Дата утверждения.
Дата пересмотра.
Темозоломид для инъекций Инструкция
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством врача
Название препарата]
Общее название: Темозоломид для инъекций
Английское название: Temozolomide for Injection
Ханьюйский пиньинь: Чжушэюн Тимоцзуо’ань
Ингредиенты
Активный ингредиент этого препарата — темозоломид
Химическое название: 3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d] 1,2,3,5-тетразин-8-карбоксамид
Формула химической структуры такова
Молекулярная формула: C6H6N6O2
Молекулярная масса: 194,15
Вспомогательными веществами данного препарата являются: маннитол, полисорбат 80 (для инъекций), цистеина гидрохлорид, цитрат натрия, соляная кислота.
Свойства
Данный продукт представляет собой белую или небелую сыпучую массу или (и) порошок.
Показания】
Этот продукт используется для лечения.
-Вновь диагностированная мультиформная глиобластома, начиная с комбинированной терапии с радиотерапией и в дальнейшем в качестве поддерживающей терапии.
-Глиобластома мультиформная или мезенхимальная астроцитома, которая рецидивирует или прогрессирует после обычной терапии.
Спецификация
0.1g.
Дозировка и применение
1. рекомендуемая доза и режим корректировки дозы.
Рекомендуемая доза этого препарата такая же, как и у капсул для перорального приема, для 90-минутной внутривенной инфузии. Была определена только биоэквивалентность данного препарата для внутривенной инфузии в течение 90 минут. Вводимую дозу необходимо корректировать в соответствии с минимальным количеством нейтрофилов и тромбоцитов в предыдущем цикле и количеством нейтрофилов и тромбоцитов в начале следующего цикла. Расчет вводимой дозы на основе площади поверхности тела (BSA) подробно представлен в таблице 4.
Взрослые пациенты с недавно диагностированной мультиформной глиобластомой.
Сначала проводится лечение темозоломидом в сочетании с местной радиотерапией (фаза одновременной радиотерапии) с последующим проведением до 6 циклов монотерапии темозоломидом (TMZ) (фаза поддерживающего лечения).
Фаза синхронной лучевой терапии
Суточная доза 75 мг/м2 в течение 42 дней в сочетании с местной радиотерапией (60 Гр в 30 дозах). Дозирование может быть приостановлено по мере переносимости пациентом, но снижение дозы не требуется. Препарат может применяться в течение 42 дней подряд в течение максимум 49 дней в период одновременной радиотерапии при соблюдении следующих условий: абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 х 109/л, количество тромбоцитов ≥ 100 х 109/л и общие критерии токсичности (CTC) — негематологическая токсичность ≤ степени 1 (кроме алопеции, тошноты и рвоты). Во время лечения необходимо еженедельно проводить полный анализ крови. Прием данного препарата следует приостановить или прекратить во время одновременной радиотерапии в соответствии с гематологическими и негематологическими критериями токсичности, приведенными в таблице 1.
Таблица 1 Приостановка или прекращение приема данного препарата во время одновременной радиотерапии
Токсичность Приостановка TMZa Прекращение TMZa Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 0,5 x 109/л
и<1,5×109/л<0,5×109/л Количество тромбоцитов ≥10×109/л
и<100×109/L<10×109/L CTC- негематологическая токсичность (кроме алопеции, тошноты и рвоты) CTC Grade 2 CTC Grade 3 или 4a: Комбинированное лечение с TMZ может быть продолжено при соблюдении следующих критериев: абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5×109/L, количество тромбоцитов ≥ 100×109/L, CTC- негематологическая токсичность ≤ класс 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).
Период поддерживающего лечения.
6 циклов монотерапии данным препаратом через 4 недели после окончания периода одновременной лучевой терапии. Доза этого препарата в цикле 1 составляет 150 мг/м2/день один раз в день в течение 5 дней, после чего следует 23-дневный перерыв. В начале Цикла 2 доза может быть увеличена до 200 мг/м2/день, если негематологическая токсичность Цикла 1 КТК ≤ Grade 2 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1,5 x 109/L и количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/L. Если доза не увеличивается в цикле 2, то и в последующих циклах ее не следует увеличивать. Доза в последующих циклах поддерживается на уровне 200 мг/м2/день, за исключением случаев токсичности. доза должна быть снижена в ходе лечения в соответствии с таблицами 2 и 3.
Во время лечения необходимо провести полный анализ крови на 22-й день (через 21 день после приема первой дозы препарата). Доза должна быть снижена или прием препарата должен быть прекращен в соответствии с таблицей 3.
Таблица 2 Уровни доз для монотерапии данным препаратом
Уровень дозы Доза (мг/м2/день) Примечания — 1100 Снижение дозы при ранней токсичности 0150 Доза для цикла 1 1200 Доза для циклов 2-6 при отсутствии токсичности
Таблица 3 Снижение дозы или прекращение приема препарата во время монотерапии
Токсичность Снижение дозы TMZ на один уровеньа Прекращение TMZ Абсолютное количество нейтрофилов <1.0 x 109/L см. сноску b Количество тромбоцитов <50 x 109/L см. сноску b CTC Негематологическая токсичность
(кроме алопеции, тошноты и рвоты) CTC Grade 3 CTC Grade 4 ba: Уровни дозы TMZ см. в таблице 2.
b: Лечение TMZ следует прекратить, если дозу TMZ необходимо снизить до <100 мг/м2 или если после снижения дозы повторно возникает негематологическая токсичность 3 класса (кроме алопеции, тошноты и рвоты).
Взрослые пациенты с глиобластомой мультиформной или мезенхимальной астроцитомой, у которых произошел рецидив или прогрессирование после обычной терапии.
Для пациентов, не получавших ранее химиотерапию, доза этого препарата составляет 200 мг/м2 ежедневно в течение 5 дней. Каждые 28 дней — это цикл. Для пациентов, ранее получавших химиотерапию, начальная доза составляет 150 мг/м2/день в течение 5 дней. Каждые 28 дней в течение одного цикла. Если ANC ≥ 1,5 x 109/L и количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/L в первый день следующего цикла, дозу увеличивают до 200 мг/м2/день в течение цикла 2. Доза этого препарата должна быть скорректирована в соответствии с минимальным количеством ANC и тромбоцитов.
Лабораторные параметры для корректировки дозы
Для начала следующего цикла дозирования должны быть соблюдены следующие лабораторные параметры: ANC ≥ 1,5 x 109/L и количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/L. Полный анализ крови проводится на 22-й день (21 день после приема первой дозы) или в течение 48 часов после этой даты и далее еженедельно, пока ANC ≥ 1,5 x 109/L и количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/L. Если ANC<1,0 x 109/L или количество тромбоцитов<50 x 109/L в любом цикле, доза должна быть снижена на один уровень для следующего цикла. Уровни дозы включают 100 мг/м2, 150 мг/м2 и 200 мг/м2. Наименьшая рекомендуемая доза составляет 100 мг/м2.
В клинических испытаниях лечение продолжалось до прогрессирования поражения, максимум до 2 лет. Однако оптимальная продолжительность лечения неизвестна.
Таблица 4 Расчет вводимой суточной дозы на основе площади поверхности тела
Общая площадь поверхности
(м2)75 мг/м2
(мг/день)150 мг/м2
(мг/день)200 мг/м2
(mg/d)1.0751502001.182.51652201.2901802401.397.51952601.41052102801.5112.52253001.61202403201.7127.52553401.81352703601. 9142.52853802.01503004002.1157.53154202.21653304402.3172.53454602.41803604802.5187.5375500
Особые группы населения
Педиатрические пациенты
Данный препарат предназначен для применения только у педиатрических пациентов в возрасте 3 лет и старше с рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомой. Клинический опыт применения этого препарата у таких детей ограничен. Безопасность и эффективность применения этого препарата у детей младше 3 лет не установлена.
Для детей в возрасте 3 лет и старше рекомендуемая доза составляет 200 мг/м2/день в течение 5 дней в 28-дневных циклах. Для детей, ранее получавших химиотерапию, начальная доза составляет 150 мг/м2/день в течение 5 дней; при отсутствии токсичности дозу увеличивают до 200 мг/м2/день в течение следующего цикла.
Пожилые пациенты
Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа у пациентов в возрасте 19-78 лет, клиренс TMZ не зависел от возраста. Однако риск нейтропении и тромбоцитопении, по-видимому, выше у пожилых пациентов (>70 лет).
Пациенты с нарушенной печеночной и почечной функцией
У пациентов с нормальной функцией печени фармакокинетические результаты сходны с таковыми у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени; информация о применении темозоломида у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс III по Чайлду) или нарушениями функции почек отсутствует. Исходя из фармакокинетического профиля темозоломида, нет необходимости снижать дозу темозоломида у пациентов с тяжелой печеночной или почечной недостаточностью, однако при его применении следует соблюдать особую осторожность.
2. Подготовка и администрирование
Этот препарат должен вводиться путем внутривенной инфузии. Его не следует вводить другими способами, такими как интратекальная, внутримышечная или подкожная инъекция. Его можно вводить только через ту же внутривенную линию, что и инъекции 0,9% физраствора. Данный продукт не совместим с раствором глюкозы.
Каждый флакон содержит стерильный, не содержащий пирогенов лиофилизированный порошок темозоломида. После растворения в 41 мл стерильной воды для инъекций полученный раствор содержит 2,5 мг/мл темозоломида. Дайте препарату дойти до комнатной температуры, прежде чем растворять его в стерильной воде для инъекций. Его следует готовить, осторожно перемешивая, но не взбалтывая. Проверьте инъекцию после приготовления и не используйте, если во флаконе видны твердые частицы. Приготовленный раствор не следует разбавлять повторно. После приготовления хранить при комнатной температуре (25°C [77°F]). Приготовленные растворы должны быть использованы в течение 14 часов, включая время введения.
Используя асептическую технику, отберите 40 мл из каждого флакона, приготовьте полную дозу в соответствии с таблицей 4 и заполните пустой инфузионный набор подходящего объема. Для клинического применения не следует использовать инфузионные наборы из ПВХ, содержащие DEHP (ди(2-этилгексил) фталат). Данный препарат следует вводить внутривенно через инфузионный насос в течение 90 минут. Этот препарат следует вводить только путем внутривенной инфузии. Промывайте инъекционную линию до и после каждой инфузии данного препарата.
Поскольку нет данных о совместимости данного препарата с другими внутривенными препаратами или добавками, не следует одновременно вводить другие препараты через одну и ту же внутривенную линию.
[Неблагоприятные реакции].
Клинические исследования с использованием капсул темозоломида
Общие побочные реакции, зарегистрированные у пациентов, получавших TMZ в сочетании с радиотерапией, самостоятельно после радиотерапии у пациентов с недавно диагностированной глиобластомой мультиформной или в качестве монотерапии у пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой, включают: тошноту, рвоту, запор, анорексию, головную боль и усталость. У пациентов с недавно диагностированной мультиформной глиобластомой, получавших монотерапию, часто наблюдались судороги, а у пациентов с недавно диагностированной мультиформной глиобластомой, получавших TMZ в комбинации с RT или монотерапией, часто наблюдалась сыпь, а также у пациентов с рецидивирующей глиомой. При обоих показаниях большинство гематологических побочных реакций были распространенными или очень распространенными (таблицы 4 и 5); частота встречаемости лабораторных результатов 3-4 класса указана после каждой таблицы.
В таблицах побочные реакции классифицированы по классам системных органов и частоте возникновения. Подгруппы заболеваемости определены в соответствии со следующими условными обозначениями: очень распространенные (≥1/10); распространенные (≥1/100 до <1/10); эпизодические (≥1/1 000 до <1/100); редкие (≥1/10 000 до <1/1 000); очень редкие (<1/10 000). В каждой подгруппе побочные реакции были перечислены в порядке убывания степени тяжести.
Недавно диагностированная мультиформная глиобластома
В таблице 5 представлены нежелательные явления у пациентов с недавно диагностированной глиобластомой мультиформ в периоды одновременной радиотерапии и монотерапии (причинно-следственная связь в клинических исследованиях не оценивалась).
Таблица 5 Данный препарат и радиотерапия: события, произошедшие в период одновременной радиотерапии и во время монотерапии
Системный TMZ + радиотерапия
n=288* Монотерапия TMZ
n=224 Инфекции и инвазии общие: оральный кандидоз, простой герпес, инфекции, фарингит, раневые инфекции оральный кандидоз, инфекции эпизодические: простой герпес, опоясывающий лишай, гриппоподобные симптомы кровь и лимфатическая система общие: лейкопения, лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения анемия, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения эпизодические: анемия Фебрильная нейтропения Лимфопения, петехии Эндокринная Иногда: синдром Кушинга Синдром Кушинга Метаболизм и питание Очень часто: потеря аппетита Потеря аппетита Часто: гипергликемия, потеря веса Потеря веса Иногда: гипокалиемия, повышение щелочной фосфатазы, увеличение веса Гипергликемия, увеличение веса Психические Часто: беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница Беспокойство, депрессия, эмоциональная лабильность, бессонница Иногда. Ажитация, эмоциональное безразличие, аномальное поведение, депрессия, галлюцинации галлюцинации, амнезия Неврологические очень часто: головная боль судороги, головная боль часто: судороги, снижение сознания, сонливость, афазия, нарушения равновесия, головокружение, спутанность сознания, нарушения памяти, неспособность сосредоточиться, невропатия, сенсорные аномалии, нарушения речи, тремор легкий гемипарез, афазия, нарушения равновесия, сонливость, спутанность сознания, головокружение, нарушения памяти, неспособность сосредоточиться, нарушения речи, невропатия Неспособность сосредоточиться, нарушения речи, неврологические расстройства (NOS), невропатии, периферические невропатии, сенсорные аномалии, тремор Периодически: постоянная эпилепсия, экстрапирамидные расстройства, легкая гемиплегия, атаксия, когнитивные нарушения, трудности с речью, аномалии походки, сенсорная гиперчувствительность, гипералгезия, неврологические расстройства (NOS), периферические невропатии атаксия, аномалии координации, аномалии походки, гемиплегия, сенсорная гиперчувствительность, сенсорные нарушения Глаза общие: нечеткость зрения нечеткость зрения, диплопия, дефекты поля зрения периодические: боль в глазах, гемианопия, нарушения зрения, снижение зрения, дефекты поля зрения боль в глазах, сухость глаз, снижение зрения уши и вагус общие: нарушение слуха нарушение слуха, шум в ушах периодические: боль в ушах, повышенная чувствительность слуха, шум в ушах, средний отит глухота, боль в ушах, головокружение сердце периодические: сердцебиение сосудистые общие: отеки, отеки нижних конечностей, кровотечения отеки нижних конечностей, кровотечения, глубокие вены Тромбоз изредка: гипертония, кровоизлияние в мозг отечность, периферическая отечность, эмболия легочной артерии дыхательные пути, грудная клетка и средостение общие: кашель, одышка кашель, одышка изредка: пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, заложенность носа пневмония, синусит, инфекция верхних дыхательных путей, бронхит желудочно-кишечный тракт очень общие: запор, тошнота, рвота запор, тошнота, рвота общие: боль в животе, диарея, несварение, дисфагия, стоматит Диарея, диспепсия, дисфагия, сухость во рту, стоматит Изредка: вздутие живота, недержание кала, желудочно-кишечные расстройства (NOS), гастроэнтерит, геморрой Кожа и подкожные ткани Очень часто: алопеция, сыпь Алопеция, сыпь Часто: дерматит, сухость кожи, эритема, зуд Сухость кожи, зуд Изредка: реакции фоточувствительности, аномальная пигментация, шелушение кожи Эритема, аномальная пигментация, повышенное потоотделение Опорно-двигательный аппарат и Соединительная ткань общие: артралгия, мышечная слабость артралгия, костно-мышечная боль, миалгия, мышечная слабость иногда: боль в спине, костно-мышечная боль, миалгия, миопатия боль в спине, миопатия почечная и мочевыделительная система общие: частота мочеиспускания, недержание мочи иногда: недержание мочи затруднения репродуктивная система и молочные железы иногда: импотенция аменорея, боль в молочных железах, обильные менструации, вагинальное кровотечение, вагинит системные и места введения очень общие: усталость усталость усталость общая. Лихорадка, боль, аллергические реакции, лучевые повреждения, отек лица, ненормальный вкус Лихорадка, боль, аллергические реакции, лучевые повреждения, ненормальный вкус Изредка: гиперемия, приливы жара, слабость, ухудшение состояния, ригидность, изменение цвета языка, инверсия обоняния, жажда слабость, ухудшение состояния, боль, ригидность, заболевания зубов, отек лица Обследование Общее: повышение АЛТ Повышение АЛТ Изредка: повышение гамма-глутамилтрансферазы, ферментов печени повышен, АСТ повышен *Один пациент, случайно включенный в группу радиотерапии, получил этот препарат + радиотерапию
Результаты лабораторных исследований: наблюдалась миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения), которая является дозолимитирующей токсичностью для большинства цитотоксических агентов, включая данный препарат. Объединенные лабораторные отклонения и нежелательные явления имели место во время фаз одновременной радиотерапии и монотерапии данным препаратом. Нарушения нейтрофилов 3 или 4 степени (включая нейтропению) произошли у 8% пациентов; нарушения тромбоцитов 3 или 4 степени (включая тромбоцитопению) произошли у 14% пациентов, получавших данный препарат.
Взрослые пациенты с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой
Наиболее частыми побочными реакциями, связанными с лечением, в клинических исследованиях были желудочно-кишечные реакции, в частности тошнота (43%) и рвота (36%). Эти реакции обычно были 1 или 2 степени (0-5 эпизодов рвоты в течение 24 часов) и были самоограничивающимися или легко контролировались стандартными противорвотными средствами. Частота возникновения тяжелой тошноты и рвоты составила 4%. В таблице 6 представлены побочные реакции, о которых сообщалось в ходе клинических испытаний и постмаркетинговых исследований темозоломида при рецидиве или прогрессировании злокачественной глиомы.
Таблица 6. Побочные реакции у пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомой
Инфекции и заражения Редко: оппортунистические инфекции, включая иерсиниозную пневмонию (PCP) Расстройства крови и лимфатической системы Очень часто: нейтропения или лимфопения (3-4 класс), тромбоцитопения (3-4 класс) Изредка: полная гемоцитопения, анемия (3-4 класс), лейкопения Расстройства обмена веществ и питания Очень часто: потеря аппетита Часто: потеря веса Неврологические расстройства Очень Общие: головная боль Общие: сонливость, головокружение, сенсорные нарушения Дыхательные, торакальные и медиастинальные нарушения Общие: диспноэ Желудочно-кишечные нарушения Очень часто: рвота, тошнота, запор Общие: диарея, боль в животе, диспепсия Нарушения кожи и подкожных тканей Общие: сыпь, зуд, алопеция Очень редко: мультиформная эритема, эритродермия, крапивница, высыпания Системные нарушения и условия введения Очень часто: усталость Общие. Лихорадка, слабость, ригидность, депрессия, боль, извращения вкуса Очень редко: аллергические реакции, включая анафилаксию, ангионевротический отек Результаты лабораторных исследований: Частота тромбоцитопении 3 или 4 степени и нейтропении у пациентов с глиомой составляла 19% и 17% соответственно. Восемь процентов и 4% пациентов с глиомой в результате были госпитализированы и/или прекратили прием этого препарата. Миелосупрессия была предсказуемой (обычно на 21-28 день первых нескольких циклов) и обычно быстро восстанавливалась в течение 1-2 недель. Кумулятивной миелосупрессии не наблюдалось. Сообщалось о панцитопении, лейкопении и анемии; также часто встречается лимфопения.
Пол: Анализ различных полов в клиническом исследовании показал, что число людей, достигших надира нейтрофилов, составило 101 среди женщин и 169 среди мужчин; число людей, достигших надира тромбоцитов, составило 110 среди женщин и 174 среди мужчин. Частота побочных реакций 4 класса в первом цикле лечения была выше у женщин, чем у мужчин: нейтропения (ANC<500 клеток/мкл) у 12% женщин и 5% мужчин и тромбоцитопения (<20 000 клеток/мкл) у 9% женщин и 3% мужчин. В группе из 400 человек с рецидивирующей глиомой частота возникновения нейтропении 4 степени в первом цикле лечения составила 8% у женщин и 4% у мужчин, а частота возникновения тромбоцитопении 4 степени — 8% и 3% соответственно. В другом исследовании с участием 288 человек с недавно диагностированной глиобластомой, частота нейтропении 4 степени в первом цикле лечения составила 3% у женщин и 0% у мужчин, а частота тромбоцитопении 4 степени — 1% и 0%, соответственно.
Клинические исследования с внутривенной инфузией
Внутривенная инфузия данного препарата обеспечивает такое же воздействие темозоломида и его активного метаболита MTIC, как и соответствующая доза капсул темозоломида (подробнее см. раздел [Фармакокинетика]). Неблагоприятные реакции, которые возникли в двух клинических исследованиях с инъекциями темозоломида и не возникали в клинических исследованиях с капсулами темозоломида, были реакциями в месте инфузии, включая боль, раздражение, зуд, жжение, отек и сыпь, в том числе гематомы.
Постмаркетинговый опыт.
В период маркетинга данного препарата сообщалось о небольшом количестве случаев оппортунистических инфекций, включая иерсиниозную пневмонию, а также первичные и реактивированные цитомегаловирусные инфекции. Также сообщалось о случаях реактивации гепатита В, включая некоторые случаи, приведшие к летальному исходу. Редко сообщалось о случаях мультиформной эритемы, токсического эпидермолиза буллезного типа, синдрома Стивенса-Джонсона и аллергических реакций (включая аллергические реакции). Также сообщалось о случаях герпетического менингоэнцефалита, в том числе с летальным исходом. Сообщалось о редких случаях интерстициальной пневмонии и легочного фиброза. Сообщалось о редких случаях развития миелодиспластического синдрома (МДС) и вторичных злокачественных заболеваний (включая миелоидную лейкемию) у пациентов, получавших лечение данным препаратом. Имеются сообщения о полной гемоцитопении, приводящей к апластической анемии и в некоторых случаях к летальному исходу. Имеются сообщения об уремии. Сообщалось о случаях гепатотоксичности, включая повышение уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемию, холестаз и гепатит. У очень небольшого числа пациентов, использующих темозоломид, развилось поражение печени, включая печеночную недостаточность с летальным исходом (подробнее см. в разделе [Меры предосторожности]). Серьезные нежелательные явления, о которых сообщалось в постмаркетинговый период, приведены в таблице 7.
Таблица 7. Сводка постмаркетинговых сообщений о побочных явлениях темозоломида
Инфекции и инфильтраты* Изредка: цитомегаловирусные инфекции, реинфекции, такие как цитомегаловирус, вирус гепатита В#, герпетический менингоэнцефалит#, сепсис# Нарушения крови и лимфатической системы Очень редко: длительная гематопения различных видов, апластическая анемия# Доброкачественные, злокачественные и неопластические организмы неизвестной природы Очень редко: миелодиспластические синдромы (МДС), вторичные злокачественные заболевания, включая миелоидную лейкемию Эндокринные нарушения* Изредка: мочекаменная болезнь Дыхательные, торакальные и медиастинальные нарушения Очень редко: интерстициальная пневмония/пневмонит, фиброз легких, дыхательная недостаточность # Гепатобилиарные нарушения* Часто: повышение печеночных ферментов Изредка: гипербилирубинемия, угнетение желчеотделения, гепатит, повреждение печени, печеночная недостаточность # Нарушения кожи и подкожных тканей Очень редко: токсический эпидермолизный буллез, синдром Стивенса-Джонсона*. Оценки заболеваемости, основанные на соответствующих клинических исследованиях.
# Включает случаи, когда исходом была смерть.
В клинических исследованиях, проведенных в Китае, не было выявлено непредвиденных побочных явлений, а общие результаты были аналогичны данным, полученным за рубежом.
[Противопоказано].
Противопоказан лицам с повышенной чувствительностью к любому из компонентов данного препарата или к дакарбазину (DTIC).
Противопоказан во время беременности (см. [Применение у беременных и кормящих женщин]).
Противопоказан пациентам с тяжелым угнетением костного мозга.
[Меры предосторожности].
Pneumocystis jiroveci пневмония.
В небольшом исследовании, в котором продолжительность лечения была увеличена до 42 дней, у пациентов, получавших этот препарат в сочетании с радиотерапией, был высокий риск развития пневмонии Pneumocystis jiroveci (PCP). Поэтому профилактика пневмонии Pneumocystis carinii необходима всем пациентам, получающим 42 дня (до 49 дней) комбинированного лечения, независимо от количества лимфоцитов. Если возникает лимфопения, профилактику следует продолжать до тех пор, пока лимфоциты не вернутся к уровню ≤ 1.
Заболеваемость пневмонией Pneumocystis jiroveci может быть выше во время лечения темозоломидом при более длительных режимах дозирования. Независимо от схемы лечения, все пациенты, получающие темозоломид, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет возможности развития пневмонии Pneumocystis jiroveci, особенно те, кто получает стероиды. Сообщалось о случаях смертельной дыхательной недостаточности у пациентов, получавших темозоломид, особенно в сочетании с дексаметазоном или другими стероидами.
Гепатотоксичность.
У очень небольшого числа пациентов, принимавших темозоломид, развилось поражение печени, включая печеночную недостаточность с летальным исходом. Перед началом лечения данным препаратом необходимо провести базовые функциональные тесты печени. Если исходная функция печени нарушена, то перед началом терапии темозоломидом врач должен провести оценку риска и пользы, включая оценку потенциального риска фатальной печеночной недостаточности. Для пациентов, проходящих 42-дневный цикл лечения, в середине цикла лечения требуется проведение тестов функции печени. Для всех пациентов после каждого цикла лечения должны проводиться тесты функции печени. Для пациентов со значительными нарушениями функции печени врачам необходимо оценить соотношение риска и пользы от продолжения лечения. Кроме того, гепатотоксичность может проявиться через несколько недель или более после применения этого продукта.
Кроме того, сообщалось о некоторых случаях смерти от гепатита, вызванного реактивацией вируса гепатита В. Перед началом лечения пациенты должны пройти обследование на наличие инфекции вируса гепатита В. Наблюдайте за пациентами с ранее существовавшей инфекцией вируса гепатита В на предмет клинических и лабораторных признаков реактивации гепатита В или HBV во время лечения TMZ и в течение нескольких месяцев после окончания лечения. Лечение должно быть прекращено у пациентов с признаками активной инфекции гепатита В.
Противорвотное лечение.
Тошнота и рвота часто связаны с этим препаратом, поэтому до и после его применения можно использовать противорвотные средства. Руководящими принципами являются
У пациентов с недавно диагностированной мультиформной глиобластомой.
-Перед началом комбинированной терапии темозоломидом рекомендуется провести антиэметическую профилактику.
-При монотерапии настоятельно рекомендуется проводить противорвотную профилактику.
Пациенты с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой: Пациенты, у которых во время предыдущих циклов лечения наблюдалась сильная (3 или 4 степени) рвота, нуждаются в противорвотной терапии.
Подавление костного мозга.
У пациентов, получающих лечение темозоломидом, может развиться миелосупрессия, включая стойкое снижение количества клеток цельной крови, что может привести к апластической анемии и в некоторых случаях приводило к летальному исходу. В некоторых случаях сопутствующий прием других препаратов, связанных с апластической анемией (включая карбамазепин, фенитоин и котримоксазол), может затруднить оценку.
Пациенты мужского пола.
Пациенты мужского пола, получающие темозоломид, должны использовать эффективную контрацепцию. Темозоломид является генотоксичным препаратом, поэтому мужчинам следует использовать контрацепцию во время лечения и в течение 6 месяцев после окончания лечения. В связи с возможностью необратимого бесплодия при лечении темозоломидом, сперма должна быть криоконсервирована до получения этого лечения.
Натрий
Данный препарат содержит 2,4 ммоль натрия на флакон. С осторожностью следует принимать пациентам, которым требуется контролируемое потребление натрия.
Время инфузии.
Поскольку биоэквивалентность была установлена только при инфузии темозоломида в течение 90 минут, слишком длительное или слишком короткое время инфузии может привести к снижению эффективности; кроме того, нельзя исключить возможность усиления побочных реакций, связанных с инфузией.
Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Темозоломид может вызывать усталость и сонливость; следует избегать влияния на способность управлять автомобилем и работать с механизмами.
[Для беременных и кормящих женщин].
Беременность
Нет данных о применении этого продукта у беременных женщин. В доклинических исследованиях крысы и кролики получали 150 мг/м2 TMZ, и результаты показали тератогенность и/или токсичность для плода (см. [Фармакологическая токсикология]).
Этот продукт не следует использовать беременным женщинам. Если его необходимо использовать во время беременности, пациентка должна быть проинформирована о потенциальном риске для плода.
Лактация
Неизвестно, выделяется ли TMZ в человеческое молоко, поэтому на время лечения TMZ грудное вскармливание следует прекратить.
Женщины беременного возраста
Женщинам гестационного возраста следует рекомендовать использовать эффективную контрацепцию, чтобы избежать беременности во время приема TMZ или в течение 6 месяцев после прекращения лечения темозоломидом.
Мужская фертильность
TMZ может оказывать генотоксическое действие. Поэтому прошедшим лечение мужчинам следует рекомендовать использовать контрацепцию во время лечения и в течение 6 месяцев после получения последней дозы, а также криоконсервировать сперму до начала лечения, поскольку лечение TMZ может привести к необратимому бесплодию.
[Для детей].
Клинический опыт применения препарата у детей младше 3 лет с мультиформной глиобластомой отсутствует; имеется ограниченный клинический опыт применения препарата у педиатрических пациентов с глиомой старше 3 лет.
Пероральный темозоломид был изучен у детей (3-18 лет) с рецидивирующей глиомой ствола мозга или рецидивирующей астроцитомой высокой степени; пациенты получали темозоломид 160-200 мг/м2 ежедневно в течение 5 дней в 28-дневном цикле. Переносимость темозоломида у детей была такой же, как у взрослых.
[Гериатрическая дозировка].
Нейтропения и тромбоцитопения более вероятны у пожилых пациентов (> 70 лет) по сравнению с молодыми пациентами.
[Лекарственное взаимодействие].
В отдельном исследовании фазы I одновременный прием ранитидина не изменил степень всасывания капсул темозоломида или воздействие его активного метаболита — монометилтриазенемикарбоксамида (МТИК).
По данным популяционного фармакокинетического анализа в исследовании фазы II, одновременный прием дексаметазона, прохлорперазина, фенитоина, карбамазепина, ондансетрона, антагонистов H2-рецепторов или фенобарбитала не влиял на клиренс темозоломида. При одновременном приеме вальпроевой кислоты наблюдалось слабое, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида.
Исследования влияния темозоломида на метаболизм или выведение других препаратов не проводились. Однако темозоломид не метаболизируется печенью и имеет низкий уровень связывания с белками, поэтому он вряд ли повлияет на фармакокинетику других лекарственных препаратов.
Подавление костного мозга может усугубляться при сочетании капсул темозоломида с другими препаратами, которые могут вызвать подавление костного мозга.
[Передозировка наркотиков].
Клинические оценки проводились у пациентов в дозах 500, 750, 1000 и 1250 мг/м2 (общая доза на цикл лечения из 5 дней дозирования). Ограничивающая дозу токсичность была гематологической и отмечалась при любой дозе, но была более тяжелой при более высоких дозах. Побочные явления, о которых сообщалось у пациента, передозировавшего 2000 мг в день в течение 5 дней, включали полную гемоцитопению, лихорадку, полиорганную недостаточность и смерть. Нежелательные явления у пациентов, принимавших препарат более 5 дней (до 64 дней), включали миелосупрессию (с инфекцией или без нее) и, в некоторых тяжелых и длительных случаях, возможную смерть. В случаях передозировки лекарств необходимо провести гематологическую оценку. При необходимости следует принять вспомогательные меры.
[Клинические исследования].
Зарубежные клинические исследования капсул.
Недавно диагностированная мультиформная глиобластома
573 пациента были рандомизированы на темпозоломид + локальную радиотерапию (n=287) или только радиотерапию (n=286). Пациенты в группе темозоломид + локальная радиотерапия получали темозоломид 75 мг/м2 один раз в день в течение 42 дней (максимум 49 дней), начиная с первого дня радиотерапии. Через 4 недели после окончания радиотерапии была начата монотерапия темозоломидом: 28-дневный цикл по 150-200 мг/м2 в день в дни 1-5 каждого цикла в течение 6 циклов. Пациенты в контрольной группе получали только радиотерапию. Профилактика иерсиниозной пневмонии (PCP) была необходима во время радиотерапии и комбинированной терапии с темозоломидом и продолжалась до тех пор, пока лимфопения не вернулась к уровню ≤ 1.
Во время наблюдения 161 из 282 пациентов (57 %), получавших только радиотерапию, и 62 из 277 пациентов (22 %), получавших темозоломид + радиотерапию, были повторно пролечены темозоломидом.
Коэффициент опасности (HR) для общей выживаемости составил 1,59 (95% ДИ 1,33 — 1,91) с тестом временного ряда p <0,0001 в пользу группы темозоломида. 2-летняя выживаемость была выше в группе темозоломид + радиотерапия, чем в контрольной группе (26% против 10%). Пациенты с недавно диагностированной мультиформной глиобластомой, получавшие одновременную радиотерапию плюс поддерживающую монотерапию темозоломидом, продемонстрировали статистически значимое улучшение общей выживаемости по сравнению с только радиотерапией. (Рисунок 1)
Рисунок 1 Кривая Каплана-Мейера для времени общей выживаемости (популяция намерения к лечению, ITT)
Злокачественная глиома с рецидивом или прогрессированием поражения после обычного лечения
Данные о клинической эффективности для пациентов с глиобластомой мультиформной (оценка физического статуса по шкале Карнофски ≥ 70) с рецидивом или прогрессированием поражения после операции или лучевой терапии получены в ходе двух клинических исследований. Одно из них было неконтролируемым исследованием с участием 138 пациентов (29% из них прошли химиотерапию); другое — рандомизированное контролируемое исследование темозоломида против прокарбазина (метилбензилгидразина) с участием 225 пациентов (67% из них прошли химиотерапию на основе нитрозомочевины). Первичной конечной точкой этих двух исследований было время выживания без прогрессирования (PFS), определяемое по результатам МРТ или ухудшению неврологических симптомов. В неконтролируемом исследовании PFS через 6 месяцев составила 19%. Медиана PFS составила 2,1 месяца, а медиана общей выживаемости — 5,4 месяца. Уровень объективной ремиссии при МРТ составил 8%.
В рандомизированном контролируемом исследовании выживаемость без прогрессирования PFS в 6 месяцев была значительно выше в группе темозоломида, чем в группе прокарбазина (21% против 8%, тест хи-квадрат p = 0,008), медиана PFS составила 2,89 месяца и 1,88 месяца соответственно (тест временных рядов p = 0,0063). Медиана выживаемости составила 7,34 и 5,66 месяцев в группах темозоломида и прокарбазина, соответственно (тест временных рядов p = 0,33). в 6 месяцев выжила значительно большая доля пациентов в группе темозоломида, чем в группе прокарбазина, 60% и 44%, соответственно, тест хи-квадрат p = 0,019. наблюдалось улучшение физического статуса Карнофски у пациентов, ранее получавших химиотерапию, до 80 или более .
Данные о времени до ухудшения неврологических симптомов также были лучше в группе темозоломида, чем в группе прокарбазина, как и данные о времени до ухудшения физического статуса (оценка KPS оставалась выше 60 баллов или, по крайней мере, снизилась на 30 баллов). Что касается медианного времени до прогрессирования по этим конечным точкам, то в группе темозоломида оно было на 0,7-2,1 месяца больше, чем в группе прокарбазина (тест временных рядов p ≤ 0,01 -0,03).
Мезенхимальная астроцитома
Глобальное многоцентровое проспективное нерандомизированное исследование II фазы, оценивающее безопасность и эффективность перорального темозоломида у пациентов с впервые рецидивирующей мезенхимальной астроцитомой, позволило добиться безпрогрессивной выживаемости в течение 6 месяцев у 46% пациентов. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 5,4 месяца. Медиана общей выживаемости составила 14,6 месяцев. На основании объединенной оценки популяции ИТТ частота ремиссии составила 35%, с 13 КР и 43 ПР. Включая 43 устойчивые ремиссии поражения, частота ремиссии составила 61%. 6-месячная выживаемость без событий была достигнута у 44% популяции ИТТ, а медиана выживаемости без событий составила 4,6 месяца, что аналогично выживаемости без прогрессирования. Результаты эффективности были аналогичными для тех, кто подходит для гистологии. Пациенты достигали объективной радиологической ремиссии или сохраняли статус без прогрессирования, если у них улучшалось и сохранялось качество жизни.
Отечественные клинические испытания капсул
Зарегистрированные клинические исследования, проведенные в Китае в 2005 году, были многоцентровыми, открытыми, рандомизированными, с положительным параллельным контролем препаратов. Исследование, сравнивающее эффективность и безопасность темозоломида и симустина при лечении глиобластомы или мезенхимальной астроцитомы, рецидивирующей или прогрессирующей после обычного лечения. Всего в исследование было включено 144 человека, 79 в группе темозоломида и 65 в группе стауроспорина. Начальная доза темозоломида составляла 150 мг/м2/день (для тех, кто получал химиотерапию) или 200 мг/м2/день (для тех, кто не получал химиотерапию) и назначалась перорально в течение 5 дней подряд в 28-дневных циклах, а начальная доза симустина составляла 150 мг/м2/день и назначалась в виде разовой дозы с интервалом в 28 дней. Через 6 месяцев лечения выживаемость без прогрессирования составила 78,29% против 55,08% в группах темозоломида и контроля соответственно, p=0,0384; общая клиническая ремиссия (включая полную и частичную ремиссию) составила 45,83% против 21,27% соответственно.
Исследование предполагает, что темозоломид может превосходить симустин в лечении рецидивирующей глиобластомы (ГБМ) и мезенхимальной астроцитомы (МА).
Фармакология и токсикология
Фармакологические эффекты
Темозоломид — это алкилирующий агент группы имидазолотетразина, обладающий противоопухолевой активностью. Цитотоксическое действие MTIC проявляется в основном за счет алкилирования атома кислорода в положении 6 гуанина и алкилирования атома азота в положении 7 на молекуле ДНК. Цитотоксическое действие осуществляется через восстановление несоответствия метилированных аддуктов.
Токсикологические исследования
Токсикологические исследования на крысах и собаках показали низкую частоту кровоизлияний, дегенерации и некроза сетчатки при дозах темозоломида, вводимых в дозе ≥125 мг/м2 (что эквивалентно 0,63 раза максимальной рекомендуемой суточной дозе для человека с учетом площади поверхности тела), причем эти изменения часто происходят при летальных дозах.
Генотоксичность
Темозоломид является мутагенным и разрушающим агентом, с положительными результатами в тесте Эймса и тесте на аберрацию хромосом лимфоцитов человека.
Репродуктивная токсичность
Темозоломид может вызвать нарушение фертильности у мужчин. Темозоломид в дозе 50 мг/м2 и 125 мг/м2 (в 0,25 и 0,63 раза больше максимальной рекомендуемой суточной дозы для человека в расчете на площадь поверхности тела) привел к образованию синцитиальных клеток/незрелых сперматозоидов у крыс и собак, соответственно. Темозоломид также вызывал атрофию яичек у собак при дозе 125 мг/м2 (в 0,63 раза больше максимальной рекомендуемой суточной дозы для человека в расчете на площадь поверхности тела).
Пероральное введение темозоломида в дозе 75 мг/м2 и 150 мг/м2 (в 0,38 и 0,75 раза больше максимальной рекомендуемой суточной дозы для человека в расчете на площадь поверхности тела) в течение 5 дней подряд на этапе органогенеза у крыс и кроликов, соответственно, привело к появлению плода, висцеральным и скелетным порокам развития. Темозоломид в дозе 150 мг/м2 (в 0,75 раза больше максимальной рекомендуемой суточной дозы для человека в расчете на площадь поверхности тела) привел к повышенному поглощению плодом и эмбриональному летальному эффекту у крыс и кроликов.
Канцерогенность
Темозоломид оказался канцерогенным у крыс, получавших дозу, меньшую, чем максимальная рекомендуемая суточная доза для человека. Темозоломид 25-125 мг/м2 (в 0,13-0,63 раза больше максимальной рекомендуемой суточной дозы для человека в расчете на площадь поверхности тела) вводили крысам перорально в течение 5 дней подряд в 28-дневных циклах, и после 6 циклов введения у самцов и самок крыс развились карциномы молочной железы. Темозоломид также вызывал фибросаркому сердца, глаз, семенных пузырьков, слюнных желез, брюшной полости, матки и простаты при дозе, эквивалентной 0,5 максимальной рекомендуемой суточной дозе для человека, приводил к карциноме семенных пузырьков, опухоли оболочки сердечного нерва, опухоли оболочки зрительного нерва и опухоли оболочки нерва железы Хардера, а также к аденомам кожи, легких, гипофиза и щитовидной железы. Применение темозоломида крысам в течение 3 циклов в максимальной рекомендуемой суточной дозе для человека привело к образованию опухолей молочной железы.
Фармакокинетика]
В открытом двойном перекрестном исследовании биоэквивалентности перорального и внутривенного ТМЗ у пациентов со злокачественными новообразованиями ЦНС, Cmax и AUC ТМЗ и MTIC после 90-минутного внутривенного введения темозоломида для инъекций были эквивалентны таковым после перорального приема капсул темозоломида в дозе 150 мг/м2. Средняя Cmax ТМЗ и MTIC после 90-минутного внутривенного введения составила 7,4µ г/мл и 320нг/мл, а средняя AUC (0→∞) составляла 25 мкг-ч/мл и 1004нг-ч/мл, соответственно.
Поглощение
После перорального приема темозоломида у взрослых препарат быстро всасывается, причем пик всасывания приходится на 20 минут после приема (среднее время составляет от 0,5 до 1,5 часов). Средняя фекальная экскреция 14C-томозоломида в течение 7 дней после перорального приема имела радиоактивность 0,8% от общей радиоактивности, что указывает на полную абсорбцию препарата.
Распространение
Связывание TMZ с белками плазмы крови низкое, приблизительно от 10% до 20%. Не подвержен влиянию веществ с высокой степенью связывания с белками плазмы.
Данные ПЭТ-исследований на людях и доклинических исследований показывают, что TMZ быстро преодолевает гематоэнцефалический барьер и присутствует в спинномозговой жидкости (СЖ). Концентрации ТМЗ в ЦСЖ были получены от одного пациента, и экспозиция ТМЗ в ЦСЖ составляла приблизительно 30% от экспозиции в плазме, что соответствует данным, полученным на животных.
Метаболизм и клиренс
Темозоломид быстро превращается путем спонтанного гидролиза при физиологическом рН в активный продукт 3-метил(триазин-1-ил)имидазол-4-карбоксамид (MTIC). MTIC далее гидролизуется до 5-амино-имидазол-4-карбоксамида (AIC), известного промежуточного продукта в биосинтезе пуринов и нуклеиновых кислот, и метилгидразина, который считается активным фрагментом алкилирования. Цитотоксичность MTIC обусловлена главным образом Алкилирование гуанина ДНК в положениях O6 и N7. воздействия MTIC и AIC составило 2,4% и 23% соответственно по сравнению с воздействием TMZ. In vivo период полураспада MTIC аналогичен периоду полураспада TMZ и составляет 1,8 ч. Основной путь выведения 14C-томозоломида — почки. Примерно 5-10% дозы выводится с мочой в виде пролекарства через 24 часа после перорального приема, а остальная часть выводится в виде темозоломидовой кислоты, AIC и других мономерных метаболитов.
Концентрации в плазме увеличиваются с повышением дозы препарата в терапевтическом диапазоне доз 75-250 мг/м2/день. Плазменный клиренс, объем распределения и период полувыведения не зависят от введенной дозы.
Особые группы населения
Популяционное исследование ПК TMZ показало, что плазменный клиренс TMZ не зависит от возраста, функции почек и статуса курения. В отдельном исследовании фармакокинетические данные плазмы крови пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести были аналогичны данным пациентов с нормальной функцией печени.
У педиатрических пациентов экспозиция была выше, чем у взрослых; однако максимально допустимая доза на курс составляла 1000 мг/м2 как у детей, так и у взрослых.
Хранение】 Хранить плотно закрытым при температуре 2~8°C.
Упаковка】Нейтральный флакон для инъекций из боросиликатного стекла, сублимированный стерильный порошок для инъекций с пробкой из хлорбутиловой резины с покрытием из сополимера ПТФЭ/этилена, флакон для антибиотиков с комбинированным алюминиево-пластиковым колпачком. 1 флакон/коробка, 100 флаконов/ящик.
[Дата истечения срока действия].
24 месяца.
【 Стандарт исполнения
【Номер разрешения】
【Производитель】
Название компании: Jiangsu Hengrui Pharmaceutical Co.
Адрес производства: улица Дунцзинь, промышленная зона Линган, зона экономического и технологического развития Ляньюньган
Почтовый индекс: 222047
Номер телефона: 800-8283900 400-8283900
Номер факса: 0518-85463261
Web
Адрес: http://www.hrs.com.cn