Варениклин тартрат таблетки инструкция по применению

Дата утверждения: 31/07/2008
Дата пересмотра: 18/09/2009; 21/12/2009; 18/07/2011; 27/09/2011.
07/06/2012; 30/10/2012; 21/02/2013; 14/06/2013; 06/01/2014; 20/06/2014; 21/11/2014; 24/11/2014; 20/01/2015; 07/11/2016; 20/12/2016. 24 февраля 2017 г.

 Варениклин тартрат таблетки инструкция по применению

 Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством вашего врача.

 [Название препарата].
Генерическое название: Varenicline Tartrate TabletsТорговое название: 畅沛(Champix)Английское название: Varenicline Tartrate Tablets汉语拼音：Jiushisuan Fanikelan Pian
Ингредиенты
Основным ингредиентом этого препарата является варениклин тартрат.
Химическое название: 7,8,9,10-Тетрагидро-6,10-метилен-6H-пиразинамид [2,3-h][3]бензазепин-(2R,3R)-2,3-дигидроксибутанедиоат (1:1)
Химическая структурная формула.

Молекулярная формула: C13H13N3-C4H6O6
Молекулярная масса: 361,36
Свойства
Данный продукт представляет собой таблетки от белого до оф-белого цвета, покрытые пленочной оболочкой (размер 0,5 мг) или светло-голубые таблетки, покрытые пленочной оболочкой (размер 1,0 мг), которые после удаления оболочки выглядят белыми.
Показания к применению
Этот препарат показан для отказа от курения у взрослых.
Спецификация
0,5 мг, 1,0 мг
Дозировка и применение
Дозировка
Данный продукт предназначен для перорального применения. Сначала в течение 1 недели доза увеличивается следующим образом, после чего рекомендуемая доза составляет 1 мг дважды в день

 Дни с 1 по 3: 0,5 мг один раз в день (белые таблетки) Дни с 4 по 7: 0,5 мг два раза в день (белые таблетки) Дни с 8 по конец лечения: 1 мг два раза в день (светло-голубые таблетки)
 

 Пациенты должны назначить дату отказа от курения и начать принимать этот препарат за 1-2 недели до этой даты.

 Пациенты должны принимать этот препарат в течение 12 недель лечения.
Для пациентов, которые успешно бросили пить после 12 недель лечения, может быть рассмотрен дополнительный 12-недельный курс лечения в той же дозе 1 мг дважды в день для поддержания воздержания от курения.
Для пациентов, которые не могут или не хотят резко бросить курить, следует рассмотреть постепенный подход к отказу от курения. Пациенты должны сократить курение в течение первых 12 недель лечения и отказаться от курения в конце периода лечения. Затем пациенты должны продолжать принимать этот препарат еще в течение 12 недель, чтобы завершить в общей сложности 24 недели лечения (см. [клиническое исследование]).
Для пациентов, которые очень хотят бросить курить и которым не удалось бросить курить при предыдущем лечении этим препаратом, или у которых после лечения произошел рецидив, может быть полезной повторная попытка бросить курить с помощью этого препарата (см. [Клинические исследования]).
Для пациентов, которые не переносят побочные эффекты этого препарата, доза может быть снижена до 0,5 мг два раза в день, временно или на длительный период.
При лечении отказа от курения риск рецидива возрастает в период, непосредственно следующий за окончанием лечения. У пациентов с высоким риском рецидива можно рассмотреть возможность постепенного снижения дозы препарата. Лечение по отказу от курения с большей вероятностью будет успешным у пациентов, которые хотят бросить курить и получают больше советов и поддержки.

 Пациенты с почечной недостаточностью
Пациентам с легким (расчетный клиренс креатинина> 50 мл/мин и ≤80 мл/мин) и умеренным (расчетный клиренс креатинина ≥30 мл/мин и ≤50 мл/мин) нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.
Для пациентов с умеренным нарушением функции почек, которые не переносят побочные эффекты, доза может быть снижена до 1 мг один раз в день.
Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (расчетный клиренс креатинина<30 мл/мин) рекомендуемая доза составляет 1 мг один раз в день. Дозировку следует начинать с 0,5 мг один раз в день и увеличивать до 1 мг один раз в день через 3 дня. Клинический опыт применения препарата у пациентов с конечной стадией заболевания почек ограничен, поэтому не рекомендуется использовать его в данной группе населения (см. [Фармакокинетика]).

 Пациенты с печеночной недостаточностью
Для пациентов с печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется (см. [Фармакокинетика]).

 Гериатрические пациенты
У пожилых пациентов коррекции дозы не требуется (см. [Фармакокинетика]). Назначающие препараты должны учитывать состояние функции почек у пожилых пациентов, поскольку они более восприимчивы к гипералгезии.

 Пациенты с лунатизмом
Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости прекратить прием препарата и сообщить врачу, если у них развивается лунатизм (см. [Меры предосторожности]).

 Педиатрические пациенты
Безопасность и эффективность данного продукта для детей или подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Имеющиеся данные см. в разделе [Фармакокинетика]. Данный продукт не рекомендуется для использования в этой группе населения.

 Дозировка
Этот препарат следует проглатывать целиком, запивая водой, его можно принимать до или после еды.

 Неблагоприятные реакции]
Сам отказ от курения связан с различными симптомами, независимо от того, лечится человек или нет. Например, у пациентов, которые пытались бросить курить, отмечались раздражительность, депрессия, бессонница, раздражительность, разочарование, гнев, тревога, трудности с концентрацией внимания, беспокойство, снижение частоты сердечных сокращений, повышение аппетита или увеличение веса. Дизайн клинических исследований и анализ результатов этого препарата не позволили провести различие между нежелательными явлениями, возникшими в связи с отменой препарата или никотина.
В многократных клинических исследованиях этого препарата приняли участие около 4 000 пациентов, получавших лечение в течение 1 года (в среднем 84 дня приема). Побочные реакции, если таковые возникали, обычно проявлялись в течение первой недели лечения и были в основном легкой или средней степени тяжести. Различий в частоте возникновения побочных реакций в зависимости от возраста, расы или пола не было.
После завершения начальной эскалации дозы пациенты принимали рекомендованную дозу 1 мг дважды в день. В большинстве случаев тошнота возникала в начале лечения, была легкой или средней степени тяжести и редко приводила к прерыванию лечения.
Доля пациентов, прервавших лечение из-за нежелательных явлений, составила 11,4% в группе лечения и 9,7% в группе плацебо. Среди этих пациентов частота прекращения лечения из-за общих нежелательных явлений в группе лечения составила: тошнота (2,7% по сравнению с 0,6% в группе плацебо), головная боль (0,6% по сравнению с 1,0% в группе плацебо), бессонница (1,3% по сравнению с 1,2% в группе плацебо) и аномальные сновидения (0,2% по сравнению с 0,2% в группе плацебо).
Таблица побочных реакций
Нежелательные реакции, частота которых была выше в группе лечения, чем в группе плацебо, перечислены в следующей таблице в соответствии с типом системного органа и частотой: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), редко (≥1/1 000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1 000)). Побочные реакции, встречающиеся с одинаковой частотой, перечислены в порядке убывания степени тяжести. Все побочные лекарственные реакции (ПЛР), перечисленные в таблице ниже, основаны на оценке данных предмаркетинговых исследований фазы 2-3 и обновлены на основе объединенных данных 18 плацебо-контролируемых предмаркетинговых и постмаркетинговых исследований, включавших около 5 000 пациентов, получавших варениклин. Зарегистрированные постмаркетинговые побочные реакции также включены с неизвестной частотой (которая не может быть оценена на основе имеющихся данных). В каждой частотной группе побочные реакции перечислены в порядке возрастания и убывания тяжести.
Классификация по системным органам Неблагоприятные лекарственные реакции Инфекции и инвазии очень часто Назофарингит часто Бронхит, синусит редко Грибковые инфекции, вирусные инфекции Аномалии крови и лимфатической системы редко Снижение уровня тромбоцитов Метаболические и пищевые аномалии часто Увеличение веса, потеря аппетита, повышенный аппетит редко Раздражительная жажда неизвестно Сахарный диабет, гипергликемия Психические аномалии очень часто Аномальные сны, бессонница редко Панические реакции, аномальное мышление, суетливость перепады настроения, депрессия*, тревога*, галлюцинации*, повышение либидо, снижение либидо редко раздражительность, замедленное мышление неизвестные суицидальные мысли, психоз, агрессия, аномальное поведение, лунатизм неврологические нарушения очень часто головная боль часто сонливость, головокружение, нарушение вкуса редко судороги, тремор, вялость, гипералгезия редко цереброваскулярные аварии, гипертония, дизартрия, атаксия, снижение вкуса, циркадные нарушения Глазные аномалии редко конъюнктивит, боль в глазах редко темные пятна, обесцвечивание склер, расширение зрачков, светобоязнь, близорукость, слезоточивость аномалии уха и вагуса редко шум в ушах аномалии сердца редко стенокардия, тахикардия, сердцебиение, учащенное сердцебиение редко фибрилляция предсердий, депрессия сегмента ST ЭКГ, снижение амплитуды Т-волны ЭКГ неизвестно инфаркт миокарда сосудистые аномалии редко повышение артериального давления, приливы жара аномалии дыхательных путей, грудной клетки и средостения распространены Одышка, кашель редко Воспаление верхних дыхательных путей, заложенность дыхательных путей, голосовые трудности, аллергический ринит, раздражение горла, заложенность пазух, кашлевой синдром верхних дыхательных путей, ринорея редко боль в горле, храп Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта очень часто Тошнота часто Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, запор, диарея, вздутие живота, боль в животе, зубная боль, диспепсия, метеоризм, сухость во рту редко Кровь в стуле, гастрит, изменение привычек кишечника, отрыжка язвенный стоматит, боль в деснах редко рвота кровью, ненормальный стул, толстый, жирный язык нарушения кожи и подкожной клетчатки часто сыпь, зуд редко эритема, акне, гипергидроз, ночная потливость неизвестно тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона, многоформную эритему, ангионевротический отек нарушения опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани часто артралгия, миалгия, боль в спине редко мышечные спазмы, опорно-двигательный аппарат грудной клетки Боль редко ригидность суставов, костохондрит аномалии почек и мочевыводящих путей редко частое мочеиспускание, ноктурия редко сахар в моче, полиурия аномалии половых органов и молочных желез редко меноррагия редко вагинальные выделения, сексуальная дисфункция системные аномалии и место введения аномалии общие боли в груди, усталость редко дискомфорт в груди, гриппоподобные заболевания, лихорадка, недомогание, недомогание редко ощущение холода, кисты обследование общие аномальные функциональные тесты печени редко аномальный анализ спермы Повышение С-реактивного белка, снижение уровня кальция
 *Оценка частоты на основе постмаркетинговых обсервационных когортных исследований
 Постмаркетинговый опыт.
В ходе постмаркетингового применения данного препарата были зарегистрированы следующие нежелательные явления. Поскольку об этих событиях спонтанно сообщила неопределенная по численности популяция, невозможно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с препаратом.
У пациентов, принимавших этот препарат для отказа от курения, сообщалось о таких явлениях, как депрессия, мания, психоз, галлюцинации, паранойя, бред, гомицидальные мысли, агрессия, враждебность, тревога и паника, а также суицидальные мысли, попытки самоубийства и завершенные самоубийства (см. [Меры предосторожности]). При наличии или отсутствии фармакологического лечения для отказа от курения пациенты могут испытывать симптомы никотиновой абстиненции и обострение ранее существовавших психических состояний. Не все пациенты знают, есть ли у них психиатрическое заболевание, и не все пациенты бросили курить.
Имеются постмаркетинговые сообщения о новом начале или обострении ранее существовавшей эпилепсии у пациентов, получавших данный препарат (см. [Меры предосторожности]).
Имеются постмаркетинговые сообщения об усилении алкогольной эйфории у пациентов во время приема варениклина. Некоторые пациенты сообщали о нейропсихиатрических симптомах, включая аномальное поведение и иногда агрессивное поведение (см. [Меры предосторожности]).
Имеются постмаркетинговые сообщения о реакциях гиперчувствительности у пациентов, получавших варениклин, включая ангионевротический отек (см. [Меры предосторожности]).
Имеются постмаркетинговые сообщения о редких, но серьезных кожных реакциях у пациентов, принимающих варениклин, включая синдром Стивенса-Джонсона и многоформную эритему (см. [Меры предосторожности]).
Имеются постмаркетинговые сообщения об инфаркте миокарда (МИ) и цереброваскулярных авариях (ЦВА), включая ишемические и геморрагические события у пациентов, получавших варениклин. В большинстве таких зарегистрированных случаев у пациентов были предшествующие заболевания сердечно-сосудистой системы и/или другие факторы риска. Хотя курение является фактором риска развития инфаркта миокарда и цереброваскулярных катастроф, его нельзя исключить на основании временной корреляции между применением варениклина и событиями (см. [Меры предосторожности]).
Сообщалось о гипергликемии у пациентов, принимающих варениклин.
У пациентов, получавших варениклин, сообщалось о сомнамбулизме, который в некоторых случаях приводил к поведению, наносящему вред себе, окружающим или имуществу (см. [ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ]).
[Противопоказания].
Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных ингредиентов данного препарата.
[Меры предосторожности].
Предупреждения
1. Нейропсихиатрические симптомы и самоубийство
В постмаркетинговом опыте применения данного препарата сообщалось об изменениях в поведении или мышлении, тревоге, психозе, изменениях настроения, агрессивном поведении, депрессии, суицидальных мыслях и поведении, попытках самоубийства.
В крупном рандомизированном двойном слепом, активном и плацебо-контролируемом исследовании сравнивался риск серьезных психоневрологических событий при применении варениклина, бупропиона, пластыря никотинзаместительной терапии (НЗТ) или плацебо для отказа от курения у пациентов с психиатрическими заболеваниями в анамнезе и без них. Первичная конечная точка безопасности представляла собой совокупность психоневрологических нежелательных явлений, о которых сообщалось в постмаркетинговом опыте.
Применение варениклина у пациентов с психиатрическими заболеваниями в анамнезе и без них не увеличивало риск серьезных психоневрологических нежелательных явлений по сравнению с первичной составной конечной точкой в группе плацебо (см. раздел [Клинические исследования] — Исследования психоневрологической безопасности у пациентов с психиатрическими заболеваниями в анамнезе и без них).
Подавленное настроение может быть симптомом отмены никотина. Депрессия, включая редкие суицидальные мысли и попытки самоубийства.
Клиницисты должны знать о возможности возникновения тяжелых психоневрологических симптомов у пациентов, пытающихся бросить курить с помощью лечения или без него. Если во время приема варениклина у пациента развиваются тяжелые психоневротические симптомы, прием варениклина следует немедленно прекратить и обратиться к специалисту для повторной оценки лечения.

 История психиатрического заболевания
Сам отказ от курения связан с ухудшением основного психического заболевания (например, депрессии), независимо от того, принимаются ли лекарства или нет.
В исследовании по отказу от курения варениклина были представлены данные, касающиеся пациентов с психическими заболеваниями в анамнезе (см. [Клинические исследования]).
В клинических испытаниях по борьбе с курением пациенты с историей психических заболеваний сообщали о более частых психоневрологических нежелательных явлениях, чем пациенты без истории психических заболеваний, независимо от лечения (см. [Клинические испытания]).
Пациентам с историей психических заболеваний следует уделять особое внимание и информировать их об этом.
Анализ клинических исследований
Был проведен мета-анализ пяти рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, включавших 1907 пациентов (1130 в группе варениклина и 777 в группе плацебо), для оценки суицидальных мыслей и поведения с помощью Колумбийской шкалы оценки тяжести самоубийств (C-SSRS). Мета-анализ включал одно исследование пациентов с историей шизофрении или шизоаффективного расстройства (N=127) и другое исследование пациентов с историей депрессии (N=525). Результаты показали, что частота возникновения суицидальных мыслей и/или поведения не увеличилась у пациентов, получавших варениклин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, при этом отношение рисков (ОР) составило 0,79 (95% доверительный интервал [ДИ]: 0,46, 1,36), как показано в таблице 1. Из 55 пациентов, сообщивших о суицидальных мыслях или поведении, 48 (24 в группе варениклина и 24 в группе плацебо) были участниками двух исследований, включавших пациентов с историей шизофрении, шизоаффективного расстройства или депрессии. В трех других исследованиях наблюдалось меньше событий (4 в группе варениклина и 3 в группе плацебо).

 Таблица 1. Количество и соотношение рисков пациентов с суицидальными мыслями и/или поведением, оцененными по C-SSRS, в мета-анализе пяти клинических исследований, сравнивающих варениклин и плацебо
 Варениклин
(N=1130) Плацебо
(N=777) Пациенты с суицидальными мыслями и/или поведением* [n (%)]** 28 (2,5) 27 (3,5) Экспозиция (пациенто-лет) 325217 Отношение рисков # (ОР; 95% ДИ) 0,79 (0,46, 1,36) * Один пациент в каждой группе лечения сообщил о суицидальном поведении в этих событиях
** Пациенты с событием в течение 30 дней после начала лечения; % не взвешен в зависимости от исследования
# РР заболеваемости на 100 пациенто-лет
 Для оценки психоневрологической безопасности варениклина был проведен мета-анализ 18 двойных слепых, рандомизированных, плацебо-контролируемых клинических исследований (включая 5 исследований, в которых собирались данные по C-SSRS, описанные в таблице 1). Этот объединенный анализ включал 8521 пациента (5072 в группе варениклина и 3449 в группе плацебо), некоторые из которых имели психические расстройства на исходном уровне. Результаты показали, что пациенты в группах лечения варениклином и плацебо имели схожие показатели общего количества психоневрологических нежелательных явлений (за исключением бессонницы) с отношением рисков (ОР) 1,01 (95% ДИ: 0,891,15). Объединенные данные этих 18 исследований показали, что у пациентов в группе варениклина частота всех типов неблагоприятных психических событий была такой же, как и в группе плацебо. В таблице 2 описаны наиболее часто регистрируемые (≥1%) категории нежелательных явлений, связанных с психиатрической безопасностью (исключая бессонницу и нарушения сна).

 Таблица 2. Психиатрические нежелательные явления, возникшие у ≥1% пациентов в объединенном анализе 18 клинических исследований
 Варениклин
(N=5072) Плацебо
(N=3449) Тревожные расстройства и симптомы 253 (5.0) 206 (6.0) Депрессивные расстройства и нарушения настроения 179 (3.5) 108 (3.1) Расстройства и нарушения настроения НЭК* 116 (2.3) 53 (1.5) * НЭК = не классифицировано иначе
Количество (процент) равно количеству пациентов, сообщивших о событиях
 Наблюдательные исследования
В четырех обсервационных исследованиях, каждое из которых содержало от 10 000 до 30 000 пользователей варениклином с поправкой на анализ, сравнивался риск развития тяжелых нейропсихиатрических симптомов (включая госпитализацию по поводу нейропсихических расстройств, фатальное и нефатальное членовредительство) между пользователями варениклина и пользователями, принимавшими НРТ или бупропион. Все исследования были ретроспективными когортными и включали пациентов с психическими расстройствами в анамнезе и без них. Во всех исследованиях использовались статистические методы для контроля сбивающих факторов (включая преимущественное назначение варениклина более здоровым пациентам), однако остаточные сбивающие факторы все же могут присутствовать.

 В двух исследованиях не было обнаружено разницы в риске госпитализации по поводу нервно-психических расстройств между пользователями варениклина и никотинового пластыря (отношение опасности [ОО] 1,14; 95% доверительный интервал [ДИ]: 0,56-2,34 в первом исследовании; отношение опасности 0,76; 95% ДИ: 0,40-1,46 во втором исследовании). . Однако ни одно из исследований не подтвердило диагностические коды, использованные для определения исходов, на основании медицинских записей. Валидность теста, необходимая для выявления различий между этими двумя исследованиями, была недостаточной. Третье исследование не выявило разницы между пользователями варениклина и бупропиона в риске психиатрического неблагоприятного события, диагностированного во время посещения отделения неотложной помощи или госпитализации (HR 0,85; 95% ДИ: 0,55-1,30). Бупропион также был связан с нейропсихиатрическими нежелательными явлениями. Четвертое исследование не выявило доказательств более высокого риска смертельного и несмертельного самоповреждения у пациентов, принимающих варениклин, по сравнению с теми, кто использует НРТ (HR 0,88; 95% ДИ: 0,521,49). Хотя выявляемые самоубийства, произошедшие в течение трех месяцев после того, как пациенты начали любую лекарственную терапию, были относительно редкими (два случая среди 31 260 потребителей варениклина и шесть случаев среди 81 545 потребителей НРТ), исследование также имело серьезные ограничения. Что особенно важно, эти данные были собраны после того, как общественности стали известны сообщения о нейропсихиатрических нежелательных явлениях у потребителей варениклина. Пользователи варениклина имели меньше сопутствующих заболеваний, которые могли бы подвергнуть их риску развития нейропсихиатрических неблагоприятных событий, что позволяет предположить, что пациентам с историей нейропсихиатрических расстройств преимущественно назначали НРТ, а более здоровым пациентам преимущественно назначали варениклин.
Результаты, полученные в этих исследованиях, не включали весь спектр зарегистрированных нейропсихиатрических нежелательных явлений.

 2 Эпилепсия
В ходе клинических исследований и постмаркетингового опыта сообщалось об эпилепсии у пациентов, получавших варениклин. У некоторых пациентов не было эпилепсии в анамнезе, в то время как у других была эпилепсия в отдаленном или хорошо контролируемом анамнезе. В большинстве случаев приступы возникали в течение первого месяца лечения. Прежде чем назначать варениклин пациентам с эпилепсией в анамнезе или при наличии других факторов, которые могут снизить порог судорог, следует взвесить потенциальный риск и сопоставить его с преимуществами. Если во время лечения возникают судороги, посоветуйте пациенту прекратить прием варениклина и немедленно обратиться к медицинскому специалисту (см. [ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ]).

 3 Взаимодействие с алкоголем
Имеются постмаркетинговые сообщения об усилении эйфорического эффекта от алкоголя во время приема варениклина. Причинно-следственная связь между этими событиями и приемом варениклина не подтверждена. В некоторых случаях было описано ненормальное и иногда агрессивное поведение, и эти события часто сопровождаются потерей памяти. Во время приема варениклина пациентам рекомендуется сократить потребление алкоголя, не зная, может ли варениклин повлиять на их толерантность к алкоголю (см. [ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ]).

 4 Непреднамеренная травма
Имеются постмаркетинговые сообщения о дорожно-транспортных происшествиях, попытках ДТП или других непреднамеренных травмах у пациентов, принимающих этот препарат. В некоторых случаях пациенты сообщали о сонливости, головокружении, потере сознания или трудностях с концентрацией внимания во время вождения автомобиля или работы с механизмами, что может привести к травме или вызвать опасения, что травма может произойти. Пациентам следует рекомендовать соблюдать осторожность при вождении автомобиля, работе с механизмами и других потенциально опасных видах деятельности, не зная, как на них может повлиять прием данного препарата.

 5. сердечно-сосудистые события
Этот препарат был изучен в плацебо-контролируемом клиническом исследовании у пациентов со стабильными сердечно-сосудистыми заболеваниями, примерно 350 пациентов на группу лечения, в котором смертность от всех причин и сердечно-сосудистых заболеваний была ниже в группе лечения варениклином, чем в группе плацебо, но частота определенных несмертельных сердечно-сосудистых событий была выше, чем в группе плацебо (см. [Клинические исследования]). В таблице ниже показана частота фатальных событий и факультативных нефатальных серьезных сердечно-сосудистых событий в группе варениклина, которая была выше, чем в группе плацебо. Эти события были рассмотрены независимым слепым комитетом. Не включены данные о частоте несмертельных серьезных сердечно-сосудистых событий, которые происходили с одинаковой частотой в обеих группах или были более распространены в группе плацебо. В каждом ряду пациенты с несколькими идентичными сердечно-сосудистыми событиями были зарегистрированы только 1 раз. Некоторые мероприятия, проведенные у пациентов, нуждающихся в коронарной реваскуляризации в рамках несмертельного инфаркта миокарда и госпитализации по поводу стенокардии.

 Таблица 3 Смертность и установленные нефатальные серьезные сердечно-сосудистые события в клинических исследованиях таблеток варениклина тартрата в сравнении с плацебо у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца
Смертность и сердечно-сосудистые события Группа варениклина
(N=353)
n (%) Группа плацебо
(N=350)
n (%) Смертность (52 недели сердечно-сосудистой или всех причин)) сердечно-сосудистая смерть1 (0,3)2 (0,6) смерть всех причин2 (0,6)5 (1,4) нефатальные сердечно-сосудистые события (% группа варениклина > группа плацебо) в течение 30 дней после лечения нефатальный инфаркт миокарда4 (1,1)1 (0,3) нефатальный инсульт2 (0,6)0 (0) от 30 дней до 52 недель после лечения недели Несмертельный инфаркт миокарда3 (0,8)2 (0,6)Необходимость реконструкции коронарных артерий7 (2,0)2 (0,6)Госпитализация по поводу стенокардии6 (1,7)4 (1,1)Транзиторная ишемическая атака1 (0,3)0 (0)Вновь диагностированное заболевание периферических сосудов (ЗПС) или госпитализация по поводу заболевания периферических сосудов5 (1,4)2 (0,6)
 Кардиоваскулярная безопасность варениклина тартрата была систематически оценена в мета-анализе, включавшем 15 клинических исследований с продолжительностью лечения ≥12 недель и общим количеством 7002 пациента (4190 в группе варениклина и 2812 в группе плацебо). В данный мета-анализ были включены вышеупомянутые клинические исследования у пациентов со стабильным сердечно-сосудистым заболеванием. Смерть от всех причин (6 [0,14%] в группе варениклина и 7 [0,25%] в группе плацебо) и сердечно-сосудистая смерть (2 [0,05%] в группе варениклина и 2 [0,07%] в группе плацебо) в результате мета-анализа произошли с более низкой частотой в группе варениклина, чем в группе плацебо.
Ключевой анализ сердечно-сосудистой безопасности включал возникновение и время наступления составной конечной точки — основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE), определяемых как сердечно-сосудистая смерть, несмертельный инфаркт миокарда и несмертельный инсульт. Эти события, включенные в конечные точки, оценивались независимым слепым комитетом. В целом, в клинических исследованиях, включенных в мета-анализ, MACE происходило реже, как показано в таблице ниже. Эти события происходили в основном у пациентов с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями.

 Таблица 4 Количество случаев MACE, коэффициенты риска и разность коэффициентов в мета-анализе 15 клинических исследований, включенных в сравнение варениклина с плацебо
 Группа варениклина
N=4190 Группа плацебо
N=2812 Количество случаев MACE, n (%)13 (0,31%)6 (0,21%) Годы наблюдения за пациентами 1316839 Отношение рисков (95% ДИ) 1,95 (0,79, 4,82) Разница соотношения на 1000 пациенто-лет (95% ДИ) 6,30 (-2,40, 15,10) * Включая MACE, произошедшие после 30 дней после лечения

 Данный препарат не изучался у пациентов с нестабильными сердечно-сосудистыми заболеваниями или у пациентов, у которых развились сердечно-сосудистые заболевания в течение двух месяцев до скрининга. Пациентам рекомендуется обратиться к своему лечащему врачу, если у них появятся новые или ухудшающиеся симптомы сердечно-сосудистых заболеваний. При использовании этого препарата у курильщиков с сердечно-сосудистыми заболеваниями следует взвесить соотношение пользы и риска. Курение является независимым и важным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Этот препарат показал свою эффективность в повышении шансов бросить курить на срок до 1 года по сравнению с плацебо.

 6. сомнамбулизм
Сообщалось о случаях лунатизма у пациентов, принимающих варениклин. В некоторых случаях описывалось вредное поведение по отношению к себе, другим людям или имуществу. Пациентам следует посоветовать прекратить прием варениклина и сообщить об этом врачу, если они испытывают лунатизм (см. [ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ]).

 Общие меры предосторожности
1. ангионевротический отек и реакции гиперчувствительности
Имеются постмаркетинговые сообщения о реакциях гиперчувствительности, включая ангионевротический отек, у пациентов, получавших лечение данным препаратом (см. [ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ]). Клинические признаки включают отек лица, рта (язык, губы, десны), конечностей и шеи (глотка и гортань). Также были редкие сообщения об угрожающем жизни ангионевротическом отеке, требующем срочной медицинской помощи из-за возникшей дыхательной дисфункции. Пациентам следует рекомендовать прекратить прием препарата в случае появления этих симптомов и немедленно обратиться за медицинской помощью.

 2. тяжелые кожные реакции
Имеются постмаркетинговые сообщения о редких, но серьезных кожных реакциях у пациентов, принимающих этот препарат, включая синдром Стивенса-Джонсона и многоформную эритему [см. Поскольку такие кожные реакции могут быть опасны для жизни, пациентам следует рекомендовать прекратить прием препарата и обратиться к своему лечащему врачу, как только появится сыпь с поражением слизистых оболочек или любые другие признаки реакции гиперчувствительности.

 3. тошнота
Тошнота является наиболее распространенной побочной реакцией при лечении данным препаратом. Тошнота обычно бывает легкой или умеренной и преходящей, но у некоторых пациентов она может сохраняться в течение нескольких месяцев. Частота возникновения тошноты зависит от вводимой дозы. Титрование начальной дозы способствует снижению частоты возникновения тошноты. При максимальной рекомендуемой дозе 1 мг два раза в день после постепенного увеличения дозы частота возникновения тошноты составила 30% по сравнению с 10% в контрольной группе плацебо. Когда пациенты получали варениклин по 0,5 мг дважды в день после постепенного повышения дозы в начальной фазе, частота возникновения тошноты составила 16% по сравнению с 11% в группе плацебо. В 12-недельном исследовании, в котором пациенты получали 1 мг варениклина дважды в день, около 3% пациентов прекратили лечение из-за тошноты. Если пациент не переносит препарат, рекомендуется снизить дозу.

 4. злоупотребление наркотиками и зависимость
Эйфория отмечалась менее чем у 1 из 1000 пациентов в клинических исследованиях этого препарата. Более высокие дозы (>2 мг) чаще вызывают желудочно-кишечный дискомфорт, например, тошноту и рвоту. В клинических исследованиях не было обнаружено доказательств того, что для поддержания терапевтической эффективности требуется увеличение дозы, что свидетельствует о плохой переносимости данного препарата. При резком прекращении приема препарата раздражительность и нарушения сна наблюдались не более чем у 3% пациентов. Это говорит о том, что варениклин может вызывать легкую соматическую зависимость у некоторых пациентов, но не ассоциируется с зависимостью.
В лабораторном исследовании склонности человека к злоупотреблению однократная пероральная доза 1 мг варениклина не вызвала у курильщиков значительных положительных или отрицательных субъективных реакций. У некурящих 1 мг варениклина вызывал некоторое увеличение положительных субъективных реакций, но сопровождался увеличением негативных побочных эффектов, особенно тошноты. Однократная пероральная доза 3 мг варениклина вызывала неприятные субъективные реакции как у курильщиков, так и у некурящих.
Для беременных и кормящих женщин].
Беременные женщины
Резюме по рискам
Имеющихся данных о применении варениклина у беременных женщин недостаточно, чтобы предоставить информацию о рисках, связанных с этим препаратом. Курение во время беременности сопряжено с риском для матери, плода и новорожденного (см. раздел «Клинические меры предосторожности»). В исследованиях на животных варениклин не привел к тяжелым порокам развития при введении в 50 раз превышающей максимальную рекомендуемую дозу для человека (MRHD) на этапе органогенеза, но привел к снижению веса плода у кроликов. Кроме того, материнское введение варениклина беременным крысам в период органогенеза и лактации при материнской экспозиции, эквивалентной 36-кратному воздействию на человека по MRHD, вызвало токсичность для развития потомства (см. данные).
Прогнозируемый фоновый риск расщелины губы и неба у младенцев, родившихся у беременных женщин, которые курили во время беременности, был повышен примерно на 30% по сравнению с некурящими беременными женщинами. Для указанной популяции фоновый риск других серьезных врожденных дефектов и выкидышей неизвестен. В общей популяции США прогнозируемые фоновые риски клинически подтвержденных основных врожденных пороков развития и выкидышей при беременности составляют 2-4% и 15-20% соответственно.

 Клинические соображения
Риски для матери и/или эмбриона/плода, связанные с заболеванием
Курение во время беременности приводит к повышению риска расщелины губы и нёба, преждевременного разрыва оболочек, предлежания плаценты, разрыва плаценты, внематочной беременности, ограничения роста плода и низкого веса при рождении, мертворождения, преждевременных родов и укороченного срока беременности, смерти новорожденных, синдрома внезапной детской смерти и гипоплазии легких у младенцев. Неясно, снижает ли отказ от курения с помощью варениклина во время беременности эти риски.

 Данные
Данные о животных
Варениклин сукцинат вводился перорально беременным крысам и кроликам в дозах до 15 и 30 мг/кг/день, соответственно, в период органогенеза. Хотя структурных аномалий плода не наблюдалось ни у одного из животных, материнская токсичность (в виде снижения прироста массы тела) и снижение веса плода наблюдались у беременных крольчих, получавших высокие дозы варениклина (в 50 раз превышающие максимальную рекомендуемую дозу для человека 1 мг дважды в день согласно AUC); у крольчих, получавших дозу в 23 раза превышающую максимальную рекомендуемую дозу для человека (согласно AUC), снижения веса плода не наблюдалось.
В исследовании пренатального и постнатального развития беременные крысы получали 15 мг/кг/день перорально варениклина сукцината в период от органогенеза плода до лактации. Материнская токсичность (о чем свидетельствует снижение прироста массы тела) наблюдалась при дозе 15 мг/кг/день (что эквивалентно 36-кратному воздействию максимальной рекомендуемой дозы для человека, исходя из AUC). Однако при самой высокой материнской дозе 15 мг/кг/день у потомства наблюдалось снижение фертильности и усиление реакции слухового возбуждения.

 Лактация
Краткое описание рисков
Нет информации о наличии варениклина в грудном молоке, его влиянии на грудных детей и влиянии на лактацию. В исследованиях на животных варениклин присутствовал в молоке кормящих крыс (см. данные). Однако данные, полученные на животных, не могут достоверно предсказать уровень лекарств в грудном молоке из-за различий в физиологии лактации у разных видов. Отсутствие клинических данных в период лактации не позволяет однозначно определить риск варениклина для кормящего младенца; однако следует учитывать пользу грудного вскармливания для развития и здоровья, клиническую потребность матери в варениклине и любые потенциальные неблагоприятные эффекты варениклина или потенциальные заболевания матери на младенца, находящегося на грудном вскармливании.

 Клинические соображения
Поскольку нет данных о наличии варениклина в грудном молоке и его воздействии на грудных детей, кормящие женщины должны следить за своими детьми на предмет судорог и чрезмерной рвоты, которые являются побочными эффектами, наблюдавшимися у взрослых, и могут быть клинически значимыми у детей, находящихся на грудном вскармливании.

 Данные
В исследовании пренатального и постнатального развития беременные крысы получали до 15 мг/кг/день перорально варениклина сукцината от периода беременности до лактации, и средняя концентрация варениклина в сыворотке кормящих детенышей составляла 5-22% от концентрации в материнской сыворотке.

 Фертильность
Клинические данные о влиянии данного продукта на фертильность отсутствуют.
Результаты исследований мужской и женской фертильности у крыс позволяют предположить, что данный продукт не может быть вреден для фертильности человека (см. [Фармакология и токсикология]).
Использование в педиатрии]
См. раздел [Дозировка и применение].
Гериатрическое использование
См. раздел [Дозировка].
Лекарственное взаимодействие]
Исходя из свойств варениклина и текущего клинического опыта, не было выявлено клинически значимых взаимодействий между этим препаратом и другими лекарственными средствами. Не требуется корректировка дозы для данного препарата или следующей комбинации препаратов.
Исследования in vitro показали, что варениклин вряд ли изменит фармакокинетические параметры соединений, которые в основном метаболизируются цитохромом P450; поскольку менее 10% варениклина выводится путем метаболизма, активные вещества, известные своим воздействием на систему цитохрома P450, вряд ли повлияют на фармакокинетические параметры варениклина (см. [Фармакокинетика]), поэтому корректировка дозы данного препарата не требуется.
Исследования in vitro показали отсутствие ингибирования почечных транспортных белков человека терапевтическими концентрациями варениклина. Поэтому варениклин вряд ли повлияет на клиренс активных веществ (например, метформина — показано ниже) путем почечной секреции.

 Метформин: Варениклин не влияет на фармакокинетические параметры метформина. Метформин также не влияет на фармакокинетические параметры варениклина.
Циметидин: одновременный прием варениклина и циметидина снижал почечный клиренс варениклина и увеличивал его системную экспозицию на 29%. При одновременном применении обоих препаратов у лиц с нормальной функцией почек или у пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек коррекции дозы не требуется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью следует избегать одновременного применения обоих препаратов.
Дигоксин: Варениклин не изменяет фармакокинетические параметры дигоксина в стационарном состоянии.
Варфарин: Варениклин не изменяет фармакокинетические параметры варфарина. Варениклин не влияет на протромбиновое время (как INR). Сам отказ от курения может изменить фармакокинетические параметры варфарина.
Алкоголь: Клиническая информация о потенциальном взаимодействии алкоголя с варениклином ограничена.

 При одновременном применении с другими методами борьбы с курением.
Бупропион: Варениклин не изменяет фармакокинетические параметры бупропиона в стабильном состоянии.
Никотинзаместительная терапия (НЗТ): варениклин давали курильщикам одновременно с трансдермальной НЗТ в течение 12 дней, и среднее систолическое артериальное давление, обнаруженное в последний день исследования, было значительно ниже (в среднем на 2,6 мм рт. ст.), изменение было статистически значимым. Частота возникновения тошноты, головной боли, рвоты, головокружения, диспепсии и усталости была выше в группе комбинированного лечения, чем в группе, получавшей только НРТ в данном исследовании.
Безопасность и эффективность данного препарата в сочетании с другими методами лечения отказа от курения не изучались.
Передозировка]
В ходе предмаркетинговых клинических исследований о передозировке не сообщалось.
В случае передозировки следует проводить стандартную поддерживающую терапию по мере необходимости.
Исследования показали, что варениклин может быть очищен диализом у пациентов с болезнью почек в конечной стадии (см. [Фармакокинетика]), но опыта применения диализа при передозировке нет.

Клинические испытания]
Клиническая эффективность и безопасность
Три клинических исследования среди курильщиков с длительным стажем курения (≥10 сигарет в день) продемонстрировали эффективность данного препарата для отказа от курения. 2619 испытуемых принимали по 1 мг дважды в день (с повышением дозы в течение первой недели), 669 испытуемых принимали бупропион по 150 мг дважды в день (также с повышением дозы) и 684 испытуемых принимали плацебо.

 Контролируемые клинические исследования
В двух проспективных двойных слепых клинических исследованиях одинакового дизайна сравнивались эффекты отказа от курения данного препарата (1 мг дважды в день), бупропиона пролонгированного высвобождения (150 мг дважды в день) и плацебо. В 52-недельном исследовании пациенты получали 12 недель лечения, после чего следовала 40-недельная фаза без лечения.
Первичной конечной точкой в обоих исследованиях был 4-недельный показатель устойчивого воздержания (4W-CQR) на 9-12 неделях, подтвержденный тестом на угарный газ (CO). Результаты по первичной конечной точке показали, что этот препарат превосходит бупропион и плацебо, и были статистически значимыми.
Ключевой вторичной конечной точкой обоих исследований был показатель стойкого воздержания (СА) на 52-й неделе после 40-недельного периода отсутствия лечения. Показатель стойкого воздержания от курения определялся как доля всех испытуемых, которые не курили (ни одной затяжки) в период с 9-й по 52-ю неделю и чьи показатели угарного газа в выдыхаемом воздухе не превышали 10 промилле. Показатели стойкого воздержания в течение 4 недель (от 9 до 12 недель) и стойкого воздержания (от 9 до 52 недель) для исследования 1 и исследования 2 представлены в следующей таблице.

 Исследование 1 (n=1022)Исследование 2 (n=1023)4W CQRCA Wk 9 — 524W CQRCA Wk 9 — 52 Таблетки Варениклин Тартрат 44,4% 22,1% 44,0% 23,0% Бупропион 29,5% 16,4% 30,0% 15,0% Плацебо 17,7% 8,4% 17,7% 10,3% Соотношение
Таблетки варениклина тартрат в сравнении с плацебо3,91
p<0.00013.13
p<0.00013.85
p<0.00012.66
p<0.0001 Соотношение
Варениклин тартрат таблетки с бупропионом 1,96
p<0.00011.45
p=0.06401.89
p<0.00011.72
p=0.0062
 Сообщаемые пациентами уровни тяги к курению, синдрома отмены и подкрепляющего эффекта курения
У испытуемых, рандомизированных в группу лечения как в исследовании 1, так и на этапе фармакотерапии исследования 2, значительно снизилась тяга к курению и симптомы абстиненции по сравнению с группой плацебо. Подкрепляющий эффект позволил сохранить поведение курильщика во время лечения, а подкрепляющий эффект курения был значительно снижен по сравнению с плацебо. Влияние варениклина на тягу к курению, симптомы отмены и усиление курения не оценивалось на этапе долгосрочного наблюдения без лечения.

 Исследование поддержания статуса отказа от курения
В третьем исследовании оценивалась польза последующего 12-недельного курса лечения для поддержания статуса отказа от курения. Пациенты (n=1 927) сначала получали 12 недель открытого лечения по 1 мг дважды в день. В конце 12-й недели пациенты, бросившие курить, были рандомизированы на продолжение приема препарата дважды в день по 1 мг или плацебо в течение 12 недель, что составило 52 недели исследования.
Первичной конечной точкой исследования была частота устойчивого воздержания (УВ), подтвержденного тестированием на угарный газ на 13-24 неделе двойного слепого этапа лечения. Основной вторичной конечной точкой был показатель стойкого воздержания от курения (СА) с 13-й по 52-ю неделю.
Исследование показало, что последующие 12 недель лечения варениклином (1 мг дважды в день) способствовали поддержанию воздержания от курения, причем разница была значительной по сравнению с приемом плацебо; устойчивое преимущество этого препарата перед плацебо сохранялось до 52-й недели. Основные результаты представлены в следующей таблице.
Показатели устойчивого воздержания от курения у пациентов, получавших варениклин и плацебо
 Варениклин тартрат таблетки
n=602 Плацебо
n=604 Разница
(95% доверительный интервал) Отношение
(95% доверительный интервал) СА* неделя 13-2470,6%49,8%20,8%
(15.4%, 26.2%)2.47
(1,95, 3,15) CA* wk 13-5244,0%37,1%6,9%
(1.4%, 12.5%)1.35
(1.07, 1.70)* CA : Непрерывный коэффициент воздержания от курения
Клинический опыт применения данного препарата у чернокожих ограничен, и эффективность данного препарата в этой группе населения не установлена.

 Гибкость в установлении дней отказа от курения между 1-й и 5-й неделями
Эффективность и безопасность варениклина оценивалась у курильщиков, которым была назначена гибкая дата отказа от курения в период с 1-й по 5-ю неделю. В этом 24-недельном исследовании пациенты получали 12 недель лечения, а затем 12 недель наблюдения без лечения. 4-недельный показатель устойчивого воздержания (4W CQR) с 9 по 12 неделю составил 53,9% в группе варениклина и 19,4% в группе плацебо (разница = 34,5%, 95% доверительный интервал: 27,0% — 42,0%), а показатель устойчивого воздержания (CA) с 9 по 24 неделю составил 35,2% в группе варениклина и 12,7% в группе плацебо (разница = 22,5%, 95% доверительный интервал: 15,5%). 95% доверительный интервал: от 15,8% до 29,1%). Пациенты, которые не хотят или не могут самостоятельно установить день отказа от курения в течение 1-2 недель, могут сначала пройти курс лечения и установить день отказа от курения в течение 5 недель.

 Исследования пациентов, получавших повторное лечение данным препаратом
В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании этот препарат оценивался у 494 пациентов, которые пытались бросить курить с помощью этого препарата, но либо не смогли бросить, либо рецидив после лечения. В исследовании не принимали участие те пациенты, у которых были опасения по поводу неблагоприятных событий при предыдущем лечении. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 в группу бенадрила (1 мг дважды в день) (n=249) или в группу плацебо (n=245) для получения 12 недель лечения и до 40 недель наблюдения после лечения. Пациенты, включенные в данное исследование, пытались принимать данный препарат для отказа от курения не менее чем за три месяца до участия в исследовании (общая продолжительность лечения не менее двух недель) и курили не менее четырех недель после этого.
Группа лечения имела более высокие показатели воздержания от курения с 9-й по 12-ю неделю и с 9-й по 52-ю неделю по сравнению с группой плацебо, что подтверждается результатами тестирования на угарный газ. Основные результаты представлены в следующей таблице.
Показатели устойчивого воздержания от курения у пациентов, получавших варениклин и плацебо
 данный продукт
n=249 Плацебо
N=245 Соотношение (95% доверительный интервал) p-value CA* wk 9-1245.0%11.8%7.08 (4.34, 11.55) p<0.0001 CA* wk 9-5220.1%3.3%9.00 (3.97, 20.41) p<0.0001* CA : показатель устойчивого воздержания от алкоголя  Пошаговый подход к отказу от курения В 52-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании варениклин оценивался у 1510 пациентов, которые не могли или не хотели бросить курить в течение четырех недель, но были готовы сократить курение в течение 12 недель до отмены препарата. Пациенты были рандомизированы в группу варениклина (1 мг дважды в день) (n = 760) или плацебо (n = 750) на 24 недели лечения и наблюдались до 52 недель. К концу первых четырех недель лечения пациентам было предписано сократить курение как минимум на 50%, с последующим сокращением на 50% с четвертой по восьмую неделю лечения, достигая цели полного отказа от курения на 12 неделе. После начальной 12-недельной фазы сокращения пациенты продолжали лечение в течение 12 недель. Пациенты, получавшие лечение этим препаратом, имели значительно более высокие показатели стойкого воздержания от курения по сравнению с плацебо. Первичные результаты обобщены в таблице ниже. Показатели устойчивого воздержания от курения у пациентов, получавших варениклин и плацебо  данный продукт n=760 Плацебо N=750 Коэффициент (95% доверительный интервал) p-value CA* wk 15-2432,1%6,9%8,74 (6,09, 12,53) p<0.0001 CA* wk 21-5227.0%9.9%4.02 (2.94, 5.50) p<0.0001*CA : устойчивый уровень абстиненции Профиль безопасности данного препарата в этом исследовании соответствовал результатам предмаркетинговых исследований.  Пациенты с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании варениклин оценивался у пациентов со стабильными сердечно-сосудистыми заболеваниями (кроме гипертонии), у которых за 2 месяца до этого были диагностированы сердечно-сосудистые заболевания. Пациенты были рандомизированы в группу варениклина (1 мг дважды в день) (n=353) или в группу плацебо (n=350) на 12-недельный период лечения, после которого следовал 40-недельный период наблюдения без лечения. 4-недельные показатели стойкого воздержания (CQR) составили 47,3% в группе варениклина и 14,3% в группе плацебо; 9-52-недельные показатели стойкого воздержания (CA) составили 19,8% в группе варениклина и 7,8% в группе плацебо. 19,8% в группе варениклина и 7,4% в группе плацебо. Смерть и серьезные сердечно-сосудистые события оценивались независимым слепым комитетом. К числу событий с частотой ≥1% в каждой группе во время лечения (или в течение 30 дней после лечения) относились: несмертельный инфаркт миокарда (1,1% в группе варениклина и 0,3% в группе плацебо) и госпитализация по поводу стенокардии (0,6% в группе варениклина и 1,1% в группе плацебо). В течение периода наблюдения без лечения, продолжавшегося до 52 недель, события, признанные таковыми, включали: необходимость коронарной реваскуляризации (2,0 % в группе варениклина, 0,6 % в группе плацебо), госпитализацию по поводу стенокардии (1,7 % в группе варениклина, 1,1 % в группе плацебо), вновь диагностированное заболевание периферических сосудов (ЗПС) или госпитализацию по поводу заболевания периферических сосудов (1,1 % в группе варениклина, 0,6 % в группе плацебо). . Некоторые пациенты, нуждающиеся в коронарной реваскуляризации, получили лечение несмертельного инфаркта миокарда и госпитализацию по поводу стенокардии. Сердечно-сосудистая смерть наступила у 0,3% пациентов в группе варениклина по сравнению с 0,6% в группе плацебо за 52 недели исследования.  Пациенты с комбинированной хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) легкой и средней степени тяжести Эффективность и безопасность варениклина тартрата (1 мг дважды в день) у пациентов с ХОБЛ легкой и средней степени тяжести была продемонстрирована в ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования. Пациенты получали 12 недель лечения в течение 52-недельного периода исследования, после чего последовал 40-недельный период наблюдения без лечения. Первичной конечной точкой исследования был 4-недельный показатель устойчивого воздержания (4W CQR) с 9-й по 12-ю неделю, подтвержденный тестированием на СО, а другой ключевой вторичной конечной точкой исследования - устойчивое воздержание (УВ) с 9-й по 52-ю неделю. Профиль безопасности варениклина тартрата (включая легочную безопасность) соответствует результатам установленных клинических исследований, проведенных в обычных популяциях. Результаты 4-недельного устойчивого воздержания (с 9-й по 12-ю неделю) и устойчивого воздержания (с 9-й по 52-ю неделю) представлены в следующей таблице.  4W CQRCA (недели с 9 по 52) Варениклин тартрат, (n = 248) 42,3%18,5% Плацебо, (n = 251) 8,8%5,6% Соотношение  (варениклин тартрат и плацебо) 8,40 p<0.00014.04 p<0.0001  Исследования, проведенные среди испытуемых с историей большой депрессии Эффективность варениклина была убедительно продемонстрирована в плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании, в котором приняли участие 525 человек, страдавших от большой депрессии в течение последних двух лет или получавших в настоящее время стабильное лечение от депрессии. Показатели отказа от курения в этой группе были близки к показателям, зарегистрированным среди населения в целом. На 912 неделе показатель стойкого воздержания от курения в группе лечения варениклином составил 35,9% по сравнению с 15,6% в группе плацебо (отношение 3,35 (95% ДИ 2,165,21)). На 952-й неделе уровень устойчивого воздержания составил 20,3% и 10,4% в двух группах соответственно (отношение 2,36 (95% ДИ 1,403,98)). Наиболее распространенными (≥10%) нежелательными явлениями у испытуемых в группе варениклина были тошнота (27,0% по сравнению с 10,4% в группе плацебо), головная боль (16,8% по сравнению с 11,2%), ненормальный сон (11,3% по сравнению с 8,2%), бессонница (10,9% по сравнению с 4,8%) и раздражительность (10,9% по сравнению с 8,2%). Результаты шкалы психозов не показали различий между группами варениклина и плацебо, и ни в одной из групп не наблюдалось общего ухудшения депрессии или других психотических симптомов в течение периода исследования.  Исследование пациентов с коморбидной стабильной шизофренией или аффективным шизотипическим расстройством Двойное слепое клиническое исследование, оценивающее безопасность и переносимость варениклина, было проведено у 128 пациентов со стабильной шизофренией или аффективным шизоаффективным расстройством, получавших препараты валиума. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 в группу варениклина (1 мг дважды в день) или в группу плацебо на 12-недельный период лечения, за которым следовал 12-недельный период наблюдения без лечения. Наиболее распространенными нежелательными явлениями у пациентов в группе варениклина были: тошнота (23,8%, 14,0% в группе плацебо), головная боль (10,7%, 18,6% в группе плацебо) и рвота (10,7%, 9,3% в группе плацебо). Среди неврологических нежелательных явлений единственным событием, о котором сообщалось в ≥5% в обеих группах, была бессонница, которая чаще встречалась в группе варениклина, чем в группе плацебо (9,5% в группе варениклина и 4,7% в группе плацебо). В целом, не было отмечено ухудшения шизофрении или общего изменения внешних пирамидных признаков в обеих группах, как это оценивалось по психиатрической шкале. По сравнению с группой плацебо, более высокая доля пациентов в группе варениклина сообщала о суицидальных мыслях или поведении до поступления в группу (история болезни) и после окончания приема препарата (между 33 и 85 днями после приема последней дозы). На этапе лечения препаратом частота событий, связанных с суицидом, была одинаковой у пациентов в группах варениклина и плацебо (11% в группе варениклина и 9,3% в группе плацебо). В группе варениклина не наблюдалось изменений в доле пациентов, переживших событие, связанное с самоубийством, во время лечения препаратом и в свободный от лечения период после лечения; в группе плацебо доля пациентов, переживших событие, связанное с самоубийством, уменьшилась в свободный от лечения период после лечения. Хотя самоубийств не было, один пациент, проходивший лечение в группе варениклина, предпринял попытку самоубийства, и в истории болезни этого пациента было несколько подобных эпизодов. Данные этого единственного клинического исследования по отказу от курения ограничены и недостаточны для подтверждения безопасности у пациентов с шизофренией или аффективными расстройствами.  Психоневрологические исследования безопасности у субъектов с историей психиатрических заболеваний и без них Варениклин оценивался в рандомизированном, двойном слепом, активном и плацебо-контролируемом исследовании у лиц с историей психиатрических заболеваний (психиатрическая группа, N=4074) и лиц без истории психиатрических заболеваний (непсихиатрическая группа, N=3984). Субъекты были в возрасте 1875 лет, выкуривали 10 и более сигарет в день и были случайным образом распределены в соотношении 1:1:1:1:1 в группу варениклина 1 мг BID, группу бупропиона SR 150 мг BID и получали либо пластырь никотинзаместительной терапии (NRT) 21 мг/день, либо группу плацебо в порядке уменьшения дозы в течение 12 недель, после чего было проведено 12-недельное наблюдение после лечения. Первичной конечной точкой безопасности была серия комбинированных психоневрологических (NPS) нежелательных явлений, а именно: тяжелая тревога, депрессия, аномальные сенсорные или враждебные явления и/или умеренное или тяжелое возбуждение, агрессия, бред, галлюцинации, гомицидальные мысли, мания, паника, паранойя, психоз, суицидальные мысли, суицидальное поведение или завершенные суицидальные события. В таблице ниже показана частота первичной конечной точки составных нежелательных явлений НПС по группам лечения и разность рисков (РР) по сравнению с группой плацебо в непсихиатрической группе (95% ДИ).  Кроме того, в этой таблице показано подмножество серьезных составных конечных точек нежелательных явлений NPS.  Непсихиатрическая группа N=3984 Количество пациентов, получавших варениклин бупропион НРТ плацебо 9909891006999 Составная первичная конечная точка NPS AE. n (%) 13 (1.3) 22 (2.2) 25 (2.5) 24 (2.4) РД по сравнению с группой плацебо (95% ДИ) -1,28 (-2.40, -0.15) -0.08 (-1.37, 1.21)-0.21 (-1,54, 1,12) Тяжелые комбинированные НПС АЭ n (%)1 (0,1)4 (0,4)3 (0,3)5 (0,5) АЭ: неблагоприятное событие; НРТ = пластырь никотинзаместительной терапии  Частота событий для составной конечной точки была низкой во всех группах лечения и была одинаковой или ниже в каждой группе активного лечения по сравнению с группой плацебо. Применение варениклина, бупропиона и НРТ в непсихиатрической группе не привело к значительному повышению риска нежелательных явлений НПС в составной первичной конечной точке по сравнению с группой плацебо (95% ДИ ниже или включая ноль). Процент испытуемых, испытывающих суицидальные мысли и/или поведение на основе Колумбийской шкалы тяжести самоубийств (C-SSRS), был одинаковым в группах варениклина и плацебо во время лечения и последующего наблюдения без лечения, как показано в таблице ниже. Непсихиатрическая группа N=3984 Варениклин N=990 n (%) Бупропион N=989 n (%) НРТ N=1006 n (%) Плацебо N=999 n (%) Число пациентов, прошедших оценку во время лечения 988983996995 Суицидальное поведение и/или идеи7 (0,7)4 (0,4)3 (0,3)7 (0,7) Суицидальное поведение 001 (0,1)1 (0,1) Суицидальные идеи7 (0,7)4 (0,4)3 (0,3)6 (0,6) Число пациентов, прошедших оценку во время последующего наблюдения 807816800805 Суицидальное поведение и/или /или мысли3 (0.4)2 (0.2)3 (0.4)4 (0.5)Суицидальное поведение01 (0.1)00 Суицидальные мысли3 (0.4)2 (0.2)3 (0.4)4 (0.5)НРТ=пластырь никотинзаместительной терапии Был зафиксирован один случай завершенного самоубийства, который произошел во время лечения испытуемых из группы непсихиатрических заболеваний, получавших плацебо. В таблице ниже показана частота первичной конечной точки - составных нежелательных явлений НПС - по группам лечения и разность рисков (РР) по сравнению с группой плацебо в группе психических заболеваний (95% ДИ). Также показаны отдельные события для этой конечной точки. Кроме того, в данной таблице приведена подгруппа конечных точек тяжелых комбинированных АЭ НПС. Группа психических заболеваний N=4074 Число пациентов, получавших варениклин бупропион НРТ плацебо 1026101710161015 Совокупность НПС АЭ первичной конечной точки, n (%)67 (6,5) 68 (6.7) 53 (5.2) 50 (4.9) RD по сравнению с группой плацебо (95% ДИ) 1,59 (-0.42, 3.59) 1.78 (-0.24, 3.81)0.37 (-1,53, 2,26) NPS AE события первичной конечной точки n (%). Тревога Депрессияа Ненормальные чувстваа Hostilitya АгрессияЬ АгрессивностьЬ ЗаблужденияЬ ГаллюцинацииЬ Гомицидальные мыслиЬ Маниаб Panicb Paranoiab ПсихозЬ Суицидальное поведениеЬ Суицидальные мыслиЬ Завершенное самоубийствоЬ 5 (0.5) 6 (0.6) 0 0 25 (2.4) 14 (1.4) 1 (0.1) 5 (0.5) 0 7 (0.7) 7 (0.7) 1 (0.1) 4 (0.4) 1 (0.1) 5 (0.5) 0 4 (0.4) 4 (0.4) 1 (0.1) 0 29 (2.9) 9 (0.9) 1 (0.1) 4 (0.4) 0 9 (0.9) 16 (1.6) 0 2 (0.2) 1 (0.1) 2 (0.2) 0 6 (0.6) 7 (0.7) 0 0 21 (2.1) 7 (0.7) 1 (0.1) 2 (0.2) 0 3 (0.3) 13 (1.3) 0 3 (0.3) 0 3 (0.3) 0 2 (0.2) 6 (0.6) 0 0 22 (2.2) 8 (0.9) 0 2 (0.2) 0 6 (0.6) 7 (0.7) 2 (0.2) 1 (0.1) 1 (0.1) 2 (0.2) 0 тяжелые комбинированные НПС АЭ n (%)14 (1,4)14 (1,4)14 (1,4)14 (1,4)14 (1,4)13 (1,3) АЭ: неблагоприятное событие; класс a = тяжелое неблагоприятное событие; класс b = умеренное и тяжелое неблагоприятное событие; НРТ = пластырь никотинзаместительной терапии О большем количестве событий сообщили пациенты в каждой группе лечения в психиатрической группе по сравнению с непсихиатрической группой, и частота событий была выше в каждой группе активного лечения по сравнению с группой плацебо для комбинированной конечной точки. Однако применение варениклина, бупропиона и НРТ в группе психических заболеваний не привело к значительному повышению риска нежелательных явлений НПС в составной первичной конечной точке по сравнению с группой плацебо (95% ДИ, включая ноль). Процент испытуемых, испытывающих суицидальные мысли и/или поведение на основе Колумбийской шкалы тяжести самоубийств (C-SSRS) во время лечения и последующего наблюдения без лечения, был одинаковым в группах варениклина и плацебо в группе психических заболеваний, как показано в таблице ниже. Группа психических заболеваний N=4074 Варениклин N=1026 n (%) Бупропион N=1017 n (%) НРТ N=1016 n (%) Плацебо N=1015 n (%) Число пациентов, оцененных во время лечения 1017101210061006 Суицидальное поведение и/или мысли27 ( 2,7)15 ( 1,5)20 (2,0)25 ( 2,5) Суицидальное поведение01 (0,1)02 (0,2) Суицидальные мысли27 ( 2,7)15 ( 1,5)20 (2,0)25 ( 2,5) Число пациентов, оцененных во время последующего наблюдения 833836824791 Суицидальное поведение и/или мысли14 (1.7)4 (0.5)9 (1.1)11 (1.4)Суицидальное поведение1 (0.1)01 (0.1)1 (0.1)Суицидальные мысли14 (1.7)4 (0.5)9 (1.1)11 (1.4)НРТ = пластырь никотинзаместительной терапии В психиатрической группе не было сообщений о завершенных самоубийствах. Наиболее часто сообщаемые нежелательные явления у пациентов, получавших варениклин в данном исследовании, были аналогичны тем, которые наблюдались в предмаркетинговых исследованиях. В обеих группах испытуемые, получавшие варениклин, продемонстрировали статистически более высокие показатели синдрома отмены на 9-12-й неделях и 9-24-й неделях, подтвержденные тестом на угарный газ, по сравнению с испытуемыми, получавшими бупропион, пластырь НРТ и плацебо (как показано в таблице ниже). Основные результаты эффективности представлены в следующей таблице. Непсихиатрическая группа Психиатрическая группа СА 9-12 п/п (%) Варениклин 382/1005 (38,0%) 301/1032 (29,2%) Бупропион 261/1001 (26,1%) 199/1033 (19,3%) НРТ 267/1013 (26,4%) 209/1025 (20,4%) Плацебо 138 /1009 (13,7%)117/1026 (11,4%)Сравнение лечения: отношение (95% ДИ), P-значение Варениклин против плацебо4,00 (3,20, 5,00), P<0,00013,24 (2,56, 4,11) , P<0,0001 Варениклин против плацебо2,26 (1,80, 2,85) , P<0.00011.87 (1.46, 2.39) , P<0.0001 НРТ против плацебо 2.30 (1.83, 2.90) , P<0.00012.00 (1.56, 2.55) , P<0.0001 Варениклин против бупропиона 1.77 (1.46, 2.14) , P< 0,00011,74 (1,41, 2,14) , P<0,0001 Варениклин с НРТ 1,74 (1,43, 2,10) , P<0,00011,62 (1,32, 1,99) , P<0,0001CA 9-24 n/N (%) Варениклин 256/1005 (25,5%)189/ 1032 (18,3%) Бупропион 188/1001 (18,8%) 142/1033 (13,7%) НРТ 187/1013 (18,5%) 133/1025 (13,0%) Плацебо 106/1009 (10,5%) 85/1026 (8,3%) Сравнение лечения: отношение (95% ДИ), P значение Варениклин Лан против плацебо 2,99 (2,33, 3,83), P<0,00012,50 (1,90, 3,29) , P<0,0001 Бупропион против плацебо 2,00 (1,54, 2,59), P<0,00011,77 (1,33, 2,36) , P<0,0001 НРТ против плацебо 1,96 (1,51, 2,54), P<0,00011,65 (1,24, 2,20), P=0,0007 Варениклин против бупропиона 1,49 (1,20, 1,85) P=0,00031,41 (1,11, 1,79), P=0,0047 Варениклин против НРТ 1,52 (1,23, 1,89) , P=0,00011,51 (1,19, 1,93), P=0,0008 CA = непрерывный показатель воздержания; CI = доверительный интервал; NRT = пластырь никотинзаместительной терапии Мета-анализ психонейробезопасности и обсервационные исследования. В результате анализа данных клинических исследований не было получено доказательств того, что варениклин повышает риск серьезных психоневрологических событий по сравнению с плацебо. Кроме того, независимые обсервационные исследования не подтвердили повышенный риск серьезных психоневрологических событий у пациентов, принимающих варениклин, по сравнению с теми, кто использует никотинзаместительную терапию (НЗТ) или бупропион. Клинические исследования у азиатов В клиническом исследовании с участием 15 центров в Китае, Сингапуре и Таиланде использовался рандомизированный, двойной слепой, плацебо-контролируемый метод исследования для сравнения эффективности и безопасности этого продукта с плацебо для отказа от курения. Период исследования составил 24 недели, включая 12-недельную фазу лечения и 12-недельную фазу наблюдения без лечения. Примерно 330 человек были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения варениклина или плацебо (1 мг дважды в день в течение 11 недель после 1 недели повышения дозы). На 12-й неделе прием препарата был прекращен, и наступила фаза наблюдения без лечения до 24-й недели. Первичная конечная точка исследования: 4-недельная устойчивая частота воздержания (УЧВ) на 9-12 неделях включительно, подтвержденная тестированием на СО. Две ключевые вторичные конечные точки эффективности: устойчивое воздержание (УВ) с 9-й по 24-ю неделю и долгосрочная частота отказа от курения (LTQR) с 9-й по 24-ю неделю. Другие вторичные конечные точки эффективности: 7-дневное воздержание по временной точке на 12-й и 24-й неделях и 4-недельное воздержание по временной точке на 24-й неделе. Результаты эффективности: Первичная конечная точка эффективности - 4-недельное устойчивое воздержание от курения, подтвержденное измерением СО - была значительно выше в группе лечения варениклином (50,3%), чем в группе плацебо (31,6%) (p=0,0003). Основные показатели вторичной эффективности - устойчивое воздержание (УВ) на 9-24 неделе и долгосрочная частота отказа от курения (ДЧК) на 24 неделе, а также другие показатели вторичной эффективности - были статистически значимыми между группами варениклина и плацебо. См. таблицу ниже. Конечная точка варениклин N=165n (%) Плацебо N=168n (%) Коэффициент доминирования (95% ДИ) p-value 4-недельный CQR в недели 9-12 83 (50,3)53 (31,6)2,31 (1,45, 3,67)0,0003 CA в недели 9-24 63 (38,2)42 (25,0)1,92 (1,18, 3,13)0,0080 LTQR в недели 9-24 73 ( 44,2)45 (26,8)2,29 (1,42, 3,71)0,0006 Неделя 12 7-дневный показатель воздержания104 (63,0)75 (44,6)2,2 (1,41, 3,54)0,0005 Неделя 24 7-дневный показатель воздержания88 (53,3)70 (41,7)1,69 (1,06, 2,68)0,0260 4-недельная частота отказа от курения на неделе 2487 (52,7)68 (40,5)1,73 (1,09, 2,75)0,0196Примечание: 7-дневная частота отказа от курения определяется как доля пациентов, которые воздерживались от курения в течение 1 недели до визита. Показатель отказа от курения за 4 недели до посещения определяется как доля пациентов, которые воздерживались от курения в течение 4 недель до посещения. Фармакология и токсикология Фармакологические эффекты Варениклин является селективным частичным агонистом α4β2 подтипа никотинового ацетилхолинового рецептора с высоким сродством к этому рецептору в нервах. Варениклин связывается с рецептором α4β2, оказывая агонистический эффект, блокируя при этом связывание никотина с этим рецептором, что является механизмом, с помощью которого варениклин оказывает эффект отказа от курения. Электрофизиологические исследования in vitro и нейрохимические исследования in vivo показали, что варениклин связывается с нейронным α4β2 никотиновым ацетилхолиновым рецептором и стимулирует активность рецептора, но этот эффект значительно слабее, чем у никотина. Варениклин блокирует активацию α4β2-рецепторов никотином, тем самым активируя лимбическую дофаминовую систему в среднем мозге, которая является нейронным механизмом, лежащим в основе подкрепляющего и вознаграждающего эффекта курения. Варениклин высокоселективен для α4β2 рецепторов и связывается с этим подтипом рецепторов сильнее, чем с другими распространенными никотиновыми рецепторами (α3β4 >в 500 раз, α7 >в 3500 раз, α1βγδ >в 20 000 раз), неникотиновыми рецепторами и белками-транспортерами (>в 2000 раз). Кроме того, варениклин обладает умеренным сродством к 5-HT3 рецепторам (Ki=350нМ). Токсикологические исследования Генотоксичность Результаты теста Эймса на варениклин, теста CHO/HGPRT млекопитающих, теста на хромосомные аберрации в лимфоцитах человека и микроядерного теста крыс были отрицательными. Репродуктивная токсичность В тестах на фертильность и раннее эмбриональное развитие у самцов и самок крыс, получавших варениклина сукцинат перорально в дозах до 15 мг/кг/день (в 67 и 36 раз превышающих максимальную рекомендуемую суточную дозу воздействия на человека в 1 мг BID у самцов и самок крыс, соответственно, согласно AUC), нарушений фертильности не наблюдалось. В тесте токсичности эмбрионально-плодового развития у беременных крыс и кроликов, получавших варениклина сукцинат перорально в дозах 15 и 30 мг/кг/день (в 36 и 50 раз превышающих максимальную рекомендуемую суточную дозу для человека в 1 мг BID, соответственно, согласно AUC) на этапе органогенеза, тератогенных эффектов не наблюдалось. У беременных кроликов при пероральном применении варениклина сукцината в дозе 30 мг/кг/день наблюдалось снижение веса плода; этого не наблюдалось при дозе 10 мг/кг/день (в 23 раза превышающей максимальную рекомендуемую суточную дозу для человека в 1 мг в сутки согласно AUC). В тесте на перинатальную токсичность пероральное введение варениклина сукцината в дозах до 15 мг/кг/день в период от органогенеза до лактации у беременных крыс было связано со снижением фертильности потомства и увеличением реакции слухового возбуждения. При дозе 3 мг/кг/день (в 9 раз превышающей максимальную рекомендуемую суточную дозу для человека в 1 мг в день на основании AUC) изменений не наблюдалось. Канцерогенность У мышей CD-1, получавших варениклин перорально в дозах до 20 мг/кг/день (примерно в 47 раз превышающих максимальную рекомендуемую суточную дозу для человека на основе AUC) в течение 2 лет, не наблюдалось увеличения частоты возникновения опухолей. Варениклин вводили перорально крысам SD в дозах 1, 5 и 15 мг/кг/день в течение 2 лет. У крыс-самцов (n = 65 крыс/пол/группа доз) в группах средних и высоких доз наблюдалась повышенная частота возникновения гибернирующих опухолей (1 случай при средней дозе 5 мг/кг/день на основе AUC, приблизительно в 23 раза превышающей максимальное рекомендуемое ежедневное воздействие для человека, и 2 случая при высокой дозе 15 мг/кг/день на основе AUC, приблизительно в 67 раз превышающей максимальное рекомендуемое ежедневное воздействие для человека). Клиническая значимость этого результата для людей не установлена. У самок крыс не наблюдалось увеличения частоты возникновения опухолей. [Фармакокинетика]. Абсорбция. Варениклин обычно достигает пиковой концентрации в плазме крови через 3-4 часа после перорального приема. После многократного перорального приема здоровыми добровольцами устойчивая концентрация препарата в крови достигается в течение 4 дней. При пероральном приеме полностью всасывается с высокой системной биодоступностью. Пищевые эффекты. На пероральную биодоступность варениклина не влияет пища или время приема. Распространение. Варениклин распределяется в различных тканях, включая ткани мозга. Средний стабильный видимый объем распределения составляет 415 литров (%CV=50). Связывание варениклина с белками плазмы было низким (≤20%) и не зависело от возраста и функции почек. У грызунов варениклин может проходить через плаценту и выделяться в молоко. Биотрансформация. Варениклин плохо метаболизируется, 92% выводится с мочой в виде пролекарства и менее 10% в виде метаболита. Небольшое количество метаболитов в моче включает варениклин - N-карбамоил глюкозинолат и гидроксиварениклин. Девяносто один процент веществ, связанных с варениклином в циркуляции организма, являются пролекарствами. Незначительные метаболиты в циркуляции включали варениклин - N-карбамоил глюкозинолат и N-тоглюкозил варениклин. Исследования in vitro показали, что варениклин не ингибирует ферменты цитохрома Р450 (IC50> 6,400ng/ml). Исследования также показали, что варениклин не индуцирует активность ферментов цитохрома P450 1A2 и 3A4 в изолированных гепатоцитах человека. Таким образом, варениклин вряд ли изменит фармакокинетические параметры соединения, которое в основном метаболизируется ферментами цитохрома P450. Выделение. Период полувыведения варениклина составляет около 24 часов, а его почечная экскреция происходит в основном путем гломерулярной фильтрации и активной секреции почечными канальцами с помощью органического катионного транспортного белка OCT2. Линейный/нелинейный. Варениклин имеет линейную кинетику при однократном приеме (0,1-3 мг) или повторных приемах (1-3 мг/день). Фармакокинетика в особых группах населения. Фармакокинетические параметры варениклина не изменяются клинически значимым образом в зависимости от возраста, расы, пола, статуса курения или совместного приема, что было продемонстрировано в специальных фармакокинетических исследованиях и популяционном фармакокинетическом анализе. Пациенты с печеночной недостаточностью. Поскольку варениклин в основном не метаболизируется печенью, его фармакокинетические параметры не изменяются при назначении пациентам с печеночной недостаточностью (см. [ДОЗА И ПРИМЕНЕНИЕ]). Пациенты с почечной недостаточностью. У пациентов с легкой почечной недостаточностью (расчетный клиренс креатинина > 50 мл/мин и ≤80 мл/мин) фармакокинетические параметры варениклина не изменились. Системная экспозиция варениклина была увеличена в 1,5 раза у пациентов с умеренным нарушением функции почек (расчетный клиренс креатинина ≥30 мл/мин и ≤50 мл/мин) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (расчетный клиренс креатинина >80 мл/мин). У субъектов с тяжелой почечной недостаточностью (расчетный клиренс креатинина <30 мл/мин) системная экспозиция варениклина была увеличена в 2,1 раза. У людей с болезнью почек в конечной стадии (ESRD) варениклин может быть эффективно очищен гемодиализом (см. [ДОЗАЖ]). Гериатрические пациенты. У пожилых пациентов (65-75 лет) с нормальной функцией почек фармакокинетические параметры варениклина сходны с таковыми у молодых взрослых людей (см. [ДОЗА И ПРИЕМ]). Для пожилых пациентов со сниженной функцией почек см. раздел [ДОЗИРОВКА И ПРИМЕНЕНИЕ]. Педиатрические пациенты. Подростки. Фармакокинетические исследования одной и нескольких доз проводились в возрасте от 12 до 17 лет включительно, при этом фармакокинетические параметры были в значительной степени пропорциональны дозе в исследуемом диапазоне от 0,5 мг до 2 мг в день. У пациентов-подростков весом >55 кг стабильная системная экспозиция варениклина оценивалась по площади под кривой "препарат-время" (AUC0-24), и результаты были сопоставимы с данными взрослой популяции при той же дозе. При дозе 0,5 мг дважды в день у пациентов-подростков с весом ≤55 кг среднесуточная экспозиция стабильного варениклина была выше, чем у взрослых (примерно на 40% выше). Эффективность и безопасность варениклина у детей младше 18 лет окончательно не установлена, поэтому доза препарата не рекомендуется (см. [Дозировка]). Хранение Хранить в герметичной упаковке при температуре ниже 25°C. Упаковка Стартовый набор для отказа от курения (алюминиево-пластиковая упаковка) 0,5 мг x 11 таблеток и 1 мг x 14 таблеток/ коробка Cessation Maintenance Pack (алюминиево-пластиковая упаковка) 0,5 мг x 28 таблеток/коробка 1 мг x 28 таблеток/коробка 1 мг x56 таблеток/коробка  [срок действия 36 месяцев Стандарт исполнения Стандарт регистрации импортного препарата JX20130247 и в соответствии с требованиями Китайской фармакопеи, издание 2015 года Номер утверждения Регистрационный номер импортного препарата: 0,5 мг x 11 таблеток и 1 мг x 14 таблеток/коробка: H20150041 0,5 мг x 28 таблеток/коробка: H20150039 1 мг x28 таблеток/коробка, 1 мг x56 таблеток/коробка: H20150040  【Производитель Название компании: Pfizer Limited Адрес компании: Рамсгейт Роуд, Сэндвич, Кент CT13 9NJ, Великобритания Производитель: Р-Фарм Германия ГмбХ Адрес предприятия: Генрих-Мак-Штрассе 35, D-89257 Иллертиссен, Германия Внутренний контактный адрес. 8-13/F, блок B, Minmetals Plaza, 3-7 Chaoyangmen North Street, район Дунчэн, Пекин Почтовый индекс: 100010 Тел: 010-85167000 Горячая линия для запроса продукции: 400 910 0055