Аутоиммунный гепатит (АИГ) — это воспалительное поражение паренхимы печени, опосредованное аномальным аутоиммунным ответом, чаще всего у женщин и характеризующееся гипергаммаглобулинемией, положительными аутоантителами в сыворотке крови и ответом на иммуносупрессивную терапию. Лекарственно-индуцированное поражение печени (DILI) — это связанное с приемом лекарств нарушение функции печени, также у женщин, иногда с положительной реакцией на аутоантитела и в тяжелых случаях требующее иммуносупрессивной терапии. Для клиницистов важно понимать, как связаны эти два заболевания, как их дифференцировать и правильно лечить в момент первоначальной диагностики. Взаимосвязь между АИГ и ДИЛИ В клинической практике наблюдается феномен, когда у пациентов, выздоравливающих после ДИЛИ и затем вновь употребляющих те же или подобные препараты, могут развиться АИГ-подобные проявления. Структура препаратов, использовавшихся до и после двух повреждений печени, была схожей, и в двух случаях мишень действия была аналогичной. Кроме того, у четырех пациентов (4/9) был диагностирован или возможно был АИЗ в соответствии с традиционными и упрощенными критериями диагностики АИЗ, которые обычно исключают историю употребления наркотиков, в то время как при ДИЛИ все наоборот, и на практике часто трудно определить причинно-следственную связь между лекарствами и поражением печени, учитывая, что лекарства могут вызывать поражение печени через иммуноопосредованные воспалительные реакции в дополнение к их собственным прямым неблагоприятным эффектам. Взаимосвязь между АИГ и ДИЛИ осложняется тем, что лекарства могут вызывать повреждение печени через иммуноопосредованные воспалительные реакции в дополнение к своим прямым неблагоприятным эффектам. Недавно Weiler-Normann и Schramm разделили связь между АИГ и ДИЛИ на три категории: (1) Иммуноопосредованная ДИЛИ: лекарственно-индуцированное поражение печени с проявлениями АИГ (например, позитивность аутоантител, повышение иммуноглобулинов, интерфазный гепатит и т.д.), которое Czaja назвал лекарственно-опосредованным аутоиммунным гепатитом, а не настоящим АИГ. (2) Лекарственно-опосредованный АИГ: пациенты, которые сами не имеют или имеют легкий АИГ, но диагноз ставится после индукции определенными препаратами или проявления АИГ очевидны. (3) АИГ в сочетании с ДИЛИ: пациент с четко диагностированным АИГ, который также страдает ДИЛИ и часто имеет фиброз при гистологическом исследовании печени. Автор считает, что, по сути, начало заболевания у пациентов с иммуноопосредованной ДИЛИ зависит от продолжающегося приема лекарств, т.е. болезнь может проявляться в виде приступа или даже иметь определенные клинические признаки АИГ во время приема лекарств, а после прекращения приема лекарств болезнь обычно разрешается сама по себе, и поэтому все равно попадает в категорию лекарственно-индуцированной болезни печени. В отличие от этого, течение лекарственно-индуцированного АИЗ уже не зависит от применения препарата, скорее у пациента наблюдается хроническое течение заболевания, а применение препарата является лишь пусковым механизмом, в соответствии с иммунологическим принципом «Hit and Rlm». Диагностика лекарственно-индуцированного АИЗ часто затруднена, поскольку время между употреблением препарата и началом заболевания может быть длительным, а причинно-следственную связь установить сложно. Недавно Bjomsson и др. сообщили о 24 случаях лекарственно-индуцированного АИЗ, 11 из которых были вызваны диметиламином-тетрациклином и 11 — фурантоином, в которых пациенты все еще использовали соответствующие препараты на момент постановки диагноза, а последующая гормональная терапия была эффективной, без рецидивов после прекращения приема. По мнению автора, этим пациентам правильнее было поставить диагноз иммуноопосредованного ДИЛИ, чем лекарственно-индуцированного АИЗ в истинном смысле этого слова. Причины путаницы между АИЗ и ДИЛИ Причинами, по которым ДИЛИ и АИЗ легко спутать, являются сходная клиническая картина, низкая специфичность аутоантител и сложность определения причинно-следственной связи между лекарствами и поражением печени. АИГ обычно является хроническим заболеванием печени, в то время как ДИЛИ часто протекает остро. Однако около 10% случаев АИГ могут быть острыми, и очень немногие случаи имеют фульминантное течение; аналогичным образом, хронический ДИЛИ может наблюдаться у пациентов, длительное время принимающих определенные препараты (например, противотуберкулезные препараты, химиотерапевтические онкологические препараты, патентованные китайские лекарства и т.д.). АИГ и некоторые ДИЛИ (особенно иммуноопосредованные ДИЛИ) являются гепатоцеллюлярными, при этом АСТ и АЛТ превышают верхнюю границу нормы (ULN) в 5-20 раз, в то время как показатели холестаза, такие как щелочная фосфатаза, повышены незначительно, а иммуноглобулин G (IgG) также может быть повышен. Аутоантитела являются важными показателями в диагностике АИЗ и включают: антинуклеарные антитела (ANA), антитела к гладким мышцам (SMA) и антитела к микросоме печени-почек типа 1 (антигладкомышечные антитела). ANA является широко распространенным аутоантителом, встречающимся при АИЗ I типа, в то время как SMA, основным антигеном-мишенью которого является F-актин, часто обнаруживается вместе с ANA при АИЗ I типа, но оба они менее специфичны. Анти-LKM1 является отличительным антителом при АИЗ II типа. Наиболее распространенными антителами при ДИЛИ являются ANA и SMA, связанные с диметиламинометрациклином или фурантоином, что может вызвать путаницу с АИЗ I типа, и анти-LKM2, связанный с тинидовой кислотой. Диметиламинотетрациклин — это антибиотик, используемый для лечения акне; поражение печени обычно происходит в течение 2 лет после приема препарата, при этом повышается уровень ANA и IgG. Фурантоин — препарат, используемый для лечения инфекций мочевыводящих путей; острое поражение печени обычно возникает в течение 6 недель после приема препарата. Тинидат — диуретик, используемый для лечения гипертонии и обладающий потенциальной гепатотоксичностью. Другие препараты, вызывающие положительную реакцию на аутоантитела, — дигидропиридазин, трифлуробромхлорэтан, фактор некроза опухоли альфа и интерферон бета. Диагноз АИГ требует исключения лекарств, тогда как диагноз ДИЛИ требует наличия лекарств в качестве причины. Проблема заключается в том, что установить причинно-следственную связь между лекарствами и началом заболевания крайне сложно. Инкубационный период (т.е. время до начала поражения печени после лечения лекарствами) у пациентов с ДИЛИ может составлять от 1 до 8 недель или до 12 месяцев. Попытки повторного введения того же препарата с соответствующими симптомами являются наиболее надежным основанием для постановки диагноза, однако это может привести к летальному исходу для пациента. В настоящее время существует два метода определения причинно-следственной связи между лекарствами и поражением печени: шкала причинности Русселя-Уклафа и клинические диагностические критерии. Первый включает семь факторов: латентность лекарственного поражения, особенности течения заболевания, факторы риска (возраст, употребление алкоголя, беременность), сопутствующий прием лекарств, немедикаментозные факторы, известная лекарственная гепатотоксичность и повторные лекарственные реакции, а второй включает только пять факторов: латентность, исключение других причин, внепеченочный иммунный ответ, преднамеренное или непреднамеренное повторное дозирование, известная лекарственная гепатотоксичность, причем основное различие между ними заключается во внепеченочных иммунных проявлениях (лихорадка, артралгия, эритема, эозинофилия). Оба метода слишком сложны для воспроизведения в клинической практике, и эмпирическое суждение врача является лучшим способом постановки диагноза. Необходимым условием для постановки точного диагноза является тщательный сбор анамнеза, который должен включать время возникновения и количество нарушений функции печени, полностью ли нормализовалась функция печени между эпизодами, курс приема лекарств, включая травы, добавки и пищевые продукты, а также связь между нарушениями функции печени и приемом лекарств. III. Гистологическая идентификация роли АИГ и ДИЛИ АИГ и ДИЛИ имеют определенные гистологические сходства, включая междольковый гепатит, инфильтрацию плазматических клеток, лимфоцитов и эозинофилов в улье и некроз в центральных трех полосах долек. Однако результаты исследования Suzuki et al. показывают, что между этими двумя заболеваниями все еще существует вариабельность в гистологии печени. 35 случаев клинически определенного диагноза ДИЛИ (19 гепатоцеллюлярных и 16 билиарных или смешанных) и 28 случаев АИГ были случайным образом дважды ослеплены четырьмя патологоанатомами для проведения биопсии печени на основании оценки по шкале Ishak, типа воспалительных клеток в гиларной зоне и дольках, наличия некроза в центральных 3 полосах. Результаты показали, что в обоих случаях присутствовал интерфейсный гепатит, очаговый некроз и воспаление в портальной зоне, но АИГ был более тяжелым, чем ДИЛИ, с гистологическими проявлениями, характерными для АИГ, включая инфильтрацию плазматических клеток, розетки и инвазию, в то время как диффузная инфильтрация нейтрофилов в зоне конфлюэнции и внутрипеченочный холестаз чаще наблюдались при ДИЛИ; кроме того, в исследовании было семь случаев иммуноопосредованного ДИЛИ. Кроме того, в исследовании было семь случаев иммуноопосредованного ДИЛИ, при котором не наблюдалось значительного фиброза печени по сравнению с АИГ. Однако некоторые отнеслись к этому скептически из-за низкого уровня согласованности (46%) между четырьмя патологами, низкой доли пациентов с ДИЛИ, у которых была проведена собственная биопсия печени, а также из-за того, что к моменту проведения биопсии печени острая фаза уже прошла, что привело к плохому пониманию гистологических особенностей. В целом, инфильтрация эозинофилами чаще встречается при ДИЛИ, но некоторые исследования показали, что инфильтрация эозинофилами не может быть использована для дифференциации АИЗ от ДИЛИ. Лечение и прогноз Классический АИЗ Лечение АИЗ включает гормональную и иммуносупрессивную терапию. Американские рекомендации по лечению АИЗ 2010 года рекомендуют преднизон (начиная с 30 мг/день и снижая до 10 мг/день в течение 4 недель). в сочетании с азатиоприном (50 мг/день) или только преднизон в высоких дозах (начинать с 40-60 мг/день и сужать до 20 мг/день в течение 4 недель). Комбинированная схема должна быть рекомендована в предпочтении к общему курсу продолжительностью не менее 2 лет. Принципы лечения ДИЛИ заключаются в прекращении приема подозреваемого препарата, стимулировании метаболизма препарата в организме и наблюдении за изменениями в течении заболевания. Как правило, при большинстве DILI функция печени постепенно восстанавливается в течение 1-3 месяцев после соответствующего лечения. Гормоны могут быть использованы в тяжелых случаях или когда иммунные признаки (например, ДИЛИ, связанный с иммунитетом) невозможно отличить от АИГ. В исследовании Бьомссона и др., посвященном 24 случаям иммунозависимой ДиЛИ (в основном вызванной диметиламином-тетрациклином или фурантоином) и АИГ, было установлено, что гормоны оказывают паллиативное действие в обоих случаях, причем разница заключалась в следующем В первом случае рецидивов не наблюдалось в среднем через 3 года после прекращения приема препарата, в то время как во втором случае рецидивы наблюдались в 65% случаев. Гормональная терапия может быть использована как способ дифференциации между этими двумя заболеваниями, поскольку начальная доза гормонов у пациентов с ДИЛИ невелика, а начало действия наступает быстрее, чем при АИЗ. Кроме того, различия в проявлениях после отмены гормонов также могут помочь отличить одно от другого, поскольку АИЗ может рецидивировать после отмены гормонов, а ДИЛИ — нет. Здесь необходимо уточнить два понятия: (1) ремиссия означает разрешение симптомов, возвращение к нормальным уровням сывороточных трансаминаз, билирубина и IgG и улучшение гистологии печени; (2) рецидив означает повышение уровня сывороточных трансаминаз более чем в 3 раза выше ULN после прекращения приема препарата и чаще всего наблюдается в течение 15-20 месяцев после прекращения приема иммуносупрессивных препаратов. Отмена препарата должна следовать за улучшением клинических симптомов, биохимических показателей и гистологических исследований печени, особенно гистологических исследований печени. Поскольку гистология печени улучшается позже, чем клинические симптомы и биохимия, прекращение лечения только на основании биохимии может привести к ухудшению заболевания из-за остаточного воспаления на гистологии печени, которое часто можно спутать с рецидивом и, следовательно, скомпрометировать, поэтому наиболее правильным подходом является подтверждение с помощью биопсии печени перед прекращением лечения. Прогноз АИГ связан со степенью воспалительной активности в печени и наличием цирроза. Пациенты с уровнем сывороточных трансаминаз выше в 5-10 раз ULN, уровнем Y-глобулина выше в 2 раза ULN, с мостовидным некрозом или лобулярным некрозом на гистологии, а также с циррозом до и после лечения имеют плохой прогноз, и ответ на лечение также является важным фактором прогноза.