечно-сосудистых заболеваний, Китайское общество электрофизиологии сердца и кардиостимуляции, Комитет по сердечно-сосудистым и цереброваскулярным заболеваниям Китайского геронтологического общества, Секция сердечного ритма Китайского общества биомедицинской инженерии, Комитет по доказательной медицине Китайской медицинской ассоциации и Альянс по аритмии (Китай) организовали консенсус среди китайских экспертов. Этот экспертный консенсус был разработан Китайской ассоциацией врачей и Альянсом по аритмии (Китай).
1. стратификация риска инсульта и тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий и принципы антикоагуляционной терапии
Соответствующая антикоагуляционная терапия является эффективной мерой профилактики тромбоэмболических событий у пациентов с фибрилляцией предсердий, но в то же время она повышает риск геморрагических осложнений. Поэтому, прежде чем определить, подходит ли пациент для антикоагуляции, следует оценить соотношение пользы и риска и начинать антикоагуляцию только в том случае, если польза от предотвращения тромбоэмболических событий явно перевешивает риск геморрагических осложнений. Уровень риска ишемического инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий тесно связан с их исходными характеристиками, и стратификация риска пациентов на основе исходных характеристик является основополагающей для разработки соответствующей стратегии антикоагуляции [7]. Система оценки CHADS2 в настоящее время является наиболее широко используемым инструментом клинической оценки и оценивается, как показано в таблице 1 [8]. По мере увеличения балла по шкале CHADS2 у пациентов с фибрилляцией предсердий прогрессивно повышается риск развития ишемического инсульта в будущем. Если нет противопоказаний, всем пациентам с фибрилляцией предсердий с баллом CHADS2 ≥2 следует проводить длительную пероральную антикоагуляцию. Пациентов с фибрилляцией предсердий с оценкой по шкале CHADS2 1 можно лечить аспирином (100 мг-300 мг, ежедневно), а некоторым пациентам также может быть назначена оральная антикоагуляция; при оценке по шкале CHADS2 0 баллов антикоагуляция обычно не требуется.
Большинство пациентов с фибрилляцией предсердий в Китае не получают антикоагулянты, хотя существуют убедительные доказательства того, что стандартизированная антикоагуляция для пациентов с фибрилляцией предсердий с повышенным риском тромбоэмболических событий может значительно улучшить их прогноз. В отличие от этого, у большинства пациентов, принимающих варфарин, не проводится систематический мониторинг международного нормализованного отношения (МНО), либо МНО остается неэффективно низким (1,3-1,5). Причины такой ситуации многообразны, среди которых, вероятно, основными являются недостаточная осведомленность клиницистов об опасности тромбоэмболических осложнений и чрезмерная озабоченность повышенным риском кровотечений, связанным с традиционной антикоагулянтной терапией варфарином. На самом деле, преимущества антикоагуляции у пациентов с фибрилляцией предсердий значительно перевешивают риски осложнений, связанных с антикоагуляционной терапией, при условии соблюдения соответствующих рекомендаций, правильного понимания показаний и необходимого контроля коагуляции.
2. Антикоагуляция у пациентов с фибрилляцией предсердий
2.1 Варфарин в антикоагуляции пациентов с фибрилляцией предсердий
Варфарин широко используется в клинической практике уже более 60 лет и играет важную роль в профилактике ишемического инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий. Препарат оказывает антикоагулянтный эффект, снижая синтез факторов свертывания крови II, VII, IX и X, среди прочих. Полный антикоагулянтный эффект может быть достигнут только при ингибировании всех витамин К-зависимых факторов свертывания крови, поэтому максимальная эффективность варфарина в основном достигается после 4-5 дней непрерывного приема, а антикоагулянтный эффект полностью теряется только через 5-7 дней после прекращения приема препарата.
2.1.1 Данные исследований
На сегодняшний день несколько рандомизированных клинических исследований продемонстрировали роль варфарина в первичной и вторичной профилактике инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий, показав, что длительное лечение варфарином пациентов с фибрилляцией предсердий умеренного и высокого риска с тщательным контролем МНО эффективно снижает риск ишемического инсульта и значительно эффективнее плацебо, аспирина и аспирина в комбинации с клопидогрелем [9-11]. Мета-анализ доступных исследований [12] показал, что лечение варфарином снижает относительный риск инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий на 64% и абсолютный риск инсульта на 2,7% в год. Лечение варфарином с поправкой на дозу снижало относительный риск ишемического инсульта на 67%, когда учитывался только ишемический инсульт, а польза была одинаковой при профилактике первичного и повторного инсульта. Лечение варфарином привело к значительному снижению смертности от всех причин на 26% и низкой частоте внутричерепных кровоизлияний. Этот мета-анализ также показал, что прерывание курса терапии варфарином или недостаточная интенсивность антикоагуляции у пациентов с фибрилляцией предсердий значительно повышали риск инсульта.
2.1.2 Режимы дозирования
Хотя руководства, например, США, рекомендуют начальную терапевтическую дозу варфарина 5 мг/сут-10 мг/сут [13], из-за этнических и весовых различий доза варфарина, необходимая для достижения целевого INR в нашей популяции, может быть ниже, чем у пациентов в Европе и США, поэтому терапию варфарином следует начинать с более низкой дозы (например, 1,5 мг/сут-3,0 мг/сут). Если INR не достигается при начальной дозе, INR можно постепенно увеличивать в диапазоне 1,0мг/сут-1,5мг/сут и проверять постоянно, пока он не достигнет целевого значения. Особые группы населения (например, пожилые, ослабленные, плохо питающиеся, страдающие сердечной недостаточностью, заболеваниями печени, недавно перенесшие хирургическое вмешательство или принимающие препараты, усиливающие действие варфарина) должны начинать прием с более низкой дозы (например, <1,5 мг/сут). Во время курса терапии варфарином следует регулярно контролировать МНО и соответствующим образом корректировать дозу варфарина, чтобы поддерживать МНО в пределах от 2,0 до 3,0. Хотя приведенные выше целевые значения МНО в основном получены на основе результатов клинических исследований в Европе и США, нет никаких оснований полагать, что китайским пациентам необходимо принимать более низкие целевые значения МНО. Если INR не достигает указанного выше диапазона, препарат может оказаться неэффективным в предотвращении тромбоэмболических событий из-за недостаточного антикоагулянтного эффекта. Некоторые авторы считают, что для терапии варфарином у пожилых пациентов целесообразно использовать более низкое целевое значение МНО (1,8-2,5), однако доказательств этой точки зрения в крупных клинических исследованиях недостаточно. Когортные исследования показывают, что у пациентов с фибрилляцией предсердий, получающих лечение варфарином, риск инсульта увеличивается в 2 раза при значении МНО в диапазоне 1,5-2,0. Поэтому данный консенсус рекомендует пожилым пациентам принимать те же целевые значения МНО, что и в общей популяции взрослых (2,0-3,0). Частота мониторинга МНО должна зависеть от конкретного пациента. INR следует проверять не реже одного раза в 3-5 дней в течение начального периода лечения варфарином, а затем каждые 4 недели, когда INR достигнет целевого значения и доза варфарина станет относительно постоянной. Если пациент находится на терапии варфарином и принимает лекарства или имеет другие медицинские состояния, которые могут повлиять на действие варфарина, частота тестирования должна быть увеличена, а доза варфарина скорректирована по мере необходимости. Препараты, обычно используемые для усиления антикоагулянтного эффекта варфарина, включают: антитромбоцитарные средства, НПВС, хинидин, хлоралгидрат, хлорамфеникол, прометазин, циметидин и др. Некоторые противомикробные препараты широкого спектра действия могут усиливать действие варфарина за счет снижения синтеза витамина К. К распространенным препаратам, снижающим антикоагулянтный эффект варфарина, относятся: фенобарбитал, фенитоин натрия, витамин К, эстрогены, кислотопонижающие, слабительные, рифампицин, клотианидин, спиронолактон и др. Некоторые травы (например, сальвия, женьшень, ангелика, гинкго) могут оказывать значительное влияние на антикоагулянтное действие варфарина, поэтому при сопутствующей травяной терапии следует проводить мониторинг. Некоторые продукты питания (например, грейпфрут, манго, чеснок, имбирь, лук, ламинария, цветная капуста, капуста, морковь и т.д.) также могут усиливать или ослаблять антикоагулянтное действие варфарина, поэтому во время приема препарата за ними следует наблюдать. 2.1.3 Лечение повышенного МНО или осложнений кровотечения Пациенты с МНО выше целевого значения или геморрагическим осложнением во время терапии варфарином должны вестись проактивно. См. Таблицу 2 для конкретного управления. 2.1.4 Противопоказания Терапия варфарином противопоказана в следующих случаях: периоперационные (включая офтальмологические и оральные операции) или травмы; значительная печеночная или почечная недостаточность; умеренная или тяжелая гипертензия (артериальное давление ≥ 160/100 мм рт. ст.); нарушения свертываемости крови со склонностью к кровотечениям; активные пептические язвы; беременность; другие нарушения кровоточивости. 2.1.5 Ограничения Несмотря на положительный антикоагулянтный эффект варфарина, у препарата есть некоторые ограничения. Во-первых, степень воздействия на механизмы свертывания крови после применения варфарина значительно и непредсказуемо варьирует у разных людей, что приводит к высокой степени вариабельности его эффективной дозы. Во-вторых, антикоагулянтный эффект препарата чувствителен к различным продуктам питания и лекарствам, что требует частого мониторинга коагуляции и своевременной корректировки дозы при приеме, что может повлиять на соблюдение пациентом режима длительной терапии. Создание надежной клиники фибрилляции предсердий или клиники антикоагуляции с опытными специалистами для систематического ведения пациентов с фибрилляцией предсердий, получающих антикоагуляционную терапию, может помочь в определенной степени преодолеть ее ограничения. 2.1.6 Оценка риска кровотечения при применении пероральных антикоагулянтов Антикоагуляционная терапия может повысить риск развития осложнений кровотечения у пациентов, поэтому следует позаботиться об оценке риска кровотечения у пациента до и во время лечения и определить соответствующий план лечения на основании результатов этой оценки. В настоящее время в клинической практике используется несколько методов оценки, из которых система подсчета баллов HAS-BLED считается самой простой и надежной (табл. 3). Пациенты, набравшие от 0 до 2 баллов, считаются имеющими низкий риск кровотечения, а оценка ≥3 баллов указывает на повышенный риск кровотечения. Важно отметить, что у пациентов с повышенным риском кровотечений, как правило, повышен риск тромбоэмболических событий, и эти пациенты могут иметь большую статическую пользу от антикоагуляции. Поэтому антикоагуляция должна проводиться до тех пор, пока у пациента есть показания к антикоагуляции (оценка по шкале CHADS2 ≥2), а повышенная оценка по шкале HAS-BLED не должна считаться противопоказанием к антикоагуляции. Следует позаботиться о выявлении и коррекции обратимых факторов, повышающих риск кровотечения у таких пациентов, и необходим дальнейший интенсивный мониторинг. Начальная доза терапии варфарином должна быть ниже (1,0 мг/сут-1,5 мг/сут), а частота мониторинга маркеров коагуляции должна быть увеличена. INR необходимо проверять каждые 1-2 дня при начале терапии варфарином или во время корректировки дозы, а также каждые 2 недели после того, как INR достигнет нормы. 2.2 Немедленное тестирование МНО и самоконтроль пациента Контроль МНО по мере необходимости является важной гарантией безопасной и эффективной антикоагуляционной терапии для пациентов с фибрилляцией предсердий. В настоящее время определение INR у пациентов с МА проводится в основном в центральной лаборатории больницы. Хотя эта модель может обеспечить качество мониторинга, она имеет такие ограничения, как более сложный процесс, длительное время ожидания и необходимость использования образцов венозной крови, что в определенной степени влияет на комплаентность пациентов. Недавно в Китае был внедрен метод точечного тестирования (POCT), который прост в использовании и требует лишь капли крови из пальца для мгновенного сообщения результатов теста, что значительно упрощает процесс тестирования для антикоагуляционной терапии и способствует быстрому амбулаторному и экстренному тестированию INR, а также домашнему мониторингу пациентов. Клинические исследования показали, что домашний самоконтроль с помощью технологии POCT одинаково эффективен у пациентов, принимающих варфарин, по сравнению с ежемесячным высококачественным клиническим тестированием [14]. Стандартизированные методы POCT необходимы для обеспечения надежности результатов тестирования, поэтому важно обеспечить необходимую техническую подготовку пользователей оборудования POCT для обеспечения стандартизации методов. Если обнаружены аномально высокие или низкие результаты POCT, рекомендуется провести забор венозной крови в центральной лаборатории больницы для анализа результатов и внесения необходимых корректировок в схему антикоагуляции. Опыт Европы и США показал, что создание специализированных клиник по лечению фибрилляции предсердий или клиник антикоагуляции является эффективной мерой для улучшения охвата антикоагуляцией и профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий. В настоящее время некоторые крупные больницы в Китае предприняли полезные попытки и исследования в этом направлении и достигли лучших результатов, которые стоит продвигать в крупных и средних больницах Китая. 2.3 Роль аспирина в профилактике тромбоэмболических событий у пациентов с фибрилляцией предсердий Значение аспирина в отношении тромбоэмболических событий у пациентов с фибрилляцией предсердий было спорным. Хотя некоторые авторы предположили, что лечение аспирином может рассматриваться как вариант для тех, кто имеет низкий риск тромбоза (оценка по шкале CHADS2 0-1), доказательств этого предположения недостаточно. Недавнее крупное когортное исследование, включавшее 132 372 пациента с неклапанной фибрилляцией предсердий, показало, что аспирин, как отдельно, так и в комбинации с варфарином, не обладает значительной антитромботической эффективностью, но повышает риск кровотечений [15]. Таким образом, роль аспирина в профилактике тромботических событий у пациентов с фибрилляцией предсердий еще предстоит изучить. Антикоагуляция в особых группах населения Современные данные исследований по антикоагуляции в особых группах населения в основном получены в результате клинических испытаний варфарина, и в этой области не хватает крупных клинических исследований новых оральных антикоагулянтов. Ссылаясь на Европейские рекомендации по лечению фибрилляции предсердий 2010 года [7], даются следующие рекомендации по антикоагуляции в особых группах населения. 3.1 Периоперационная антикоагуляция Пациентам с фибрилляцией предсердий, принимающим варфарин, необходимо временно прекратить терапию перед операцией или интервенционными процедурами и применять гепарин в качестве переходного лечения. Для неэкстренных процедур варфарин обычно необходимо отменить примерно за 5 дней до операции (примерно за 5 полупериодов), чтобы снизить МНО до уровня ниже 1,5. Если МНО >1,5, но пациенту требуется ранняя операция, можно дать небольшую пероральную дозу (1-2 мг) витамина К, чтобы нормализовать МНО как можно скорее. Антикоагуляция в периоперационный период у пациентов с фибрилляцией предсердий, имеющих механический сердечный клапан или другие факторы риска тромбообразования, является спорной, но общепризнано, что варфарин следует отменить и использовать переходную антикоагуляцию низкомолекулярным гепарином или нормальным гепарином.
3.2 Стабильная стенокардия и заболевания периферических артерий
Оптимальная стратегия антикоагуляции для пациентов с фибрилляцией предсердий в сочетании со стабильной стенокардией, атеросклеротическим заболеванием сонных артерий или заболеванием периферических артерий еще не изучена. Хотя некоторые авторы рекомендуют таким пациентам сочетать антитромбоцитарные средства (в частности, аспирин) с варфарином, имеющиеся исследования показывают, что добавление аспирина к терапии варфарином не приводит к дальнейшему снижению частоты инсульта и инфаркта миокарда, но значительно повышает риск кровотечений. Варфарин для вторичной профилактики у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца по крайней мере так же эффективен, как и аспирин, поэтому варфарин рекомендуется для таких пациентов.
3.3 Острые коронарные синдромы и/или чрескожное коронарное вмешательство
Двойная антитромбоцитарная терапия (аспирин плюс клопидогрель; 4 недели для голых металлических стентов и 6-12 месяцев для стентов с лекарственным покрытием) у пациентов с нестабильной стенокардией и после коронарного стентирования значительно снижает риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. При сочетании этих состояний у пациентов с фибрилляцией предсердий добавление двойной антитромбоцитарной терапии к терапии варфарином также может снизить частоту тромбоэмболических событий. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что краткосрочное (например, 4 недели) добавление варфарина не увеличивает риск кровотечений по сравнению с двойной антитромбоцитарной терапией, при этом соотношение польза/риск является приемлемым, однако безопасность долгосрочной тройной антитромботической терапии еще предстоит доказать. Пациенты с фибрилляцией предсердий, у которых установлен голый металлический стент, могут получать тройную антитромботическую терапию в течение короткого периода времени (4 недели), затем варфарин и антитромбоцитарный препарат (аспирин или клопидогрель), а через 12 месяцев, если состояние пациента стабильное, антикоагуляция только варфарином, как у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца. После установки стентов с лекарственным покрытием следует проводить более длительную тройную антитромботическую терапию (≥3 месяцев для стентов с сиролимусом, эверолимусом и такролимусом и не менее 6 месяцев для стентов с паклитакселом), затем варфарин плюс клопидогрель (75 мг/день) или аспирин (75-100 мг/день) в сочетании с ингибитором протонной помпы или антагонистом H2-рецепторов, если необходимо. Только антикоагуляция варфарином может быть использована через 12 месяцев, если заболевание стабильно.
При отсутствии противопоказаний пациенты с инфарктом миокарда без подъема сегмента ST должны получать двойную антитромбоцитарную терапию аспирином в сочетании с клопидогрелем. Сопутствующая антикоагуляция также показана, если пациент страдает фибрилляцией предсердий и имеет умеренный или высокий риск инсульта. В острой фазе могут использоваться аспирин, клопидогрель, обычный или низкомолекулярный гепарин или бивалирудин и/или ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa, после чего проводится тройная антитромботическая терапия (варфарин, аспирин и клопидогрель) в течение не менее 3-6 месяцев. Если у пациента низкий риск кровотечения и высокий риск тромбоэмболии, можно использовать варфарин с клопидогрелем (75 мг/день) или аспирин (75-100 мг/день плюс протектор слизистой желудка) в течение 12 месяцев. После этого для длительного лечения следует использовать только варфарин.
Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST необходимо лечить комбинацией аспирина, клопидогреля и гепарина. Если у пациентов высокая тромботическая нагрузка, можно временно назначить бивалирудин или ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa. Поскольку такая комбинированная антитромботическая терапия может значительно повысить риск кровотечения, ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa или бивалирудин не следует применять в плановом порядке при МНО > 2. Принципы средне- и долгосрочной антитромботической терапии у таких пациентов такие же, как и при инфаркте миокарда без подъема ST.
3.4 Острый ишемический инсульт
На сегодняшний день существует мало исследований, посвященных антитромботической терапии в острой фазе ишемического инсульта. Острый инсульт часто является первым проявлением у пациентов с фибрилляцией предсердий, а риск повторного инсульта наиболее высок в первые 2 недели после кардиогенного инсульта. Однако антикоагуляция в острой фазе инсульта повышает риск внутричерепного кровоизлияния или постинфарктного кровотечения и поэтому не рекомендуется для пациентов с ишемическим инсультом в течение 2 недель после начала заболевания. Антитромботическую терапию следует начинать через 2 недели от начала заболевания, если нет противопоказаний, а принципы лечения такие же, как у пациентов с общей фибрилляцией предсердий.
3.5 Трепетание предсердий
Ретроспективные исследования показали, что пациенты с трепетанием предсердий имеют такой же риск тромбоэмболических осложнений, как и пациенты с фибрилляцией предсердий, и поэтому должны вестись по тем же принципам антитромботической терапии, что и пациенты с фибрилляцией предсердий.
3.6 Реанимация при фибрилляции предсердий
У пациентов с фибрилляцией предсердий продолжительностью >48 часов или неизвестной продолжительности рекомендуется проведение трансоэзофагеального ультразвукового исследования на наличие тромба в левом предсердии или ушной раковине до того, как будет предложена элективная кардиоверсия. Если транспищеводное ультразвуковое исследование недоступно, необходимо проводить антитромботическую терапию варфарином с коррекцией дозы (МНО 2,0-3,0) в течение не менее 3 недель. Поскольку после реанимации часто наблюдается дисфункция левого предсердия (стеноз предсердий), у пациентов значительно возрастает риск внутрипредсердного тромбоза, и им следует продолжать антикоагуляционную терапию в течение примерно 4 недель после реанимации. Пациенты, у которых эпизод фибрилляции предсердий длился <48 часов, могут быть подвергнуты прямой кардиоверсии, но должны получать сопутствующий общий гепарин для предотвращения тромбоза. Оральную антикоагуляцию следует начинать после кардиоверсии и продолжать пожизненно у пациентов с высокими факторами риска развития инсульта, но не проводить ее в плановом порядке у пациентов без высоких факторов риска тромбоэмболии. Кардиоверсия должна быть проведена немедленно, если фибрилляция предсердий продолжается >48 часов и связана с гемодинамической нестабильностью (стенокардия, инфаркт миокарда, шок или отек легких); перед кардиоверсией следует ввести гепарин, а после кардиоверсии продолжить пероральную антикоагулянтную терапию. Продолжительность пероральной антикоагуляционной терапии (4 недели или пожизненно) зависит от того, есть ли у пациента факторы высокого риска инсульта.
4. Заключение
Инсульт и другие тромбоэмболические осложнения являются основной причиной смерти и инвалидности у пациентов с фибрилляцией предсердий, и соответствующая антикоагуляционная терапия важна для улучшения качества жизни и долгосрочного прогноза пациентов с фибрилляцией предсердий. Хотя тромбопрофилактика рекомендуется пациентам с фибрилляцией предсердий высокого риска как в отечественных, так и в международных руководствах, большинство пациентов до настоящего времени не получали соответствующего лечения, поэтому в дальнейшей клинической работе необходимо приложить усилия для усиления стандартизированной антикоагуляционной терапии пациентов с фибрилляцией предсердий для снижения риска тромбоэмболических событий. Клиническое применение новых оральных антикоагулянтов предоставит новые инструменты для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий. Эти препараты просты в применении, обладают стабильными фармакокинетическими свойствами, не требуют рутинного мониторинга параметров коагуляции и менее подвержены влиянию пищи и других лекарств, что положительно скажется на охвате и соблюдении антикоагуляционной терапии у пациентов с фибрилляцией предсердий.