Аутоиммунный гепатит (АИГ) — это воспалительное поражение паренхимы печени, опосредованное аномальным аутоиммунным ответом, характеризующееся гипергаммаглобулинемией, положительными сывороточными аутоантителами и ответом на иммуносупрессивную терапию [1]. Под совместным воздействием факторов окружающей среды, дисбаланса иммунной толерантности и генетической предрасположенности в организме развивается аномальная Т-клеточная иммунная атака против антигенов печени, что в свою очередь приводит к прогрессирующему воспалительному некрозу и фибротическим процессам в печени. niantai С повышением осведомленности врачей об АИЗ и широким распространением тестирования на аутоантитела и биопсии печени, частота выявления пациентов с АИЗ в Китае значительно возросла, что позволяет своевременно диагностировать этих больных. своевременно диагностировать этих пациентов. Соответствующее лечение иммуносупрессивной терапией может привести большинство пациентов с АИЗ к ремиссии и даже обратить фиброз печени, тем самым значительно улучшая их прогноз и качество жизни. Существует острая необходимость в разработке подходящих диагностических критериев и протоколов лечения для пациентов в Китае с целью дальнейшей стандартизации клинической диагностики и лечения АИЗ. Ма Сюн, отделение гастроэнтерологии, Шанхайская больница Ренджи I. Диагностика АИЗ чаще встречается у женщин среднего и пожилого возраста, в то время как молодые женщины, наблюдаемые в клинической практике, обычно более болезненны и имеют более высокую частоту цирроза на момент обращения. Около 50% пациентов с АИЗ имеют коварное начало, а около 30% пациентов к моменту постановки диагноза имеют цирроз, даже если первыми симптомами являются рвота кровью и черный стул, вызванные разрывом варикозно-расширенных вен пищевода и кровотечением. У некоторых пациентов с АИГ наблюдаются острые приступы, часто с выраженной желтухой и гистологическими признаками выраженной воспалительной активности, наряду с некоторой степенью фиброза, что позволяет предположить, что у этих пациентов может быть острое обострение хронического процесса, который необходимо выявить на ранней стадии и своевременно начать лечение, чтобы избежать прогрессирования печеночной недостаточности в подострую форму. Некоторые пациенты протекают бессимптомно и часто обнаруживают повышенную активность сывороточных трансаминаз в ходе обследования по поводу других заболеваний, чаще всего сопутствующих эндокринных или ревматоидных заболеваний. Эти бессимптомные пациенты, как правило, меньше болеют и лучше реагируют на иммуносупрессивную терапию. АИЗ может впервые развиться во время беременности или в послеродовой период, поэтому своевременная диагностика и лечение важны, чтобы избежать риска для плода. У пациентов с АИЗ часто встречаются другие внепеченочные аутоиммунные заболевания, такие как тиреоидит, язвенный колит, диабет 1 типа, ревматоидный артрит и целиакия [1]. Хотя АИЗ преобладает у женщин, мужчины с АИЗ все же встречаются в клинической практике, и они также хорошо реагируют на иммуносупрессивную терапию. Описательные диагностические критерии АИЗ включают следующие пять аспектов: (i) Гистология печени: основными проявлениями являются умеренный или тяжелый интерстициальный гепатит, лобулярный гепатит или мостовидный некроз в центральной зоне — зоне конфлюэнции, без значительных поражений желчных протоков или определенных гранулем или других поражений, наводящих на мысль о другой этиологии. (ii) Биохимия сыворотки крови: уровень сывороточных трансаминаз повышен в различной степени, в то время как биохимические показатели, свидетельствующие о холестазе, такие как сывороточная щелочная фосфатаза и общий уровень билирубина, существенно не повышены. (iii) Иммуноглобулины сыворотки крови: концентрация общего глобулина или g-глобулина или IgG в сыворотке крови превышает верхнюю границу нормы в 1,5 раза. ④Сывороточные антитела: сывороточные антинуклеарные антитела (ANA), антигладкомышечные антитела (SMA) или антипеченочные и почечные микросомальные антитела-1 (LKM-1) в титре 1:80 или более. ⑤ Другие причинные факторы, такие как инфекция HBV, HCV, наркотическая или алкогольная болезнь печени, нормальные концентрации a1-антитрипсина, меди и медно-голубого белка в сыворотке крови исключаются [3]. На основании профиля аутоантител в сыворотке крови АИГ можно разделить на 2 серологических подтипа [1]. АИЗ I типа является наиболее распространенным, составляя примерно 60-80% всех АИЗ, и характеризуется положительными ANA, SMA, антителами к растворимому антигену печени/гепатопанкреатическому антигену (SLA/LP) или перинуклеарными антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (pANCA). АИЗ II типа встречается в основном у детей и характеризуется положительной реакцией на LKM-1 или антитела к плазме гепатоцитов I типа (LC-1). В 1999 году Международная группа по АИЗ разработала систему диагностических баллов АИЗ для повышения точности диагностики АИЗ [3]. Система позволяет избежать ошибок, связанных с изолированными противоречивыми признаками, путем измерения каждого компонента синдрома, что позволяет учесть противоречивые признаки. В результате обобщения данных шести исследований, включавших 983 пациента, чувствительность этой интегральной системы для диагностики АИЗ составила от 97% до 100%, а диагностическая точность — 89,8%. В частности, помимо типичной презентации АИЗ, балльная система имеет высокую чувствительность для тех, у кого отсутствуют характерные признаки (например, нет гипергаммаглобулинемии или аутоантител) или для тех, у кого атипичная презентация (например, наличие антимитохондриальных антител, холестаз или атипичная гистология печени). Хотя приведенная выше система баллов обладает хорошей чувствительностью и специфичностью для диагностики АИЗ, она включает 13 основных клинических компонентов с общим количеством 29 уровней оценки и является слишком сложной для полного применения в клинической практике. По этой причине IAIHG недавно предложила упрощенные диагностические критерии АИЗ (табл. 1) с целью разработки балльной системы, более подходящей для повседневной клинической работы. Мы сравнили систему баллов 1999 года с упрощенной системой баллов у 405 пациентов с гистологически обоснованным хроническим заболеванием печени, включая 127 пациентов с АИЗ, 5 пациентов с синдромом перекрытия АИЗ-ПБК, 47 пациентов с лекарственной болезнью печени, 36 пациентов с неалкогольным стеатогепатитом, 82 пациента с хроническим гепатитом В и 30 пациентов с хроническим гепатитом С. Как 99-балльная система, так и упрощенная система баллов Как 99-балльная система, так и упрощенная балльная система имели высокую диагностическую чувствительность (100% и 90%) и специфичность (93% и 95%). Чтобы устранить несоответствие между титрами аутоантител в международных стандартах (например, 1:40, 1:80) и титрами, используемыми в большинстве больниц Китая (1:100, 1:320 и т.д.), мы попытались изменить компонент аутоантител в упрощенном стандарте, чтобы оценивать 1 балл за ANA или SMA ³ 1:100 и 2 балла за ANA или SMA ³ 1:320. Модифицированная упрощенная система баллов имеет чувствительность 83% и специфичность 97%. Таким образом, модифицированные упрощенные критерии могут быть использованы для клинической диагностики, но упрощенные критерии легко пропустить для пациентов с атипичными аутоиммунными признаками, поэтому мы предлагаем в клинической практике сначала оценивать по упрощенным критериям, а затем оценивать по 99-летней балльной системе пациентов, которые не соответствуют упрощенным критериям, но все еще высоко предположительны, для дальнейшего улучшения диагностической чувствительности АИГ. Таблица 1 Упрощенная балльная система диагностики аутоиммунного гепатита Переменная Критерии Балл Примечания ANA или SMA ³1:40 1 балл ANA или SMA или LKM-1 или SLA ³1:80 ³1:40 положительный 2 балла* *Максимум 2 балла при одновременном наличии более одного; IgG > верхней границы нормы >1,10 раз верхней границы нормы 1 балл 2 балла Гистология печени Соответствует АИЗ Типичная презентация АИЗ 1 балл 2 балла Интерфейс Гепатит печени, лимфоплазмоцитарная инфильтрация в зоне конфлюэнции и дольках, а также гепатоцеллюлярные розетковидные узелки считаются характерными для АИЗ гистологическими изменениями, а наличие всех трех признаков вместе считается типичным АИЗ. устойчивое поддержание ремиссии [5]. Три рандомизированных контролируемых испытания лечения показали, что преднизон отдельно или в комбинации с азатиоприном обеспечивает значительное облегчение симптомов, биохимических и гистологических показателей и выживаемости у пациентов с АИЗ. 1. Показания и схемы лечения: АИЗ хорошо реагирует на иммуносупрессивную терапию, однако иммуносупрессивная терапия связана с большим количеством побочных эффектов, поэтому показания к лечению должны строго контролироваться (Таблица 2), а экспериментального лечения следует по возможности избегать. В целом, чем тяжелее внутрипеченочное воспаление у пациентов с АИЗ, тем больше вероятность того, что им потребуется и будет полезна иммуносупрессивная терапия. Преднизон (Лонг) отдельно или преднизон (Лонг) в низкой дозе в сочетании с азатиоприном привели к симптоматической ремиссии, улучшению лабораторных отклонений и гистологических изменений, а также к повышению выживаемости у пациентов с тяжелым АИЗ. 65% пациентов достигли клинической, биохимической и гистологической ремиссии в течение 18 месяцев и 80% в течение 3 лет лечения. Выживаемость в течение 20 лет среди тех, кто хорошо отреагировал на лечение, составила 80%, без существенной разницы по сравнению с сопоставимой по возрасту и полу нормальной популяцией в том же регионе. Напротив, у пациентов с АИЗ той же степени тяжести смертность составляет 50% в течение 3 лет и до 90% в течение 10 лет без лечения.2 Рецидив после ремиссии — обычное явление при АИЗ, причем от 50% до 86% случаев ремиссии рецидивируют после отмены препарата. 3% пациентов испытывают связанные с лечением побочные эффекты и вынуждены преждевременно прекратить лечение. 9% пациентов ухудшают свое состояние, несмотря на стандартное лечение. 13% пациентов находятся в состоянии частичной ремиссии. Рецидив. Рецидив, лекарственная токсичность, неэффективность лечения и неполный ответ являются недостатками современного лечения АИЗ, и поиск более специфических и эффективных стратегий лечения должен продолжаться. Успешное лечение АИЗ зависит от правильного отбора пациентов, выбора подходящей схемы лечения, адекватной продолжительности терапии и соответствующего лечения неудовлетворительного прогноза [6]. Таблица 2 Показания к лечению АИЗ Абсолютные показания Относительные показания Нет показаний Аспартатаминотрансфераза (АСТ) > 10 раз выше верхней границы нормы Симптомы (усталость, боль в суставах, желтуха) Бессимптомный и легкий интерстициальный гепатит или гепатит в виде сливающихся зон Сыворотка АСТ > 5 раз выше верхней границы нормы и g-глобулин или IgG > 2 раз выше верхней границы нормы Сыворотка АСТ и/или уровень g-IgG ниже абсолютных показаний Нет Активный цирроз Перекрестный некроз или мультилобулярный некроз Интерстициальный гепатит Декомпенсированный неактивный цирроз Тяжелые симптомы Остеопороз, эмоциональная нестабильность, гипертония, сахарный диабет, гемоцитопения (количество лейкоцитов ³ 2,5´109/л или тромбоцитов ³ 50´109/л) Компрессионные переломы, психические отклонения, хрупкий сахарный диабет, неустранимая гипертония, непереносимость преднизона или азатиоприна Варианты лечения включают монотерапию преднизоном (Лонг) и комбинированную терапию преднизоном/азатиоприном, оба из которых имеют схожую эффективность, но частота побочных эффектов, связанных с глюкокортикоидами, составляет 44% для однодозового преднизона и 10% для комбинированной терапии, соответственно, и поэтому комбинированная терапия обычно рекомендуется как предпочтительный вариант. Хотя прогрессирующий цирроз может влиять на превращение преднизона в преднизолон, этого обычно недостаточно, чтобы повлиять на клиническую эффективность преднизона. Терапия одной дозой показана пациентам с тяжелой гематопенией, краткосрочной экспериментальной терапией, беременностью или тем, кто готовится к беременности в ближайшем будущем, пациентам с опухолями или пациентам с известным полным дефицитом меркаптопуринметилтрансферазы. В отличие от этого, комбинированная терапия показана тем, у кого ожидаемый курс лечения составляет более 6 месяцев, тем, у кого повышен риск гормональных побочных эффектов, например, женщинам в постменопаузе, эмоционально неустойчивым пациентам, пациентам с остеопорозом, хрупким диабетом, трудноизлечимой гипертонией или ожирением. Первоначальное лечение следует продолжать до достижения ремиссии (исчезновение симптомов, сывороточные трансаминазы ≤ 2 раз выше верхней границы нормы и отсутствие или только слабая воспалительная активность при гистологическом исследовании печени). Лечение должно быть прервано в случае неудачного лечения или непереносимых побочных реакций. Снижение дозы преднизона (Лонг) — это длительное уменьшение дозы. Разовая доза преднизона (Лонг) (начальная доза 40-60 мг/день) может быть снижена на 10 мг в неделю в течение 4 недель до 20 мг/день, а затем на 2,5-5 мг в неделю до достижения поддерживающей дозы. Обычно поддерживающая доза преднизона (Лонг) составляет 10 мг/день, но может быть снижена до 5-7,5 мг/день или 10 мг через день. При комбинированной терапии преднизон (Лонг) (начальная доза 30 мг/день) можно снижать на 5-10 мг в неделю до 15 мг/день, а затем на 2,5 мг в неделю до поддерживающей дозы, или в качестве поддерживающей терапии у этих пациентов можно использовать только азатиоприн [6]. Клиническая терапия должна быть индивидуальной для каждого пациента, с последовательным снижением дозы для пациентов с хорошим ответом и соответствующим продлением дозы для пациентов с неполным ответом, со значительным снижением уровня трансаминаз в сыворотке крови (ниже половины предыдущего уровня) с последующим снижением дозы. Поддерживающая терапия должна продолжаться не менее 6 месяцев после гистологического улучшения печени и в общей сложности не менее 2 лет, хотя нет единого мнения о том, как долго ее следует продолжать. Ремиссия определяется как полное исчезновение симптомов, возвращение к нормальным уровням сывороточных трансаминаз, билирубина и сывороточного гаммаглобулина/IgG, а также улучшение гистологического состояния печени (возвращение к норме или только слабое воспаление в области конфлюэнты). Следует отметить, что нормальный уровень аминотрансфераз в сыворотке крови не обязательно означает, что гистология печени возвращается к норме, обычно это происходит с интервалом более 6 месяцев. Эффективность лечения можно оценить на основании: (i) снижения уровня сывороточных трансаминаз и билирубина, что свидетельствует о снижении активности заболевания; (ii) синтеза белка, определяемого по протромбиновому времени и сывороточному альбумину, что свидетельствует об улучшении функции печени; и (iii) значительного снижения уровня сывороточного гаммаглобулина/IgG, что свидетельствует о подавлении чрезмерно агрессивного иммунного ответа. Уровень аутоантител в сыворотке крови не имеет тесной корреляции с активностью заболевания и не должен использоваться в качестве маркера для мониторинга активности. ④ Биопсия печени остается стандартным методом определения эффективности, однако нет единого мнения о том, как часто следует проводить биопсию печени. Интерфазный гепатит в значительной степени предсказывает рецидив после прекращения приема препарата. До 80% пациентов с нормальной гистологией печени в конечном итоге прекращают прием препарата, по сравнению с менее чем 50% пациентов с персистирующим воспалением в зоне конфлюэнции или интерфазным гепатитом [7]. Рецидив следует рассматривать, если после прекращения приема препарата уровень трансаминаз в сыворотке крови повышается более чем в три раза по сравнению с верхней границей нормы. Пациентов с АИГ следует контролировать на предмет рецидива, регулярно проверяя уровень сывороточных трансаминаз, билирубина и гаммаглобулина. Пациентам с рецидивом следует назначать начальную индукционную дозу препарата до достижения клинической ремиссии, а затем рассмотреть вопрос о снижении дозы. Взрослых пациентов с более чем одним рецидивом следует лечить комбинацией преднизона (Long) и азатиоприна, преднизоном (Long) в низкой дозе или длительной поддерживающей терапией только азатиоприном. Несмотря на хорошее соблюдение иммуносупрессивной терапии, клинические и лабораторные показатели могут ухудшаться примерно у 10% пациентов. Неудача терапии АИЗ определяется как активная, прогрессирующая или ухудшающаяся гистология печени, приводящая к циррозу и смерти или необходимости трансплантации печени. Оптимальная схема лечения для тех, кто не прошел начальную терапию или имеет неполный эффект, не определена. Лечение таких пациентов более высокими, чем стандартные терапевтические дозы, может привести к клинической ремиссии у 70% пациентов в течение 2 лет. Руководство Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD) рекомендует монотерапию преднизоном (Лонг) (60 мг/сут) или комбинацию преднизона (Лонг) (30 мг/сут) и азатиоприна (50 мг/сут) в течение не менее 1 месяца, с ежемесячным снижением дозы преднизона (Лонг) на 10 мг после клинического улучшения и постепенным снижением дозы преднизона до достижения обычной поддерживающей дозы [7]. Более высокая доза и большая продолжительность лечения преднизолоном в вышеуказанной схеме должны быть особенно внимательны к возникновению побочных реакций и должны быть направлены на защиту слизистой желудка и добавление кальция. Преднизон (Лонг) следует применять с осторожностью при умеренном или тяжелом варикозном расширении пищеводно-желудочного соединения, особенно при наличии красных признаков, во избежание желудочно-кишечного кровотечения. В последнее время будесонид и мометазон (ММФ) привлекают все большее клиническое внимание в качестве альтернативных методов лечения преднизолону и азатиоприну соответственно. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что будесонид имеет сходную эффективность с преднизолоном, а ММФ — с азатиоприном при АИЗ, но будесонид и ММФ позволяют избежать побочных эффектов соответствующих препаратов и могут быть использованы в качестве альтернативной терапии для тех, кто не переносит их [8]. Недавно Американская ассоциация по изучению заболеваний печени обновила свои рекомендации по клиническому ведению аутоиммунного гепатита [9], что имеет большое значение для руководства клиническим ведением АИЗ. В Китае существует настоятельная необходимость установить соответствующие национальные критерии диагностики и лечения для лучшего руководства повседневной практикой и содействия клиническим исследованиям. Кроме того, поскольку все существующие схемы лечения являются неспецифическими иммуносупрессивными препаратами, существует настоятельная необходимость в разработке более специфических и эффективных терапевтических препаратов или схем с меньшим количеством побочных эффектов для дальнейшего повышения эффективности и улучшения качества жизни пациентов с АИЗ. Ссылки 1 Krawitt EL. Autoimmune hepatitis. N Engl J Med, 2006, 354 (1): 54-66. 2 Czaja AJ, Manns MP, McFarlane IG, et al. Autoimmune hepatitis: the investigational and clinical challenges. Hepatology, 2000, 31 (5): 1194-1200. 3 Отчет Международной группы по аутоиммунному гепатиту: обзор критериев диагностики аутоиммунного гепатита. J Hepatol, 1999, 31 (5): 929-938. 4 Hennes EM, Zeniya M, Czaja AJ, et al; International Autoimmune Hepatitis Group Hepatology, 2008, 48 (1): 169-176. 5 Czaja AJ, Freese DK; American Association for the Study of Liver Disease. Диагностика и лечение аутоиммунного гепатита. Гепатология, 2002, 36 (2): 479-497. 6 Czaja AJ. Стратегии лечения аутоиммунного гепатита. Clin Liver Dis, 2002, 6 (3): 799-824. 7 Ishibashi H, Komori A, Shimoda S, et al. Guidelines for therapy of autoimmune liver disease. Semin Liver Dis, 2007, 27 (2): 214-226. 8 Hennes EM, Oo YH, Schramm C, et al. Mycophenolate mofetil as second line therapy in autoimmune hepatitis? Gastroenterol, 2008, 103 (12): 3063-3070. 9 Manns MP, Czaja Aj, Gorham JD, Krawitt EL, Mieli-Vergani G, Vergani D, and Vierling JM. Diagnosis and Диагностика и лечение аутоиммунного гепатита. 2010, в печати.