Аутоиммунный гепатит — это хроническое прогрессирующее воспалительное заболевание печени, опосредованное аутоиммунным ответом. Клинически он характеризуется различной степенью повышения сывороточных трансаминаз, гипергаммаглобулинемией, положительными аутоантителами и гистологическими признаками интерфазного гепатита с преимущественно лимфоцитарной и плазмоклеточной инфильтрацией, который в тяжелых случаях может быстро прогрессировать до цирроза и печеночной недостаточности. Это заболевание встречается во всем мире, с относительно высокой распространенностью в Европе и США. Его точная частота и распространенность в Китае неизвестна, но количество случаев, о которых сообщается в отечественной литературе, заметно увеличивается. Аутоиммунный гепатит — одно из новых заболеваний, выявленных в последние годы. Частота этого заболевания высока в Европе и США, например, на его долю приходится 10-15% хронических заболеваний печени в Соединенных Штатах, а в Китае появляется все больше сообщений об этом заболевании. Аутоиммунный гепатит — это группа синдромов хронического гепатита, вызванных аутоиммунитетом, и его часто путают с вирусным гепатитом, потому что его презентация очень похожа на презентацию вирусного гепатита, но лечение этих двух заболеваний сильно отличается. Аутоиммунный гепатит был впервые описан в 1950 году и первоначально назывался «волчаночноподобным гепатитом» из-за определенного сходства клинических проявлений и аутоантител с SLE. Позже было установлено, что существуют значительные различия в клинических проявлениях и аутоантителах между этим заболеванием и больными СКВ. Недавно на международных конференциях «аутоиммунное заболевание печени» и «аутоиммунный хронический активный гепатит» стали называть общим термином «аутоиммунный гепатит» и сняли ограничение на длительность заболевания более 6 месяцев. Ограничение в 6 месяцев или более было снято, и заболевание определяется как невирусное аутоиммунное заболевание. Заболевание имеет генетическую предрасположенность и может быть спровоцировано экологическими, лекарственными и инфекционными факторами у людей с предрасположенностью к заболеванию. У пациентов наблюдается дефицит иммунной регуляции, что приводит к ответу на собственные антигены гепатоцитов, который характеризуется клеточно-опосредованной цитотоксичностью и иммунным ответом, обусловленным связыванием специфических поверхностных антигенов гепатоцитов с аутоантителами, причем последний преобладает. 2. этиология Развитие аутоиммунного заболевания печени (АИЗ) связано с потребностью в адекватной питательной среде. активация антигенов необходима для развития ИГ. Патогенез АИЗ, индуцированных факторами окружающей среды, также не выяснен. вирусы (например, HBV, HCV, EBV, вирус кори и т.д.) более определенно стимулируют иммунный ответ. Вирусные антигенные эпитопы являются «молекулярными мимиками» определенных антигенов печени, имеющих общие кластеры детерминант, что приводит к перекрестной реактивности и аутоиммунному заболеванию печени. Например, в сыворотке крови некоторых пациентов с HCV-инфекцией могут быть обнаружены различные неспецифические аутоантитела. Клинические особенности Заболевание характеризуется преобладанием женщин с хроническим активным гепатитом. Патологические изменения характеризуются пластинчатым и мостовидным некрозом гепатоцитов с инфильтрацией плазматических клеток, лимфоцитов и моноцитов. Диагноз этого заболевания требует исключения других заболеваний печени с аналогичным течением, особенно вирусного гепатита. Аутоиммунный гепатит имеет медленное начало примерно в 70% случаев и острое начало в меньшинстве случаев, примерно в 30% случаев. Пациенты часто появляются с такими симптомами, как недомогание, желтуха, гепатоспленомегалия, кожный зуд и незначительная потеря веса. Когда болезнь прогрессирует до цирроза, могут возникнуть асцит, печеночная энцефалопатия и варикозное кровотечение из пищевода. Пациенты с аутоиммунным гепатитом также часто имеют внепеченочные системные иммунные нарушения, чаще всего тиреоидит и язвенный колит. Лабораторные тесты наиболее примечательны повышенным уровнем гамма-глобулина, преимущественно igg, который обычно более чем в два раза превышает нормальное значение. Функциональные тесты печени — сывороточный билирубин, глутаминовая оксалацетовая аминотрансфераза, глутаминовая аланиновая аминотрансфераза и щелочная фосфатаза — могут быть повышены, а сывороточный альбумин и холестериловые эфиры снижены, что отражает преимущественно гепатоцеллюлярное повреждение, характерное для аутоиммунного гепатита. Аутоиммунный гепатит Основной принцип лечения аутоиммунного гепатита заключается в подавлении аномального аутоиммунного ответа, а показания к лечению основываются на степени активности воспаления, а не на степени нарушения функции печени. Лечение кортикостероидами может быть рассмотрено, если у пациента наблюдаются выраженные симптомы, быстрое прогрессирование или гамма-глобулин ≥ 2 раз в норме, а также глутаминово-оксалацетовая трансаминаза ≥ 5 раз в норме и глутаминово-аланиновая трансаминаза ≥ 10 раз в норме. Клиническая, биохимическая и гистологическая ремиссия достигается у 65% пациентов после лечения иммуносупрессивными препаратами. Показатели 10-летней выживаемости для пациентов с циррозом и без него составляют 89% и 90% соответственно, что делает необходимым строгое регулирование применения лекарственных препаратов. 4. Диагностика Лабораторные тесты 1 Активность трансаминаз часто значительно повышена, причем АЛТ часто более чем в 10 раз выше нормы, а АЛТ выше АСТ. Уровень билирубина в сыворотке крови умеренно повышен. Аутоиммунный гепатит обычно характеризуется выраженной гипергаммаглобулинемией. 2 Иммуносерологические тесты характеризуются наличием множества положительных аутоантител. (1) Антинуклеарные антитела (ANA) присутствуют у 80% пациентов, а их титры соответствуют уровню 7-моноглобулина в сыворотке крови. (2) Антитела к гладким мышцам (SMA) положительны примерно в 70% случаев и являются IgM. Их антиген связан с S-актином гладких и скелетных мышц, а также присутствует в сократительных компонентах мембраны и цитоскелета гепатоцитов, поэтому SMA может также наблюдаться в результате повреждения гепатоцитов. (3) Антитела к растворимому антигену печени (анти-SLA) — это не органоспецифические антитела против растворимого антигена печени, которые в основном встречаются у молодых женщин и хорошо реагируют на терапию стероидными гормонами. (4) Анти-печеночные моно-почечные микросомальные антитела (LKM), которые являются основным признаком АИЗ II типа. Цитохром P450 II D6 является антигеном-мишенью LKMl и встречается в основном у молодых или молодых пациентов женского пола, которые в основном имеют высокий титр положительного ответа. Эти пациенты имеют тяжелые симптомы и лучше реагируют на кортикостероиды. (5) Митохондриальные антитела (AMA) положительны в 30% случаев. 3 Серологическая типизация аутоиммунного гепатита Аутоантитела являются специфическим маркером аутоиммунного гепатита. Аутоиммунный гепатит может быть классифицирован на три типа на основе аутоантител. Диагностические критерии (a) Общие диагностические критерии АИГ Учитывая, что старые диагностические критерии больше не применимы, а новые международные диагностические критерии громоздки. Ниже приводится синтез пересмотренных в 1996 году японских диагностических показаний для АИЗ и западных стандартов. 1 Основные критерии (l) Высокая γ-гликемия или повышение IgG выше 2 г/дл. (2) Отрицательные маркеры вирусов гепатита (например, HBV, HCV и т.д.) (иногда сопровождается гемоглобином HCV или маркерами предыдущей вирусной инфекции). (3) Положительные аутоантитела крови (ANA, SMA, SLA, LKM, ASGPR). Особенно ANA и SMA. (4) Положительные HLA-B8, DR3, DR4 (небелые типы HLA не являются основным диагностическим критерием, но могут быть основаны на хорошем ответе на иммуносупрессивные средства). (5) Гистологические признаки поражения печени (хронический гепатит или цирроз с гепатоцеллюлярным некрозом и обломочным некрозом. Часто встречается четкий плазмоклеточный инфильтрат, иногда с признаками острого гепатита). 2 Дополнительные критерии (l) Распространена у женщин моложе среднего возраста. (2) Часто ассоциируется с патогенетическими особенностями аутоиммунных заболеваний или связанных с ними расстройств. (3) Артралгия. (4) Стойкое или рецидивирующее повышение сывороточных трансаминаз. (5) Исключаются другие заболевания печени, такие как алкогольные, лекарственные и метаболические. АИЗ можно рассматривать, если соблюдены от 1 до 4 основных критериев и проведено дополнительное гистологическое исследование печени. Диагноз подтверждается при наличии всех 5 основных критериев. Вспомогательные критерии могут быть использованы в качестве ориентира. В сложных случаях для постановки диагноза следует обратиться к следующим международным стандартам. (b) Международные диагностические критерии АИЗ В 1992 году в Брайтоне, Великобритания, был проведен международный симпозиум по АИЗ, на котором были предложены диагностические критерии АИЗ и система балльной оценки. Этот международный диагностический стандарт значительно улучшил диагностику сложных случаев АИЗ и дифференциацию от других заболеваний печени. Случаи, предварительно классифицированные как «вероятные», могут быть переведены в категорию «подтвержденных», если наблюдаются необходимые показатели или если они демонстрируют хороший ответ на гормональную терапию. Метод оценки АИГ и «минимально необходимых пунктов» диагностических критериев может быть полезен при отсутствии образцов биопсии печени или специфических чувствительных показателей (например, РНК-ПЦР HCV). Однако для «подтвержденного диагноза» общий балл не следует рассматривать без гистологического исследования печени. Это показывает важность метода «добавления» баллов, особенно в сложных случаях. Этот диагностический критерий, в принципе, исключает вирусный гепатит, но в некоторых случаях наличие серологических маркеров случайной сопутствующей инфекции или предыдущей инфекции оценивается путем вычитания баллов по мере необходимости. Недавно Labrecque и др. сообщили, что антинейрофильные цитоплазматические антитела (ANCA) могут присутствовать у 90% пациентов с АИЗ-I, и отметили, что они полезны для диагностики тех пациентов с АИЗ-I, у которых отрицательный результат на обычные аутоантитела. 5. Дифференциальный диагноз Вирусный гепатит Клинические особенности этого заболевания сходны с таковыми при АИГ, однако внепеченочные мультисистемные проявления встречаются реже, мужчин больше, чем женщин, а преобладающая популяция — желтая в Юго-Восточной и Восточной Азии. Лабораторные тесты характеризуются обнаружением маркерных антигенов вируса в сыворотке крови. Разница в клинической картине заключается в том, что АИЗ чаще встречается у женщин и чаще у европеоидов из Северной и Западной Европы. АИЗ характеризуется гипогаммаглобулинемией и наличием в сыворотке высоких титров аутоантител, таких как ANA, SMA, LKM и анти-SLA, в то время как у пациентов с вирусным гепатитом сыворотка в основном положительна на маркеры вируса гепатита. В обоих случаях АИЗ хорошо реагирует на кортикостероиды, в то время как вирусный гепатит плохо реагирует на кортикостероиды. Алкогольная болезнь печени Большинство пациентов с алкогольной болезнью печени злоупотребляют алкоголем, употребляют более 40 г алкоголя в день в течение более 5 лет, больше мужчин, чем женщин. Клинические признаки включают усталость, потерю аппетита, вздутие живота, тошноту, рвоту, недоедание и т.д. Признаки включают увеличение печени, которое может перерасти в цирроз со спленомегалией, асцитом и кровотечением в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Лабораторные тесты включают AST>ALT и повышенный GGT. Разница между этими двумя заболеваниями заключается в том, что у пациентов с алкогольной болезнью печени отрицательные тесты на различные аутоантитела, такие как ANA, SMA, IKM и анти-SLA. Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) Это заболевание встречается у женщин среднего возраста и клинически характеризуется недомоганием, зудом, а на поздних стадиях — желтухой и желтыми бородавками. Лабораторные исследования характеризуются повышением АЛП и Y I глобулина, повышением сывороточного IgM, билирубина, незначительным повышением трансаминаз (АЛТ или АСТ) у большинства пациентов, положительными антимитохондриальными антителами (АМА) и гистологическим хроническим несахарным холангитом, преимущественно в межлобулярных и пограничных пластинчатых желчных протоках. Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) Это заболевание встречается у мужчин в возрасте 25-40 лет и клинически проявляется прогрессирующей обструктивной желтухой, часто связанной с язвенным колитом, болезнью Крона или забрюшинным фиброзом; лабораторные анализы характеризуются повышением уровня ЩФ, повышением трансаминаз и сегментарным диффузным поражением желчных протоков, как правило, кандидозным, что видно на ERC37 и PTC. Заболевание характеризуется повышенным уровнем ЩФ, повышенными трансаминазами и сегментарными диффузными поражениями желчных протоков, наблюдаемыми на ERC37 и PTC. Заболевание печени, связанное с приемом лекарственных препаратов Заболевание печени, связанное с приемом лекарственных препаратов, характеризуется приемом в течение 1-4 недель до начала заболевания препаратов, повреждающих печень, таких как парацетамол, рифампицин, метилдопа, фурантадин и т.д., с такими клиническими симптомами, как лихорадка, сыпь, зуд, недомогание, плохой аппетит и желтуха. Лабораторные анализы могут показать повышение АЛТ и АСТ, если основной причиной является повреждение паренхимы печени, или АЛП, если основной причиной является холестаз, а в периферической крови могут быть повышены эозинофилы. Все сывороточные маркеры вируса гепатита отрицательны. Разница между этими двумя заболеваниями с точки зрения клинических проявлений заключается в том, что пациенты с сарком чаще встречаются среди женщин и обычно проявляются зудом, болью в суставах и желтухой, причем возникновение и разрешение симптомов не связано с приемом лекарств; разница между этими двумя заболеваниями с точки зрения биохимических тестов заключается в том, что при АИГ имеются множественные аутоантитела, такие как ANA, SMA, LKM и анти-SLA. 6. Лечение Благодаря комплексному лечению и разумному уходу, аутоиммунные заболевания можно контролировать таким образом, чтобы они не влияли на нормальную жизнь. Однако оно еще не излечимо, и пациенты любого возраста нуждаются в длительном медикаментозном лечении, но вылечить его трудно. Пациенты с аутоиммунным заболеванием печени существуют во всех возрастных группах, и лечение варьируется от возраста к возрасту. Ниже приводится краткое описание различных методов лечения, доступных для каждой возрастной группы, по мнению экспертов. Поэтому необходимо уделять особое внимание послеоперационному уходу. Традиционное лечение аутоиммунного заболевания печени Кортикостероиды являются препаратами выбора для начальной противовоспалительной и иммуносупрессивной терапии. Традиционное лечение преднизоном или преднизолоном отдельно или в комбинации с азатиоприном в настоящее время широко используется и может привести к ремиссии у 60-80% пациентов, а в некоторых случаях к обращению фиброза вспять, а 10-летняя выживаемость пациентов с циррозом печени составляет более 90%, что делает лечение кортикостероидами необходимым для пациентов с активным циррозом. Дозировка и применение Преднизон или преднизолон обычно назначают в дозе 20-30 мг в день пациентам с умеренным или тяжелым воспалением с фиброзом или без него и циррозом печени по результатам биопсии печени, или до более высокой дозы 40-60 мг, с суточной дозой 1-2 мг/кг для детей. Азатиоприн следует давать в дозе l-2 мг/кг, а дозу преднизона можно снизить через 4-8 недель, если уровень трансаминаз снизится до нормы. При контроле уровня трансаминаз, общего билирубина и 7-глобина дозу снижают с интервалом в 4-8 недель до поддерживающей дозы от 5 до lOмг/день. Доза азатиоприна остается неизменной, и лечение продолжается в течение 2 лет, с возможностью начать следующий курс лечения в случае рецидива. Общепринятая рекомендация заключается в том, чтобы рассматривать вопрос о прекращении приема препарата только тогда, когда уровень трансаминаз снизился до нормы в течение не менее 1 года, а биопсия показывает минимальное воспаление или его отсутствие. [1] Трансплантация печени Несмотря на значительные успехи в лечении АИЗ. Однако некоторые пациенты по-прежнему не отвечают на иммуносупрессивную терапию и в конечном итоге у них развивается конечная стадия заболевания печени или другие сопутствующие серьезные осложнения. В этот момент трансплантация печени становится единственным вариантом лечения. Выживаемость пациентов и трансплантатов после трансплантации печени составляет от 84% до 92%, а выживаемость через 10 лет после трансплантации — 75%, причем у всех пациентов аутоантитела и гипергаммаглобулинемия исчезают в течение 2 лет. Частота рецидивов через 5 лет после операции составляет 17%. 7. Диетические предпочтения Рекомендуется диета с высоким содержанием сахара, калорий, белка и жира. Регулярное количество и время, чтобы обеспечить достаточное количество витаминов и клетчатки. В острый период диета должна быть легкой; следует использовать продукты с лечебным эффектом, такие как ростки ячменя, корень тыквы, грейпфрут, водяные каштаны, вьюн, тофу, моллюски, улитки, дикий рис, сладкий картофель, золотые иглы, ячмень, мидии, кукурузная шелуха, сельдерей; продукты, улучшающие функцию печени; вьюн, карп, рыбий пузырь, гребешки, постная свинина, луциан, золотые иглы, грибы, утка, песчаные черви, серебряные рыбы, мясо кролика, красные финики, арахис, горный сахар. Избегать алкоголя и курения; избегать острой и стимулирующей пищи, такой как лук, чеснок, лук-порей, корица, перец, чили; избегать жирной и высококалорийной пищи, такой как жирная свинина, мясо собаки и т.д.; больным асцитом избегать соленой пищи и ограничить количество потребляемой воды; больным циррозом избегать многочисленных костных шпор и грубоволокнистой пищи.