Дата утверждения.
Дата пересмотра.
Эдоксабан метилфенидат таблетки инструкция по применению
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством врача
Предупреждения
A. Раннее прекращение приема данного препарата повышает риск развития ишемических событий.
Раннее прекращение приема любого перорального антикоагулянта при отсутствии адекватной альтернативной антикоагулянтной терапии повышает риск развития ишемических событий. Если прием данного препарата прекращен по причинам, не связанным с патологическим кровотечением или завершением терапии, необходимо рассмотреть возможность применения другого антикоагулянта.
B. Спинальная/эпидуральная гематома.
Спинальные/эпидуральные гематомы могут возникать у пациентов, получающих эдоксабан при проведении эпидуральной анестезии или спинномозговой пункции. Такие гематомы могут привести к длительному или постоянному параличу. Эти риски необходимо учитывать при планировании пациентов на операцию на позвоночнике. Факторы, которые могут увеличить риск эпидуральных или спинальных гематом у этих пациентов, включают: использование несъемных катетеров; одновременное использование других препаратов, влияющих на гемостаз, таких как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ингибиторы тромбоцитов, другие антикоагулянты; история травматических или повторных эпидуральных или спинальных пункций; история деформации позвоночника или операций на позвоночнике. Оптимальный интервал между приемом эдоксабана и внутриспинальной операцией неизвестен (см. [ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ]).
Для выявления признаков и симптомов неврологических нарушений требуется тщательное наблюдение за пациентом. При обнаружении неврологических нарушений необходимо назначить срочное лечение. Для пациентов, которые получали или собираются получать антикоагуляцию для профилактики тромбоза, перед проведением эпидуральной анестезии или спинномозговой пункции следует провести оценку пользы и риска (см. [Меры предосторожности]).
Название препарата].
Общее название: таблетки эдоксабан мезилат
Торговое название: LIXIANA® (ЛИКСИАНА®)
Английское название: Edoxaban Tosilate Tablets
Ханьюй пиньинь: Цзябэньхуансуань айдуошабань пиань
Ингредиенты
Действующим веществом этого препарата является метилфенидат айдуошабан.
Химическое название: N-(5-хлорпиридин-2-ил)-N’-[(1S, 2R, 4S)-4-(N, N-диметиламинокарбонил)-2-(5-метил-4, 5, 6, 7-тетрагидро[1, 3]тиазоло[5, 4-c]пиридин-2-карбоксамидо)циклогексил]оксаламид, моно(4-метилбензолсульфонат) моногидрат
Химическая структурная формула.
Молекулярная формула: C24H30ClN7O4S-C7H8O3S-H2O
Молекулярная масса: 738,27
Свойства
Данный препарат представляет собой оранжевые круглые таблетки в пленочной оболочке с гравировкой «DSC L15» на одной стороне (спецификация 15 мг); или розовые круглые таблетки в пленочной оболочке с гравировкой «DSC L30» на одной стороне (спецификация 30 мг); или желтые круглые таблетки в пленочной оболочке с гравировкой «DSC L60» на одной стороне (спецификация 60 мг).
Показания】1.
1. для профилактики инсульта и эмболии органов кровообращения у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (NVAF) с одним или несколькими факторами риска (например, застойная сердечная недостаточность, гипертония, возраст ≥75 лет, сахарный диабет, история предыдущего инсульта или транзиторной ишемической атаки (ТИА)).
2. для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) у взрослых и для профилактики повторного ТГВ и тромбоэмболии легочной артерии у взрослых. (См. [ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ] для применения у пациентов с гемодинамически нестабильной ЖЭ).
Спецификации]
Нажмите
C24H30ClN7O4S: (1) 15 мг; (2) 30 мг; (3) 60 мг.
Дозировка и применение
Использование
Этот препарат можно принимать перорально с пищей или самостоятельно. (См. [Фармакокинетика]).
Дозировка
Профилактика инсульта и эмболии органов кровообращения
Рекомендуемая доза эдоксабана составляет 60 мг один раз в день.
Его следует применять длительно при лечении пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (NVAF) эдоксабаном.
Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика рецидивов ТГВ и тромбоэмболии легочной артерии (венозной тромбоэмболии, ВТЭ)
Рекомендуемая доза эдоксабана составляет 60 мг один раз в день, начатая после как минимум 5 дней начальной неральной антикоагулянтной терапии (см. [Клинические исследования]). Эдоксабан и неральные антикоагулянты не следует назначать вместе.
Продолжительность лечения тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии (венозной тромбоэмболии, ВТЭ) и профилактики повторной ВТЭ должна определяться индивидуально после тщательной оценки пользы лечения и риска кровотечения (см. [Меры предосторожности]). Краткосрочное лечение (не менее 3 месяцев) должно основываться на преходящих факторах риска (например, недавняя операция, травма, торможение), а долгосрочное — на постоянных факторах риска или идиопатической ТГВ или ПЭ.
При неклапанной фибрилляции предсердий (NVAF) и венозной тромбоэмболии (VTE) рекомендуемая доза эдоксабана составляет 30 мг один раз в день у пациентов с одним или несколькими из следующих клинических факторов.
Умеренное или тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина (CrCL) от 15 до 50 мл/мин)
Низкая масса тела (≤ 60 кг)
В сочетании со следующими ингибиторами P-гликопротеина (Pgp): циклоспорином, дронедароном, эритромицином или кетоконазолом.
Таблица 1 Суммарная доза для пациентов с НВАФ и ВТЭ (ТГВ и ПЭ)
Рекомендации по дозировке сводятся к рекомендуемой дозе 60 мг один раз в день. Рекомендуемая доза для пациентов с одним или несколькими из следующих клинических факторов: умеренное или тяжелое нарушение функции почек (CrCL от 15 до 50 мл/мин) 30 мг один раз в день. Низкий вес ≤ 60 кг Ингибиторы Pgp циклоспорин, дронедарон, эритромицин, кетоконазол пропущенная доза
Если доза пропущена, пациент должен немедленно принять препарат и продолжать принимать дозу один раз в день на следующий день. Пациенты не должны принимать двойную дозу в один день из-за пропущенной дозы.
Переход с других препаратов на данный препарат или с данного препарата на другие препараты
Продолжение антикоагуляции у пациентов с НВАФ и ВТЭ имеет важное значение. В некоторых случаях требуется корректировка антикоагуляционной терапии (табл. 2).
Таблица 2 Переключение лекарств
Переход с других препаратов на данный продукт Переход с оригинального препарата на рекомендуемый метод Антагонист витамина К (VKA) Прекратите прием VKA и начните прием данного препарата, если международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 2,5. Пероральные антикоагулянты, кроме VKA
Дабигатран
Ривароксабан
Апиксабан Прекратите прием дабигатрана, ривароксабана или апиксабана и начните лечение данным препаратом, когда в следующий раз планируется прием перорального антикоагулянта (см. [Клинические исследования]). Неральные антикоагулянты Данный препарат Эти препараты не следует применять вместе.
Подкожные антикоагулянты (например: LMWH, сульфорафан).
Прекратите подкожное введение антикоагулянта и начните лечение этим препаратом при следующем плановом подкожном введении антикоагулянта. Внутривенное введение нормального гепарина (UFH).
Прекратите инфузию и начните лечение этим препаратом через 4 часа.
Переход с данного препарата на другие препараты Оригинальный перевод препарата на рекомендуемый метод Антагонист витамина К (VKA) данного препарата При переходе с данного препарата на VKA может возникнуть неадекватная антикоагуляция. Необходимо обеспечить продолжение адекватной антикоагуляции во время перехода на другие антикоагулянты.
Выбор препарата для перорального применения: Для пациентов, получающих препарат в дозе 60 мг, принимайте 30 мг этого препарата один раз в день с соответствующей дозой VKA.
Для пациентов, принимающих препарат в дозе 30 мг (при наличии одного или нескольких из следующих клинических факторов: умеренное или тяжелое нарушение функции почек (CrCL 15-50 мл/мин), низкая масса тела или в комбинации с каким-либо ингибитором Pgp), принимайте 15 мг этого препарата один раз в день вместе с соответствующей дозой VKA.
Пациенты не должны использовать нагрузочные дозы VKA для быстрого достижения стабильного INR (2 — 3). В зависимости от местной практики лечения, рекомендуется рассмотреть возможность использования поддерживающих доз VKA у пациентов, ранее применявших VKA, или рекомендовать схему VKA, основанную на эффективном INR.
После достижения МНО ≥ 2,0 прием препарата следует прекратить. Большинство пациентов (85%) достигнут МНО ≥ 2,0 в течение 14 дней после начала комбинированной терапии с VKA. Через 14 дней рекомендуется прекратить лечение VKA и продолжать корректировать дозу VKA до достижения МНО от 2 до 3.
Рекомендуется измерять МНО не менее 3 раз в течение первых 14 дней комбинированной терапии, а чтобы минимизировать влияние данного препарата на измерение МНО, его следует измерять перед ежедневным приемом препарата. Комбинация этого препарата с VKA привела к повышению INR на 46% после приема этого препарата. Выбор нерального препарата: При приеме следующей запланированной дозы прекратите прием данного препарата и начните терапию неральными антикоагулянтами и VKA. При достижении стабильного МНО ≥ 2,0 неральный антикоагулянт следует отменить, но терапию VKA необходимо продолжить. При приеме следующей запланированной дозы перорального антикоагулянта, кроме VKA, прекратите прием данного препарата и начните терапию антикоагулянтами, не содержащими VKA. Эти препараты не следует применять одновременно с данным неральным антикоагулянтом. При приеме следующей запланированной дозы прекратите прием препарата и начните терапию неральными антикоагулянтами. Особые группы населения
Оценка функции почек.
Перед началом лечения данным препаратом следует рассчитать клиренс креатинина (CrCL) для оценки функции почек у всех пациентов, чтобы исключить пациентов с конечной стадией болезни почек (т.е. CrCL < 15 мл/мин) и обеспечить руководство для правильного применения данного препарата у пациентов с CrCL 15-50 мл/мин (30 мг один раз в день) и у пациентов с CrCL > 50 мл/мин (60 мг один раз в день). Дать рекомендации по использованию дозы данного препарата и принять решение о целесообразности его применения у пациентов с повышенным клиренсом креатинина (см. [Меры предосторожности]).
При подозрении на изменение функции почек во время лечения (например, в случаях гиповолемии, обезвоживания и при сочетании с некоторыми препаратами) следует оценить функцию почек.
Функция почек (CrCL единиц мл/мин) оценивалась по методу Кокрофта-Голта во время клинической разработки данного препарата. Формула выглядит следующим образом.
Креатинин (мкмоль/л).
1,23 × (140 — возраст [лет]) × вес [кг] (× 0,85, женщины)
Креатинин сыворотки [мкмоль/л]
Креатинин (мг/дл).
(140 — возраст [лет]) × масса тела [кг] ( × 0,85, женщины)
72 × креатинин сыворотки крови [мг/дл]
Этот метод рекомендуется для оценки КрКЛ пациентов до и во время лечения данным препаратом.
Почечная недостаточность
Для пациентов с легким нарушением функции почек (CrCL > от 50 до 80 мл/мин) рекомендуемая доза препарата составляет 60 мг один раз в день.
Для пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (CrCL 15-50 мл/мин) рекомендуемая доза составляет 30 мг один раз в день (см. [Фармакокинетика]).
Не рекомендуется пациентам с болезнью почек в конечной стадии (ESRD) (CrCL < 15 мл/мин) или на диализе (см. [Меры предосторожности] и [Фармакокинетика]).
Печеночная недостаточность
Данный препарат противопоказан пациентам с заболеваниями печени с нарушениями свертываемости крови и клинически значимым риском кровотечения (см. [Противопоказания]).
Не рекомендуется пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. [Меры предосторожности] и [Фармакокинетика]).
Для пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью рекомендуемая доза составляет 60 мг один раз в день (см. [Фармакокинетика]). Данный препарат следует применять с осторожностью у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (см. [Меры предосторожности]).
В клинические исследования не включались пациенты с повышенным уровнем печеночных ферментов (ALT/AST > 2 x ULN) или общим билирубином ≥ 1,5 x ULN. Поэтому данный препарат следует применять с осторожностью в этой популяции (см. [Меры предосторожности] и [Фармакокинетика]). Перед началом лечения данным препаратом следует проверить функцию печени.
Масса тела
Рекомендуемая доза для пациентов с весом ≤ 60 кг составляет 30 мг один раз в день (см. [Фармакокинетика]).
Гериатрические пациенты
Снижение дозы не требуется (см. [Фармакокинетика]).
Пол
Снижения дозы не требуется (см. [Фармакокинетика]).
Сочетание данного препарата с ингибиторами P-гликопротеина (P-gp)
Рекомендуемая доза препарата составляет 30 мг один раз в день в сочетании с ингибиторами P-gp (циклоспорином, дронедароном, эритромицином или кетоконазолом) (см. [Лекарственное взаимодействие]).
Для пациентов, принимающих данный препарат в комбинации с амиодароном, хинидином или верапамилом, уменьшения дозы не требуется (см. [Лекарственное взаимодействие]).
Комбинация данного препарата с другими ингибиторами P-gp (включая ингибиторы протеазы ВИЧ) не изучалась.
Педиатрическое население
Безопасность и эффективность данного препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены, данные отсутствуют.
Пациенты, получающие кардиоверсию
Пациенты, которым требуется кардиоверсия, могут начинать или продолжать принимать этот препарат. У пациентов, ранее не получавших антикоагулянты, которым была проведена кардиоверсия под контролем чреспищеводной эхокардиографии (TEE), прием данного препарата следует начинать не менее чем за 2 часа до кардиоверсии для обеспечения адекватной антикоагуляции (см. [Клинические исследования]). Кардиоверсия должна быть проведена в течение 12 часов после приема препарата в день процедуры.
Для всех пациентов, которым проводится кардиоверсия: перед проведением кардиоверсии убедитесь, что пациент принимает препарат по назначению. Пациенты, которым проводится кардиоверсия, должны следовать установленным рекомендациям по антикоагуляции для определения начала и продолжительности лечения.
Неблагоприятные реакции]
Краткое описание профиля безопасности
Безопасность эдоксабана была оценена в двух исследованиях фазы 3, включавших 21 105 пациентов с NVAF (исследование ENGAGE AF-TIMI 48) и 8 292 пациента с ВТЭ (ТГВ и ПЭ) (исследование Hokusai-VTE).
Средняя продолжительность воздействия препарата составила 2,5 года для 7 012 пациентов в исследовании ENGAGE AF-TIMI 48 и 251 день для 4 118 пациентов в исследовании Hokusai-VTE в группе эдоксабана 60 мг (включая снижение дозы до 30 мг).
Нежелательные реакции возникли у 2 256 (32,2%) пациентов в исследовании ENGAGE AFTIMI 48 и 1 249 (30,3%) пациентов в исследовании Hokusai-VTE в группе эдоксабана 60 мг (включая снижение дозы до 30 мг).
В обоих исследованиях наиболее распространенные побочные реакции, связанные с кровотечением (на основании выбранных терминов), в группе эдоксабана 60 мг включали кровотечение из мягких тканей кожи (до 5,9%) и эпистаксис (до 4,7%), а наиболее распространенной побочной реакцией, связанной с кровотечением, в исследовании Hokusai-VTE было вагинальное кровотечение (9,0%).
Кровотечение может возникнуть на любом участке и может быть тяжелым или даже смертельным (см. [Меры предосторожности]).
Другими распространенными побочными реакциями на эдоксабан были анемия, кожная сыпь и аномальные функциональные тесты печени.
Одной из наиболее распространенных побочных реакций на дозу эдоксабана 60 мг в исследовании ENGAGE AF-TIMI 48 были нарушения функции печени, частота которых составила 4,8% и 4,6% для эдоксабана по сравнению с варфарином, соответственно.
В группе эдоксабана 60 мг у 15 (0,2%) пациентов в исследовании ENGAGE AF TIMI 48 произошло серьезное нежелательное явление — интерстициальная болезнь легких (ИБЛ) — по сравнению с 7 (0,1%) в группе варфарина. У многих пациентов в обеих группах были факторы, сбивающие с толку: применение амиодарона или сопутствующая инфекционная пневмония, которая, как сообщалось ранее, ассоциируется с ИЛД. За весь период исследования было зарегистрировано 5 и 0 смертей от ИЛД в группе дозы 60 мг и группе варфарина, соответственно. Взаимосвязь между эдоксабаном и ИЛД не установлена.
Список побочных эффектов
В таблице 3 перечислены побочные реакции, которые возникали у пациентов по обоим показаниям в двух основных исследованиях фазы 3 — VTE (DVT и PE) (исследование Hokusai-VTE) и AF (исследование ENGAGE AF-TIMI 48). Побочные реакции были классифицированы по органам системы и частоте возникновения следующим образом.
Очень распространенный (≥ 1/10); Обычный (≥ 1/100 до < 1/10); Нерегулярный (≥ 1/1 000 до < 1/100); Редкий (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); Очень редкий (< 1/10 000), Неизвестный (невозможно оценить на основе имеющихся данных).
Таблица 3 Перечень побочных реакций у пациентов с НВАФ и ВТЭ
Система Орган Классификация Частота Расстройства крови и лимфатической системы Анемия часто Тромбоцитопения иногда Нарушения иммунной системы Реакции гиперчувствительности иногда Быстрые аллергические реакции редко Анафилаксия редко Неврологические нарушения Головокружение часто Головная боль часто Внутричерепное кровоизлияние (ВЧК) иногда Субарахноидальное кровоизлияние редко Глазные нарушения Конъюнктивальные/склеральные кровоизлияния иногда Внутриглазные кровоизлияния иногда Сердечные нарушения Перикардиальное кровоизлияние редко Сосудистые нарушения Другие кровотечения иногда Дыхательные, торакальные и медиастинальные расстройства Эпистаксис часто кровохарканье иногда Желудочно-кишечные расстройства Нижние желудочно-кишечные кровотечения часто Верхние желудочно-кишечные кровотечения часто Оральные/фарингеальные кровотечения часто Тошнота часто Боль в животе часто Ретроперитонеальные кровотечения редко Гепатобилиарные расстройства Повышение билирубина крови часто Повышение гамма-глутамилтрансферазы часто Повышение щелочной фосфатазы крови иногда Повышение трансаминаз иногда Повышение аспартатаминотрансферазы иногда Нарушения кожи и подкожной клетчатки Кожа кровотечение из мягких тканей распространенная сыпь распространенный зуд распространенная крапивница периодические нарушения опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани внутримышечные кровотечения (без синдрома фасциального отсека) редкие внутрисуставные кровотечения редкие нарушения почек и мочевыделительной системы невооруженным глазом гематурия/уретральное кровотечение распространенные нарушения половых органов и молочных желез вагинальное кровотечение1 общие системные нарушения и нарушения в месте введения препарата кровотечение в месте пункции общие анализы аномальные функциональные тесты печени общие травмы, токсичности и хирургические осложнения Кровотечение в месте операции Случайные субдуральные кровотечения Редкие хирургические кровотечения Редкие1 Показатели отчетности основаны на женской популяции в клиническом исследовании. Вагинальные кровотечения часто встречаются у пациенток моложе 50 лет, но иногда бывают у пациенток старше 50 лет.
Побочные реакции, вызывающие особое беспокойство
В зависимости от фармакологического механизма действия, данный препарат может повысить риск оккультного или значительного кровотечения из тканей и органов, что в свою очередь может привести к анемии после кровотечения. Признаки, симптомы и тяжесть (включая летальный исход) зависят от места, класса или степени кровотечения и/или анемии (см. раздел [Передозировка], Контроль кровотечения).
Клинические исследования показали, что кровотечения из слизистых оболочек (например, эпистаксис, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из мочеполовой системы) и анемия чаще встречаются у пациентов, получающих длительное лечение эдоксабаном, по сравнению с лечением VKA. Поэтому, помимо адекватного клинического наблюдения, правильная оценка лабораторных показателей гемоглобина/объема давления эритроцитов может помочь выявить скрытое кровотечение. У некоторых групп пациентов может быть повышенный риск кровотечения, например, у пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или пациентов, получающих комбинированную терапию, влияющую на гемостаз (см. «Риск кровотечения» в разделе [Меры предосторожности]). Менструальные кровотечения могут усиливаться и/или быть продолжительными. Осложнения кровотечения могут проявляться в виде слабости, бледности, головокружения, головной боли или необъяснимых отеков, одышки и необъяснимого шока. Сообщалось об известных осложнениях этого продукта, вызванных сильным кровотечением, таких как фасциальный компартмент-синдром и почечная недостаточность из-за недостаточной перфузии крови. Поэтому возможность кровотечения следует учитывать при оценке состояния любого пациента, принимающего антикоагулянтную терапию.
Противопоказания]
Пациенты с повышенной чувствительностью к активному ингредиенту или другим вспомогательным веществам данного препарата.
Пациенты с клинически значимым активным кровотечением.
Пациенты с заболеваниями печени с нарушениями коагуляции и клинически значимым риском кровотечения.
Заболевания или состояния со значительным риском большого кровотечения, такие как текущие или недавно перенесенные язвы желудочно-кишечного тракта, злокачественные опухоли с высоким риском кровотечения, недавняя черепно-мозговая или спинальная травма, недавняя операция на мозге, позвоночнике или глазном дне, недавнее внутричерепное кровоизлияние, известные или предполагаемые варикозно расширенные вены пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или крупные внутримозговые или внутримозговые сосудистые мальформации.
Неконтролируемая тяжелая гипертония.
Противопоказана сопутствующая терапия любыми другими антикоагулянтами, такими как НФГ, низкомолекулярный гепарин (эноксапарин, далтепарин и др.), производные гепарина (фондапаринукс натрия и др.), пероральные антикоагулянты (варфаринукс, дабигатранат, ривароксабан, апиксабан и др.), за исключением исключительных случаев перехода на пероральную антикоагулянтную терапию или введения дозы нормального гепарина (НФГ), необходимой для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера.
Беременные и кормящие женщины (см. [Препараты для беременных и кормящих женщин]).
[Меры предосторожности].
Данный препарат 15 мг не показан для самостоятельного применения, что может привести к недостаточной эффективности, и должен использоваться только в комбинации с соответствующим количеством VKA при переходе с данного препарата 30 мг (при наличии одного или нескольких клинических факторов, способствующих повышенной экспозиции; см. таблицу 1, [Дозировка]) на VKA (см. таблицу 2, [Дозировка]).
Прекращение приема данного препарата у пациентов с NVAF повысит риск развития инсульта
Раннее прекращение приема любого перорального антикоагулянта при отсутствии адекватной альтернативной антикоагуляционной терапии повышает риск развития ишемических событий. Если прием данного препарата прекращен по причинам, не связанным с патологическим кровотечением или завершением лечения, необходимо рассмотреть возможность применения другого антикоагулянта.
Риск кровотечения
Эдоксабан повышает риск кровотечения и может привести к тяжелому, потенциально смертельному кровотечению. Как и в случае с другими антикоагулянтами, рекомендуется соблюдать осторожность пациентам с повышенным риском кровотечений. При возникновении сильного кровотечения прием препарата следует прекратить (см. [Неблагоприятные реакции] и [Передозировка препарата]).
Клинические исследования показали, что кровотечения из слизистых оболочек (например, эпистаксис, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из мочеполовой системы) и анемия чаще встречаются у пациентов, получающих длительное лечение эдоксабаном, по сравнению с терапией VKA. Поэтому, помимо адекватного клинического наблюдения, правильная оценка лабораторных показателей гемоглобина/объема давления эритроцитов может помочь выявить скрытое кровотечение.
Несколько подгрупп пациентов (описанных ниже) имеют повышенный риск кровотечения. После начала лечения внимательно наблюдайте за этими пациентами на предмет признаков и симптомов осложнений кровотечения и анемии (см. [Нежелательные реакции]). Ищите точки кровотечения в случае необъяснимого падения гемоглобина или артериального давления.
Спинальные/эпидуральные гематомы могут возникать у пациентов, получающих эдоксабан при проведении эпидуральной анестезии или спинномозговой пункции. Эти риски необходимо учитывать при планировании пациентов для спинальной хирургии и оценке факторов, которые могут подвергнуть этих пациентов повышенному риску эпидуральной или спинальной гематомы.
Антикоагулянтный эффект данного препарата не может быть надежно проконтролирован с помощью стандартных лабораторных тестов.
Специфических антагонистов против эдоксабана не существует (см. [Передозировка лекарств]).
Гемодиализ существенно не изменяет клиренс эдоксабана (см. [Фармакокинетика]).
Гериатрические пациенты
Сочетание данного препарата с ацетилсалициловой кислотой (АСК) у пожилых пациентов потенциально повышает риск кровотечения (см. [Лекарственное взаимодействие]) и должно использоваться с осторожностью.
Почечная недостаточность
По сравнению с лицами с нормальной функцией почек, AUC плазмы была увеличена на 32%, 74% и 72% у лиц с легким нарушением функции почек (CrCL > 50-80 мл/мин), умеренным нарушением функции почек (CrCL 30-50 мл/мин) и тяжелым нарушением функции почек (CrCL < 30 мл/мин, но без диализа), соответственно (см. раздел [ДОЗАЖ] Корректировка дозировки).
Не рекомендуется пациентам с болезнью почек в конечной стадии или на диализе (см. [Дозировка] и [Фармакокинетика]).
Функция почек у пациентов с НВАФ
Существует тенденция к снижению эффективности эдоксабана при наличии повышенного клиренса креатинина по сравнению с хорошо контролируемым лечением препаратом варфарин (см. [Клинические исследования]). Поэтому эдоксабан следует применять у пациентов с НВАФ с высоким клиренсом креатинина только после тщательной оценки риска тромбоэмболии и кровотечения у пациента.
Оценка функции почек: У всех пациентов, получающих лечение данным препаратом, необходимо контролировать клиренс креатинина (CrCL) в начале и во время лечения (см. [ДОЗАЖ]).
Печеночная недостаточность
Данный препарат не рекомендуется принимать пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. [Дозировка] и [Фармакокинетика]).
Данный препарат следует с осторожностью применять у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (см. [ДОЗА И ПРИМЕНЕНИЕ]).
В клинические исследования не включались пациенты с повышенным уровнем печеночных ферментов (ALT/AST > 2 x ULN) или общим билирубином ≥ 1,5 x ULN. Поэтому данный препарат следует применять с осторожностью в этой популяции (см. [Дозировка] и [Фармакокинетика]). Перед началом лечения данным препаратом следует проверить функцию печени.
Пациентам, принимающим данный препарат более 1 года, рекомендуется регулярный контроль функции печени.
Отказ от операции и других вмешательств
Если антикоагулянтная терапия должна быть прекращена для снижения риска кровотечения во время операции или других вмешательств, препарат должен быть отменен не менее чем за 24 часа до вмешательства для снижения риска кровотечения.
Повышенный риск кровотечения должен быть сопоставлен со срочностью вмешательства при принятии решения о том, следует ли отложить вмешательство до 24 часов после приема последней дозы эдоксабана. Учитывая, что антикоагулянтное действие данного препарата наступает через 1-2 часа, его следует вводить повторно, как только будет установлено, что после хирургической или другой интервенционной процедуры достигнут адекватный гемостаз. Если во время или после хирургического вмешательства невозможно принимать пероральные препараты, рассмотрите возможность назначения неперорального антикоагулянта с последующим переходом на пероральный прием данного препарата один раз в день (см. [Дозировка]).
Взаимодействие с другими препаратами, влияющими на гемостаз
Сочетание препаратов, влияющих на гемостаз, может увеличить риск кровотечения. К ним относятся ацетилсалициловая кислота (ASA), ингибиторы P2Y12 тромбоцитов, другие антитромботические средства, тромболитическая терапия, селективные ингибиторы обратного захвата 5-гидрокситриптамина (SSRIs) или ингибиторы обратного захвата 5-гидрокситриптамина норадреналина (SNRIs) и хронические нестероидные противовоспалительные препараты (класс препаратов NSAIDs) (см. [Лекарственное взаимодействие]).
Пациенты с протезированными клапанами сердца и умеренным или тяжелым митральным стенозом
Эдоксабан не изучался у пациентов с протезированными клапанами сердца с фибрилляцией предсердий или без нее и в первые 3 месяца после имплантации биопротеза клапана сердца, а также у пациентов с умеренным или тяжелым митральным стенозом. Поэтому он не рекомендуется для применения у таких пациентов.
Пациенты с гемодинамически нестабильной ПЭ или пациенты, нуждающиеся в тромболизисе или тампонаде легочной артерии
Безопасность и эффективность эдоксабана не изучались у пациентов с гемодинамически нестабильной ПЭ или у тех, кому может потребоваться тромболизис или тампонада легочной артерии, поэтому эдоксабан не рекомендуется в качестве альтернативы обычному гепарину у таких пациентов с ПЭ.
Пациенты с активным раком
Эффективность и безопасность эдоксабана в лечении и/или профилактике ВТЭ у пациентов с активным раком не установлена.
Лабораторные тесты на параметры коагуляции
Хотя лечение эдоксабаном не требует рутинного мониторинга, антикоагулянтный эффект можно оценить с помощью калиброванных количественных анализов антикоагулянтного фактора Xa, что может помочь в принятии клинических решений в особых обстоятельствах, таких как передозировка препарата и экстренная хирургия (см. [Фармакокинетика]).
Ингибируя фактор Xa, эдоксабан увеличивает продолжительность стандартных тестов коагуляции, таких как протромбиновое время (PT), INR и активированное частичное тромбопластиновое время (aPTT). Наблюдаемые изменения времени проведения коагуляционного теста при применении предполагаемой терапевтической дозы были небольшими, с высокой степенью вариабельности, и не имели значения для мониторинга антикоагулянтного действия эдоксабана.
Влияние на способность к вождению и механической обработке
Этот продукт не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность к вождению и механической работе.
Для беременных и кормящих женщин
Женщины детородного возраста
Женщины детородного возраста должны использовать контрацепцию во время лечения эдоксабаном.
Беременность
Безопасность и эффективность эдоксабана у беременных женщин не установлены. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность (см. [Фармакологическая токсикология]). Данный препарат противопоказан женщинам во время беременности из-за потенциальной репродуктивной токсичности и риска эндогенного кровотечения, а также из-за доказательств того, что эдоксабан может пересекать плаценту (см. [Противопоказания]).
Лактация
Безопасность и эффективность эдоксабана у женщин, кормящих грудью, не установлена. Данные исследований на животных свидетельствуют о том, что эдоксабан может выделяться в грудное молоко. Поэтому он противопоказан женщинам, которые кормят грудью (см. [Противопоказания]). Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении лечения эдоксабаном.
Фертильность
Специальных исследований для оценки влияния эдоксабана на фертильность у людей не проводилось. В исследовании фертильности у самцов и самок крыс не было отмечено никакого эффекта. (См. [Фармакология и токсикология]).
Использование в педиатрии]
Безопасность и эффективность данного препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены, данные отсутствуют.
Гериатрическое использование
Снижения дозы не требуется (см. [Фармакокинетика]).
Лекарственное взаимодействие]
Эдоксабан всасывается в основном в верхних отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Поэтому препараты или заболевания, которые усиливают опорожнение желудка и моторику кишечника, могут уменьшить растворение и всасывание эдоксабана.
Ингибиторы Pgp
Эдоксабан является субстратом для эффлюксного транспортного белка Pgp. Фармакокинетические исследования (ФК) показали увеличение концентрации эдоксабана в плазме крови при сочетании эдоксабана с ингибиторами Pgp (циклоспорином, дронедароном, эритромицином, кетоконазолом, хинидином или верапамилом). При сочетании с циклоспорином, дронедароном, эритромицином или кетоконазолом доза эдоксабана должна быть снижена до 30 мг один раз в день. Клинические данные показывают, что эдоксабан не требует снижения дозы при сочетании с хинидином, верапамилом или амиодароном (см. [Дозировка]).
Эдоксабан не изучался в комбинации с другими ингибиторами P-gp (включая ингибиторы протеазы ВИЧ).
Доза 30 мг один раз в день должна использоваться в комбинации со следующими ингибиторами Pgp.
Циклоспорин: AUC и Cmax эдоксабана увеличивались на 73% и 74% соответственно, когда циклоспорин в разовой дозе 500 мг сочетался с эдоксабаном в разовой дозе 60 мг.
Дронедарон: Дронедарон 400 мг дважды в день в течение 7 дней в сочетании с однократной дозой эдоксабана 60 мг на 5-й день показал увеличение AUC и Cmax эдоксабана на 85% и 46% соответственно.
Эритромицин: Эритромицин 500 мг 4 раза в день в течение 8 дней в сочетании с однократной дозой эдоксабана 60 мг в день 7 показал увеличение AUC и Cmax эдоксабана на 85% и 68% соответственно.
Кетоконазол: Кетоконазол 400 мг один раз в день в течение 7 дней в сочетании с однократным приемом эдоксабана 60 мг в день 4 показал увеличение AUC и Cmax эдоксабана на 87% и 89% соответственно.
Доза 60 мг один раз в день рекомендуется в сочетании со следующими ингибиторами Pgp.
Хинидин: Хинидин 300 мг один раз в день в дни 1 и 4, 3 раза в день в дни 2 и 3 и однократная доза эдоксабана 60 мг в комбинации с эдоксабаном в день 3 показали увеличение AUC и Cmax на 77% и 85% через 24 часа после приема эдоксабана.
Верапамил: Верапамил 240 мг один раз в день в течение 11 дней в сочетании с однократной дозой эдоксабана 60 мг на 10 день показал приблизительно 53% увеличение AUC и Cmax эдоксабана.
Амиодарон: Амиодарон 400 мг в сочетании с эдоксабаном 60 мг один раз в день показал увеличение AUC на 40% и Cmax на 66%. Изменения не были клинически значимыми. Исследование ENGAGE AF-TIMI 48 для лечения NVAF показало схожие результаты эффективности и безопасности у пациентов с амиодароном и без него.
Индукторы P-gp
Комбинация эдоксабана с индуктором P-gp рифампицином приводила к снижению средней AUC и сокращению периода полувыведения эдоксабана и, возможно, к снижению фармакодинамического эффекта. Комбинация эдоксабана с другими индукторами P-gp (например, фенитоин натрия, карбамазепин, фенобарбитал или гуаньелиан) может привести к снижению концентрации эдоксабана в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при использовании эдоксабана в комбинации с индукторами P-gp.
Субстраты P-gp
Дигоксин: Эдоксабан 60 мг один раз в день (дни с 1 по 14) в сочетании с дигоксином 0,25 мг два раза в день (дни 8 и 9) и 0,25 мг один раз в день (дни с 10 по 14) привел к увеличению Cmax эдоксабана на 17% без существенного влияния на AUC и почечный клиренс в устойчивом состоянии. Кроме того, исследование влияния эдоксабана на фармакокинетику дигоксина (ФК) показало увеличение Cmax дигоксина приблизительно на 28% и увеличение AUC на 7%. Эти результаты не являются клинически значимыми. При использовании данного препарата в комбинации с дигоксином корректировка дозы не требуется.
Антикоагулянты, антитромбоцитарные средства, НПВС и СИОЗС/НПВС
Антикоагулянты: Эдоксабан противопоказан в комбинации с другими антикоагулянтами из-за повышенного риска кровотечения (см. [Противопоказания]).
Ацетилсалициловая кислота (АСА): увеличение времени кровотечения при применении АСА (100 мг или 325 мг) в комбинации с эдоксабаном по сравнению с приемом одного препарата. Cmax и AUC эдоксабана в стабильном состоянии увеличивались на 35% и 32%, соответственно, при сочетании с высокими дозами АСА (325 мг). Не рекомендуется длительное совместное применение эдоксабана с АСК в высоких дозах (325 мг). Комбинация с АСА в дозах, превышающих 100 мг, должна проводиться под наблюдением врача.
Комбинация с АСК (низкая доза ≤ 100 мг/день), другими антитромбоцитарными средствами и тиенопиридинами была разрешена в клинических исследованиях и увеличила количество крупных кровотечений примерно в 2 раза по сравнению с некомбинацией, но в одинаковой степени в группах эдоксабана и варфарина (см. [Меры предосторожности]). Комбинация с низкими дозами АСА (≤ 100 мг) не влияла на пиковую или общую экспозицию эдоксабана после однократного приема или в устойчивом состоянии.
Эдоксабан можно сочетать с низкими дозами АСК (≤ 100 мг/день).
Ингибиторы тромбоцитов: В исследовании ENGAGE AF-TIMI 48 допускалась комбинация тиенопиридинов (например, клопидогреля), и риск клинически значимого кровотечения был повышен при использовании этой комбинации, но риск кровотечения был ниже в группе эдоксабана, чем в группе варфарина (см. [Меры предосторожности]).
Опыт применения эдоксабана в сочетании с двойной антитромбоцитарной терапией или тромболитическими средствами ограничен.
НПВС: увеличение времени кровотечения при приеме напроксена в комбинации с эдоксабаном по сравнению с приемом только эдоксабана. Напроксен не оказывал влияния на Cmax и AUC эдоксабана. Клинические исследования показали увеличение клинически значимых кровотечений в результате комбинации с НПВС. Не рекомендуется длительное сочетание эдоксабана с НПВС.
SSRIs/SNRIs: Как и в случае с другими антикоагулянтами, существует вероятность повышения риска кровотечения у пациентов при сочетании с SSRIs или SNRIs из-за зарегистрированного влияния на тромбоциты.
Влияние эдоксабана на другие препараты
Cmax дигоксина увеличивалась на 28% при сочетании с эдоксабаном; однако на AUC это не повлияло. Эдоксабан не оказывал влияния на Cmax и AUC хинидина.
Cmax и AUC верапамила снизились на 14% и 16% соответственно после приема комбинации эдоксабана и верапамила.
[Передозировка наркотиков].
Передозировка эдоксабана может привести к кровотечению. Опыт применения при передозировке очень ограничен.
Специфических антагонистов, противодействующих эффектам эдоксабана, не существует.
В случае передозировки эдоксабана следует как можно скорее применить активированный уголь, чтобы уменьшить его всасывание. Эта рекомендация основана на данных, имеющихся для стандартного лечения передозировки и аналогичных соединений, а клинических исследований эдоксабана, специально направленных на снижение всасывания эдоксабана с помощью активированного угля, не существует.
Лечение кровотечений
Если у пациентов, принимающих эдоксабан, возникают осложнения, связанные с кровотечением, прием следующей дозы эдоксабана должен быть отложен соответствующим образом или прекращен. Период полувыведения эдоксабана составляет приблизительно 10-14 часов (см. [Фармакокинетика]). Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. Соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелом эпистаксисе), хирургический гемостаз с использованием процедуры остановки кровотечения, замена жидкости и гемодинамическая поддержка, препараты крови (концентрированные эритроциты или свежезамороженная плазма, в зависимости от сопутствующей анемии или нарушения коагуляции) или тромбоциты должны вводиться по мере необходимости.
При угрожающем жизни кровотечении, которое невозможно остановить переливанием крови или гемостатическими мерами, вводится 50 МЕ/кг фактора IV протромбинового комплекса (PCC), действие которого может быть отменено через 30 минут после окончания инфузии.
Также может использоваться рекомбинантный человеческий фактор свертывания крови VIIa (r-FVIIa). Однако клинический опыт применения этого препарата у пациентов, получающих лечение эдоксабаном, ограничен.
В зависимости от местной ситуации, в случае сильного кровотечения следует обратиться к специалисту по коагуляции.
Фисетин сульфат и витамин К не влияют на антикоагулянтную активность эдоксабана.
Опыт применения антифибринолитических средств (транексамовой кислоты, аминокапроновой кислоты) у пациентов, получающих эдоксабан, отсутствует, также нет научных оснований или опыта благоприятного применения системных гемостатических средств (десмопрессин, пептидаза). Эдоксабан имеет высокую степень связывания с белками плазмы и плохо поддается диализу.
Клинические испытания]
Фармакодинамические эффекты
Эдоксабан имеет быстрое начало действия в течение 1-2 часов, что соответствует пиковой концентрации (Cmax). Его фармакодинамический эффект может быть предсказан с помощью анализа на антикоагулянт фактор Xa и коррелирует с дозой и концентрацией эдоксабана. Эдоксабан может увеличить время свертывания крови (например, протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)) из-за ингибирования FXa. При терапевтических дозах эти показатели времени коагуляционного теста изменялись, как и ожидалось, однако эти изменения были небольшими, с высокой степенью вариабельности и не были значимыми для мониторинга антикоагулянтного действия эдоксабана.
Влияние перехода с ривароксабана, дабигатрана или апиксабана на эдоксабан на маркеры коагуляции
В клинических фармакологических исследованиях здоровые люди получали ривароксабан 20 мг один раз в день, дабигатран 150 мг два раза в день или апиксабан 5 мг два раза в день и были переведены на однократную дозу эдоксабана 60 мг на 4-й день для определения влияния на протромбиновое время (ПВ) и другие биомаркеры коагуляции (например, анти-FXa, aPTT). В группах ривароксабана и апиксабана ЧСС после перехода на эдоксабан на 4-й день была такой же, как на 3-й день. В группе дабигатрана эффект aPTT был сильнее после лечения дабигатраном с последующим переходом на эдоксабан, чем после монотерапии эдоксабаном. Это может объясняться последующим эффектом лечения дабигатраном, но не приводило к увеличению времени кровотечения.
Исходя из приведенных выше данных, при переходе с вышеуказанного антикоагулянта на эдоксабан, эдоксабан можно начинать принимать со следующего запланированного времени дозирования предыдущего антикоагулянта (см. [ДОЗАЖ]).
Клиническая эффективность и безопасность
Профилактика инсульта и эмболии органов кровообращения
Клиническое исследование эдоксабана при фибрилляции предсердий продемонстрировало эффективность и безопасность двух групп доз эдоксабана по сравнению с варфарином для профилактики инсульта и циркуляторной эмболии у лиц с неклапанной фибрилляцией предсердий при умеренном или высоком риске инсульта и циркуляторных эмболических событий (SEE).
В основное исследование ENGAGE AFTIMI 48 (рандомизированное, многоцентровое, двойное слепое, двойное моделируемое исследование в параллельных группах, не имеющее противопоказаний) включено 21 105 человек со средним баллом по шкале CHADS2 2,8, которые были рандомизированы либо в группу лечения эдоксабаном 30 мг один раз в день, либо в группу лечения эдоксабаном 60 мг один раз в день, либо в группу лечения варфарином. В обоих направлениях лечения эдоксабаном доза препарата снижалась вдвое, если у испытуемого имелся один или несколько из следующих клинических факторов: умеренное нарушение функции почек (CrCL 30-50 мл/мин), низкая масса тела (£ 60 кг) или комбинация специфических ингибиторов Pgp (верапамил, хинидин и дронедарон).
Первичной конечной точкой эффективности была комбинированная конечная точка инсульта (ишемического или геморрагического) и СОЭ. Вторичные конечные точки эффективности включали составную конечную точку инсульта, СОЭ и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (СЗ); составную конечную точку основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE), т.е. несмертельный МИ, несмертельный инсульт, несмертельная СОЭ и смерть от причин СЗ или кровотечения; и составную конечную точку инсульта, СОЭ и смертности от всех причин.
Медиана экспозиции исследуемого препарата в группах эдоксабана 60 мг и 30 мг составила 2,5 года. Медиана наблюдения за исследованием в группах эдоксабана 60 мг и 30 мг составила 2,8 года. Медиана субъекто-лет воздействия для групп лечения 60 мг и 30 мг составила 15 471 и 15 840, соответственно; медиана субъекто-лет наблюдения для групп лечения 60 мг и 30 мг составила 19 191 и 19 216, соответственно.
Медиана TTR (время нахождения в целевом диапазоне МНО от 2,0 до 3,0) в группе варфарина составила 68,4%.
Целью первичного анализа эффективности было показать, что время до первого инсульта или СОЭ в модифицированной популяции намерения к лечению (mITT) во время лечения или в течение 3 дней после приема последней дозы не уступало группе варфарина в группе эдоксабана. Результаты исследования показали, что группа эдоксабана 60 мг не уступала группе варфарина в отношении инсульта или СОЭ (первичная конечная точка эффективности) (верхний 97,5% ДИ для HR был ниже предварительно определенного порога неперспективности 1,38) (Таблица 4).
Таблица 4 Инсульт и эмболические события в системе кровообращения в исследовании ENGAGE AF-TIMI 48 (mITT, во время лечения)
Первичная конечная точка Эдоксабан 60 мг (доза снижена до 30 мг) (N = 7 012) Варфарин
(N = 7 012) Первый инсульт/СЭЭа n182232 Частота событий (%/год)b1.181.50HR (97.5% CI) 0.79 (0.63, 0.99) Несовершенство P valuec<0.0001 Первый ишемический инсульт n135144 Частота событий (%/год)b0.870.93HR (95% CI ) 0,94 (0,75, 1,19) Первый геморрагический инсульт n4076 Частота событий (%/г)b0,260,49HR (95% CI)0,53 (0,36, 0,78) Первый СОЭ n (%/г)a8 (0,05)13 (0,08)HR (95% CI)0,62 (0,26, 1,50) Сокращения: HR = отношение рисков по сравнению с варфарином, ДИ = доверительный интервал, n = количество событий, mITT = модифицированное намерение к лечению, N = количество случаев испытуемых в популяции mITT, SEE = соматическое циркуляторное эмболическое событие, yr = год.
a 1 субъект может быть учтен более чем в одном ряду.
b Частота событий (%/год) рассчитывается как количество событий/субъектов — количество случаев облучения в год.
c Двусторонние P-значения основаны на отсечении неидеальности, равном 1,38.
В популяции ITT (группа анализа превосходства) количество пациентов с установленным инсультом или СОЭ в течение периода исследования составило 296 (1,57% в год) в группе 60 мг и 337 (1,80% в год) в группе варфарина. HR для группы эдоксабана 60 мг составил 0,87 (99% ДИ: 0,71, 1,07, р-значение превосходства 0,08) по сравнению с пациентами в группе, получавшей варфарин.
Анализ подгрупп показал, что частота событий первичной конечной точки для пациентов (вес ≤60 кг, умеренное нарушение функции почек или совместное применение ингибиторов Pgp) в группе лечения 60 мг, дозированных до 30 мг в исследовании ENGAGE AFTIMI 48, составила 2,29% в год по сравнению с 2,66% в год в группе варфарина [HR (95% CI): 0,86 (0,66, 1,13)].
Предварительно определенные результаты эффективности для основных подгрупп (включая возраст, вес, пол, состояние функции почек, предыдущий инсульт или ТИА, диабет и ингибиторы P-gp), в том числе, при необходимости, с поправкой на дозу, в целом соответствовали первичным результатам эффективности для общей популяции в испытании.
В группе варфарина центры клинических исследований с более коротким средним временем до целевого диапазона (TTR) контроля МНО (самые низкие 3 квартиля, INR TTR от ≤57,7% до ≤73,9%) имели отношение рисков первичной конечной точки (эдоксабан 60 мг против варфарина) от 0,73 до 0,80. Центры клинических исследований с лучшим контролем лечения варфарином (значения эффективного диапазона лечения INR от квартиль 4 > 73,9%), значение составило 1,07.
Эдоксабан был статистически значимым по сравнению с варфарином с точки зрения эффекта взаимодействия на первичную конечную точку исследования (инсульт/СОЭ) и функцию почек (p-значение: 0,0042; mITT, за весь период исследования).
Ишемический инсульт/СОЭ в зависимости от категории клиренса креатинина у пациентов с НВАФ по результатам исследования ENGAGE AF-TIMI 48 представлены в таблице 5. Частота событий снижалась в обеих группах лечения при повышении ККЛ.
Таблица 5 Количество событий ишемического инсульта/СЭЭ в зависимости от категории клиренса креатинина в исследовании ENGAGE AF-TIMI 48, набор анализов mITT за весь период исследования
Подгруппа CrCL (мл/мин) Эдоксабан 60 мг
(N = 7 012) Варфарин
(N = 7,012) n количество событий событий
Заболеваемость
(%/год) n количество событий события события
Заболеваемость
(%/год) HR (95% CI) ≥ 30 ～ ≤ 501,302,631.891,305672.050.93 (0.66, 1.31)> 50 ～ ≤ 702,093851.512,106951.700.88 (0.66, 1.18)> 70 ～ ≤ 901,661,450.991, 703501.080.92 (0.61, 1.37)> 90 до ≤ 110927271.08960260.981.10 (0.64, 1.89)> 110 до ≤ 130497141.01469100.781.27 (0.57, 2.85)> 130462100.7841830.25 — * Сокращения: n = количество испытуемых; популяция mITT за весь период исследования; n = количество пациентов в подгруппе.
* HR не рассчитывался, если количество событий в группе лечения < 5.
В подгруппе почечной функции результаты по вторичной конечной точке эффективности соответствовали результатам по первичной конечной точке.
Проверка эффективности проводилась в течение всего периода исследования ITT.
Количество пациентов с инсультом и СОЭ было ниже в группе лечения эдоксабаном 60 мг, чем в группе варфарина (1,57% и 1,80% в год, соответственно) с HR 0,87 (99% ДИ: 0,71, 1,07, p-value for superiority 0,0807).
HR (99% ДИ) для инсульта, СОЭ и смертности от ХС составил 0,87 (0,76, 0,99), MACE — 0,89 (0,78, 1,00) и инсульта, СОЭ и смертности от всех причин — 0,90 (0,80, 1,01) в группе лечения эдоксабаном 60 мг по сравнению с группой варфарина для комбинированной конечной точки.
В исследовании ENGAGE AF-TIMI 48 смертность от всех причин (установленные случаи смерти) составила 769 (3,99% в год) в группе эдоксабана 60 мг (доза снижена до 30 мг) по сравнению с 836 (4,35% в год) в группе варфарина [HR (95% CI): 0,91 (0,83, 1,01)].
Смертность от всех причин (смертность по решению суда) в подгруппе по функции почек (эдоксабан против варфарина): CrCL от 30 до ≤ 50 мл/мин [HR (95% CI): 0,81 (0,68, 0,97)]; CrCL > 50 до < 80 мл/мин [HR (95% CI): 0,87 (0,75, 1,02)]; CrCL ≥ 80 мл/мин [HR (95% CI): 1,15 (0,95, 1,40)].
Смертность от сердечно-сосудистых событий была ниже в группе эдоксабана 60 мг (доза снижена до 30 мг), чем в группе варфарина [HR (95% CI): 0,86 (0,77, 0,97)].
Определение эффективности в отношении сердечно-сосудистой смертности в подгруппе по функции почек (эдоксабан против варфарина): CrCL от 30 до ≤ 50 мл/мин [HR (95% CI): 0,80 (0,65, 0,99)]; CrCL > 50 до < 80 мл/мин [HR (95% CI): 0,75 (0,62, 0,90)]; CrCL ≥ 80 мл/мин [HR (95% CI): 1,16 (0,92, 1,46)].
Безопасность пациентов с NVAF в исследовании ENGAGE AF-TIMI 48
Первичной конечной точкой безопасности было крупное кровотечение.
Риск крупных кровотечений (2,75% и 3,43% в год, соответственно) [HR (95% CI): 0,80 (0,71, 0,91); p = 0,0009], ИЦН (0,39% и 0,85% в год, соответственно) [HR (95% CI): 0,47 (0,34, 0,63); p < 0,0001] в группе лечения эдоксабаном 60 мг. и значительно более низкий риск других видов кровотечений, чем в группе варфарина (см. табл. 6).
Количество фатальных кровотечений было значительно ниже в группе лечения эдоксабаном 60 мг, чем в группе варфарина (0,21% и 0,38%) [HR (95% CI): 0,55 (0,36, 0,84); p = 0,0059], в основном за счет снижения фатальных кровотечений при МКН [HR (95% CI): 0,58 (0,35, 0,95); p = 0,0059]. 0.0312].
Таблица 6 События кровотечения в исследовании ENGAGE AF-TIMI 48 (внутрилечебный анализ безопасности)
Эдоксабан 60 мг
(доза снижена до 30 мг)
(n = 7 012) Варфарин
(n = 7 012) Крупное кровотечение n418524 Частота событий (%/г)a2.753.43HR (95% CI)0.80 (0.71, 0.91) P значение 0.0009 ИЦНb n61132 Частота событий (%/г)a0.390.85HR (95% CI)0.47 (0.34, 0.63) Смертельное кровотечение n3259 Частота событий (%/год)a0.210.38HR (95% CI)0.55 (0.36, 0.84) Клинически значимое неосновное кровотечение n1,2141,396 Частота событий (%/год)a8.6710.15HR (95% CI)0.86 (0.80, 0.93) Любое подтвержденное кровотечение n1,8652, 114 Частота событий (%/год)a14.1516.40HR (95% CI)0.87 (0.82, 0.92) Сокращения: ВЧК = внутричерепное кровоизлияние, HR = отношение рисков по сравнению с варфарином.
CI = доверительный интервал, CRNM = клинически значимое неосновное кровотечение, n = количество случаев у субъектов с событием; N = количество случаев у субъектов в популяции безопасности, yr = годы.
a Частота событий (%/год) рассчитывается как количество событий/субъекто-лет экспозиции.
b ИИЧ включает большой геморрагический инсульт, субарахноидальное кровоизлияние, эпидуральное/субдуральное кровоизлияние, ишемический инсульт с переходом в кровоизлияние. Все случаи НКН, о которых сообщается в таблицах eCRF цереброваскулярных и не внутричерепных кровоизлияний с вынесением решения и подтвержденные арбитром, учитываются в общем количестве случаев НКН.
c «Любое подтвержденное кровотечение» включает клинически значимые кровотечения, как определено этими судьями.
Примечание: Если у одного испытуемого произошло событие описанного выше типа, этот испытуемый может быть учтен в более чем одной категории подгрупп. Этот анализ включает первое событие в каждой классификации.
Основные, фатальные и внутричерепные геморрагические события в зависимости от категории клиренса креатинина у пациентов с НВАФ, участвовавших в исследовании ENGAGE AF-TIMI 48, представлены в таблицах 7, 8 и 9 соответственно. Частота событий снижалась в обеих группах лечения при повышенном ККЛ.
Таблица 7 Количество крупных кровотечений в зависимости от категории клиренса креатинина в исследовании ENGAGE AF-TIMI 48 (в ходе анализа безопасности лечения)
Подгруппа CrCL (мл/мин) Эдоксабан 60 мг
(n = 7 012) Варфарин
(n = 7,012) n Количество событий События
Заболеваемость
(%/год) n Количество событий События
Заболеваемость
(%/год) HR (95% CI) ≥ 30 до ≤ 501,302963.911,3051285.230.75 (0.58, 0.98)> 50 до ≤ 702,0931483.312,1061713.770.88 (0.71, 1.10)> 70 до ≤ 901, 6611082.881.7031193.080.93 (0.72, 1.21)> 90 до ≤ 110927291.33960562.480.54 (0.34, 0.84)> 110 до ≤ 130497201.70469242.140.79 (0.44, 1.42)> 130462131.18418212.080.58 (0.29, 1.15)
Таблица 8 Количество летальных случаев кровотечений в зависимости от клиренса креатинина в исследовании ENGAGE AF-TIMI 48 (в ходе анализа безопасности лечения)
Подгруппа CrCL (мл/мин) Эдоксабан 60 мг
(n = 7 012) Варфарин
(n = 7,012) n Количество событий События
Заболеваемость
(%/год) n Количество событий События
Заболеваемость
(%/год) HR (95% CI) ≥ 30 до ≤ 501,30290.361,305180.720.51 (0.23, 1.14)> 50 до ≤ 702,09380.182,106230.500.35 (0.16, 0.79)> 70 до ≤ 901,661,100.261, 70390.231.14 (0.46, 2.82)> 90 до ≤ 11092720.0996030.13—*> 110 до ≤ 13049710.0846950.44—*> 13046220.1841800.00—*.
Таблица 9 Количество случаев внутричерепного кровоизлияния в зависимости от классификации клиренса креатинина в исследовании ENGAGE AF-TIMI 48 (в ходе анализа безопасности лечения)
Подгруппа CrCL (мл/мин) Эдоксабан 60 мг
(n = 7 012) Варфарин
(n = 7 012) n Количество событий События
Заболеваемость
(%/год) n Количество событий События
Заболеваемость
(%/год) HR (95% CI) ≥ 30 до ≤ 501,302160.641,305351.400.45 (0.25, 0.81)> 50 до ≤ 702,093190.422,106511.100.38 (0.22, 0.64)> 70 до ≤ 901,661170.441, 703350.890.50 (0.28, 0.89)> 90 до ≤ 11092750.2396060.260.87 (0.27, 2.86)> 110 до ≤ 13049720.1746930.26—*> 13046210.0941810.10—* Сокращения: n = количество случаев среди испытуемых; популяция mITT за весь период исследования; n = количество пациентов в подгруппе
* HR не рассчитывался, если количество событий в группе лечения < 5
a
Период лечения: время от приема первой дозы исследуемого препарата до приема последней дозы + 3 дня.
В исследовании ENGAGE AF TIMI 48 анализ подгрупп показал, что крупные кровотечения произошли у 104 человек (3,05% в год) в группе лечения эдоксабаном 60 мг при снижении дозы до 30 мг (вес ≤60 кг, умеренная почечная недостаточность или комбинированное применение ингибиторов P gp) и у 166 человек (4,85% в год) в группе снижения дозы варфарина [HR (95%)]. CI): 0,63 (0,50, 0,81)].
В исследовании ENGAGE AFTIMI 48 значительное улучшение чистой клинической пользы (первый инсульт, СОЭ, крупное кровотечение или смерть от всех причин; популяция mITT, весь период исследования) наблюдалось в группе лечения эдоксабаном 60 мг по сравнению с группой варфарина, HR (95% ДИ): 0,89 (0,83, 0,96); p = 0,0024.
В исследовании ENGAGE AF-TIMI 48 469 китайских пациентов были рандомизированы в группы лечения эдоксабаном 30 мг один раз в день, эдоксабаном 60 мг один раз в день или варфарином. Результаты подгруппового анализа в китайской популяции соответствовали глобальным результатам: в группе эдоксабана в дозе 60 мг частота инсульта или эмболических событий со стороны системы кровообращения в год была ниже по сравнению с группой варфарина на 1,82% и 6,02% (HR: 0,32; 97,5% CI: 0,11 — 0,90), соответственно, и меньше случаев крупных кровотечений на 2,77% и 5,79% в год (HR: 0,49). ; 95% ДИ: 0,22 — 1,09) (Таблица 10).
Таблица 10 Основные результаты эффективности и безопасности исследования ENGAGE AF-TIMI 48 (китайская популяция)
Конечная точка Эдоксабан 60 мг (доза снижена до 30 мг) Варфарин Первый инсульт/СЭО a) n/N6/15019/163 Частота событий (%/год) 1,826.02HR (97,5% CI) 0,32 (0,11, 0,90) Крупное кровотечение b) n/N9/15018/163 Частота событий (%/год) 2,775. 79HR (95% CI) 0,49 (0,22, 1,09) Сокращения: HR = отношение рисков по сравнению с варфарином, CI = доверительный интервал, n = количество событий, N = количество субъектов в наборе mITT или анализа безопасности, SEE = соматическое циркуляторное эмболическое событие, yr = год.
a) Набор анализов mITT во время лечения (mITT = модифицированный набор анализов намерения к лечению)
b) Набор анализов безопасности между процедурами
Лечение ТГВ, лечение ПЭ и профилактика рецидивирующего ТГВ и ПЭ (ВТЭ)
Клинические исследования эдоксабана у лиц с ВТЭ подтверждают эффективность и безопасность лечения ТГВ и ПЭ и профилактики рецидивов.
В поворотное исследование HokusaiVTE было включено 8 292 человека, которые получали начальную терапию гепарином (эноксапарин или обычный гепарин) с последующим рандомизацией на эдоксабан 60 мг один раз в день или контрольный препарат. В контрольной группе испытуемые получали начальную комбинацию гепарина и варфарина, скорректированную до целевого МНО (2,0-3,0), а затем монотерапию варфарином. Исследователи определили продолжительность лечения в диапазоне от 3 до 12 месяцев, основываясь на клинических характеристиках пациентов.
Большинство пациентов в группе лечения эдоксабаном были выходцами с Кавказа (69,6%) и Азии (21,0%), 3,8% были чернокожими и 5,3% — представителями других рас.
Среди пациентов, получавших лечение в течение не менее 3 месяцев, 3 718 (91,6%) были в группе эдоксабана и 3 727 (91,4%) в группе варфарина; среди пациентов, получавших лечение в течение не менее 6 месяцев, 3 495 (86,1%) были в группе эдоксабана и 3 491 (85,6%) в группе варфарина; среди пациентов, получавших лечение в течение 12 месяцев, 1 643 (40,5%) были в группе эдоксабана. и 1 659 (40,4%) в группе варфарина.
Первичной конечной точкой эффективности был симптоматический рецидив ВТЭ, определяемый как составная конечная точка рецидивирующего симптоматического ТГВ, несмертельной симптоматической ПЭ и смертельной ПЭ у пациентов в течение 12-месячного периода исследования. Вторичные конечные точки эффективности включали комбинированный клинический результат — рецидив ВТЭ и смерть от всех причин.
Субъекты с одним или несколькими клиническими факторами (умеренное нарушение функции почек (CrCL 30-50 мл/мин); вес ≤ 60 кг; комбинация со специфическими ингибиторами Pgp) получали эдоксабан 30 мг один раз в день.
Исследование Hokusai-VTE подтвердило (Таблица 11), что первичный результат эффективности (повторная ВТЭ) был не хуже в группе эдоксабана по сравнению с группой варфарина: 130/4 118 человек (3,2%) в группе эдоксабана и 146/4 122 человека (3,5%) в группе варфарина столкнулись с повторной ВТЭ [HR (95% CI). 0,89 (0,70, 1,13); неинфериорность p < 0,0001]. Медиана TTR (время нахождения в целевом диапазоне МНО от 2,0 до 3,0) в группе варфарина составила 65,6%. Среди пациентов, сообщивших о ПЭ (с или без ТГВ), рецидив ВТЭ произошел у 47 (2,8%) человек в группе эдоксабана и у 65 (3,9%) человек в группе варфарина [HR (95% CI): 0,73 (0,50, 1,06)].
Таблица 11 Результаты эффективности исследования HokusaiVTE — популяция mITT на протяжении всего периода исследования
Первичная конечная точка Эдоксабан 60 мг (доза снижена до 30 мг) (n = 4 118) Варфарин
(n = 4 122) HR (95% CI)b
P valuec Все субъекты, сообщившие о симптоматической рецидивирующей ВТЭс, n (%) 130 (3,2)146 (3,5) 0,89 (0,70, 1,13) P value < 0,0001 (non-inferiority) ПЭ с или без ТГВ73 (1,8)83 (2,0) Фатальная ПЭ или смерть, когда ПЭ не могла быть исключена24 (0,6)24 (0,6) Несмертельная ПЭ49 (1,2)59 (1,4) Только ДВТ57 (1,4)63 (1,5) Сокращения: ДИ = доверительный интервал; ДВТ = тромбоз глубоких вен; mITT = модифицированное намерение к лечению; HR = отношение рисков по сравнению с варфарином; n = количество случаев у испытуемых с событием; N = количество случаев у испытуемых в популяции mITT; ПЭ = легочная эмболия; ВТЭ = венозный тромбоз. эмболия.
a. Первичной конечной точкой эффективности была установленная симптоматическая рецидивирующая ВТЭ (т.е. ТГВ, несмертельная ПЭ и комбинированная конечная точка смертельной ПЭ).
b. HR, на основе регрессионной модели пропорционального риска Кокса с двухсторонним CI, включая лечение и следующие факторы стратификации рандомизации в качестве ковариат: поставленный диагноз (ПЭ с или без ТГВ, только ТГВ), исходные факторы риска (преходящие, все остальные) и потребность в эдоксабане/эдоксабане плацебо 30 мг при рандомизации.
c. P-значение, основанное на предварительно определенном отсечении неинфериорности, равном 1,5.
Рецидив ВТЭ произошел в 15 случаях (2,1%) в группе эдоксабана и в 22 случаях (3,1%) в группе варфарина [HR (95% CI): 0,69 (0,36, 1,34)] у пациентов, доза которых была скорректирована до 30 мг (в основном у пациентов с низкой массой тела или плохой функцией почек).
Вторичная комбинированная конечная точка — рецидив ВТЭ и смерть от всех причин — возникла у 138 (3,4%) пациентов в группе эдоксабана и 158 (3,9%) в группе варфарина [HR (95% ДИ): 0,87 (0,70, 1,10)].
Смерть от всех причин (смерть по решению суда) была зарегистрирована у 136 (3,3%) человек в группе эдоксабана 60 мг (доза снижена до 30 мг) и у 130 (3,2%) человек в группе варфарина в исследовании Hokusai-VTE.
Анализ заранее определенных подгрупп пациентов с ФП показал, что 447 (30,6%) пациентов в группе эдоксабана и 483 (32,2%) пациента в группе варфарина имели определенную ФП и NTproBNP ≥ 500 пг/мл. 14 (3,1%) пациентов в группе эдоксабана и 30 (6,2%) пациентов в группе варфарина достигли первичного результата эффективности [HR (95% CI): 0,50 (0.26, 0.94)].
Результаты эффективности для предварительно определенных первичных подгрупп (включая возраст, вес, пол и функциональное состояние почек), включая, при необходимости, субъектов, снижающих дозу, соответствовали результатам первичной эффективности для общей популяции в испытании.
Безопасность пациентов с ВТЭ (ТГВ и ПЭ) в исследовании Hokusai-VTE
Первичной конечной точкой безопасности было клинически значимое кровотечение (крупное кровотечение или клинически значимое некрупное кровотечение).
События, связанные с кровотечениями, которые были централизованно оценены в ходе анализа безопасности во время лечения, представлены в таблице 12.
Риск первичной конечной точки безопасности (клинически значимое кровотечение, комбинированная конечная точка, включающая крупное кровотечение и клинически значимое некрупное кровотечение (КНМК)) был значительно ниже в группе эдоксабана по сравнению с группой варфарина. Клинически значимые кровотечения составили 349/4 118 (8,5%) в группе эдоксабана и 423/4 122 (10,3%) в группе варфарина, соответственно [HR (95% ДИ): 0,81 (0,71, 0,94); p-значение превосходства 0,004].
Таблица 12 События кровотечения в исследовании HokusaiVTE (во время лечения и анализа безопасности)
Эдоксабан 60 мг (доза снижена до 30 мг)
(n = 4 118) Варфарин
(n = 4 122) Клинически значимое кровотечение (большое кровотечение и CRNM)b, n (%) n349 (8,5)423 (10,3) HR (95% CI) 0,81 (0,71, 0,94) P значение 0,004 (превосходство) Большое кровотечение, n (%) n56 (1,4)66 (1,6) HR (95% CI) 0,84 (0,59, 1,21) Смертельное ИЦН06 (0,1) Несмертельное ИЦН5 (0,1)12 (0,3) Клинически значимые неосновные кровотечения n298 (7,2)368 (8,9) HR (95% ДИ)0,80 (0,68, 0,93) Все кровотечения n895 (21,7)1 056 (25,6) HR (95% ДИ)0,82 (0,75 , 0,90) Сокращения: ВЧК = внутричерепное кровоизлияние, HR = коэффициент опасности по сравнению с варфарином; CI = доверительный интервал; N = количество случаев у субъектов в популяции безопасности; n = количество событий; CRNM = клинически значимое неосновное кровотечение.
a Период лечения: время от приема первой дозы исследуемого препарата до приема последней дозы + 3 дня
b Первичная конечная точка безопасности: клинически значимое кровотечение (составная конечная точка, включающая большое кровотечение и клинически значимое неосновное кровотечение).
Анализ подгрупп показал, что в исследовании Hokusai-VTE крупные кровотечения или CRNM произошли у 58 (7,9%) в группе эдоксабана и у 92 (12,8%) в группе варфарина у пациентов, которым была снижена доза до 30 мг из-за массы тела ≤ 60 кг, умеренной почечной недостаточности или совместного приема ингибитора P-gp [HR (95%): 0,62 (0,44, 0,86) .
Исследование Hokusai-VTE показало чистую клиническую пользу эдоксабана (рецидив ВТЭ, крупное кровотечение или смерть от всех причин; популяция mITT в течение всего периода исследования) по сравнению с варфарином с HR (95% ДИ) 1,00 (0,85, 1,18).
В исследовании Hokusai-VTE 486 китайских пациентов получали начальную терапию гепарином (эноксапарин или обычный гепарин) с последующим рандомизацией на эдоксабан 60 мг один раз в день или начальный гепарин в сочетании с варфарином до достижения МНО 2,0-3,0, а затем только варфарин. Результаты анализа подгрупп в китайской популяции соответствовали общим результатам: частота симптоматических рецидивов ВТЭ в группе эдоксабана в дозе 60 мг была ниже по сравнению с группой варфарина на 3,3% и 4,6% (HR: 0,72; 95% CI: 0,29, 1,82), а количество клинически значимых кровотечений (крупных кровотечений и клинически значимых не крупных кровотечений) было меньше (HR: 0,63; 95% CI: 0,36, 1,11) (табл. 13).
Таблица 13 Основные результаты эффективности и безопасности исследования Hokusai-VTE (китайская популяция)
Конечная точка эдоксабан 60 мг (доза снижена до 30 мг) Варфарин симптоматические рецидивы ВТЭ у всех испытуемых a) n/N8/24311/241 Частота событий (%) 3,34,6HR (95% CI) 0,72 (0,29, 1,82) Клинически значимые кровотечения (кровоизлияния и CRNM) b) n/N20/24331/241 Частота событий ( %) 8,212,9HR (95% CI) 0,63 (0,36, 1,11) Сокращения: HR = отношение рисков по сравнению с варфарином; CI = доверительный интервал l; N = количество субъектов в наборе mITT или анализе безопасности; n = количество событий; CRNM = клинически значимое неосновное кровотечение.
a) mITT в течение всего исследования (mITT = модифицированный набор анализов «намерение к лечению»)
b) анализ безопасности, установленный во время лечения
Пациенты, получающие кардиоверсию
В многоцентровом, проспективном, рандомизированном, открытом, слепом исследовании по оценке конечной точки (ENSURE-AF) 2199 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (не принимающих и принимавших пероральные антикоагулянты), которым планировалась кардиоверсия, были рандомизированы 1:1, сравнивая лечение эдоксабаном 60 мг один раз в день с лечением эноксапарином/варфарином (, целевой показатель INR в лечении от 2,0 до 3,0), при среднем показателе TTR 70,8% в группе варфарина. В результате, в общей сложности 2149 испытуемых получали эдоксабан (N = 1067) или эноксапарин/варфарин (N = 1082). Субъекты в группе эдоксабана получали эдоксабан 30 мг один раз в день при наличии одного или нескольких из следующих клинических факторов: умеренное нарушение функции почек (CrCL 30-50 мл/мин), низкая масса тела (£ 60 кг) или комбинация специфических ингибиторов P-gp. Большинство пациентов в группах эдоксабана и варфарина перенесли кардиоверсию (83,7% и 78,9%, соответственно) или самовосстановление (6,6% и 8,6%, соответственно). В исследовании использовалась либо TEE-направленная кардиоверсия (в течение 3 дней после начала кардиоверсии), либо обычная кардиоверсия (не менее чем за 21 день до начала лечения). Субъекты продолжали лечение в течение 28 дней после кардиоверсии.
Первичной конечной точкой эффективности исследования была комбинированная конечная точка: все инсульты, эмболические события в системе кровообращения, инфаркт миокарда и сердечно-сосудистая смертность. Всего 5 событий (0,5%, 95% ДИ от 0,15% до 1,06%) произошло у пациентов в группе эдоксабана (N = 1095) и 11 событий (1,0%, 95% ДИ от 0,50% до 1,78%) у пациентов в группе варфарина (N = 1104); отношение (ОР) составило 0,46 (95% ДИ от 0,12 до 1,43). За весь период исследования в группе эдоксабана (N = 1095) произошло 5 событий (0,5%, 95% ДИ от 0,12 до 1,43). В группе анализа ITT средняя продолжительность лечения составила 66 дней.
Первичной конечной точкой безопасности исследования была комбинированная конечная точка — большое кровотечение и клинически значимое неосновное кровотечение (CRNM). Всего произошло 16 событий (1,5%, 95% ДИ от 0,86% до 2,42%) у пациентов в группе эдоксабана (N = 1067) и 11 событий (1,0%, 95% ДИ от 0,51% до 1,81%) у пациентов в группе варфарина (N = 1082); отношение (ОР) составило 1,48 (95% ДИ от 0,64 до 3,55); безопасность во время лечения Набор для анализа.
Это разведывательное исследование продемонстрировало более низкую частоту основных и клинически значимых неосновных кровотечений и тромбоэмболий в обеих группах лечения во время кардиоверсии.
Фармакология и токсикология]
Фармакологические эффекты
Эдоксабан является селективным ингибитором фактора свертывания крови Xa (FXa), и его антикоагулянтный эффект не требует участия антитромбина III. Эдоксабан подавляет активность свободной FXa и тромбиногеназы и ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную тромбином. Ингибирование фактора Xa в коагуляционном каскаде снижает выработку тромбина и препятствует тромбообразованию.
Токсикологические исследования
Генотоксичность
Эдоксабан и его метаболит M-4, специфичный для человека, показали положительные результаты в тесте хромосомных аберраций in vitro и отрицательные результаты в тесте Эймса, тесте синтеза ДНК in vitro на крысах, тесте микроядер лимфоцитов человека, тесте микроядер печени крыс и тесте микроядер костного мозга крыс.
Репродуктивная токсичность
У крыс, получавших эдоксабан перорально в дозах до 1000 мг/кг/день (в 162 раза больше человеческой дозы 60 мг/день в пересчете на площадь поверхности тела), не наблюдалось токсичности в отношении фертильности и раннего эмбрионального развития.
Пероральное введение эдоксабана беременным крысам и беременным кроликам, исходя из площади поверхности тела и AUC, в 16 и 8 раз превышало человеческую дозу, соответственно, и токсичности для эмбрионально-плодового развития не наблюдалось. Эдоксабан выделялся в молоко крыс.
Канцерогенность
Пероральное введение эдоксабана мышам в дозе 500 мг/кг/день в течение 104 недель привело к экспозиции (AUC) в 3 раза (самцы) и в 6 раз (самки) превышающей экспозицию (AUC) человека при клинической дозе 60 мг/день, соответственно, и канцерогенности не наблюдалось. У крыс, получавших эдоксабан перорально в течение 104 недель в дозах 600/400 мг/кг/день (самцы) и 200 мг/кг/день (самки), воздействие было в 8 раз (самцы) и 14 раз (самки) выше воздействия на человека при клинической дозе 60 мг/день, соответственно, и канцерогенности не наблюдалось.
Фармакокинетика]
Поглощение
Эдоксабан всасывается и достигает пиковой концентрации в плазме крови в течение 1-2 часов. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 62%. Пища вызывает переменное увеличение пиковой экспозиции, но оказывает минимальное влияние на общую экспозицию. эдоксабан можно принимать с пищей или самостоятельно в исследованиях ENGAGE AF-TIMI 48 и Hokusai-VTE. эдоксабан чрезвычайно трудно растворяется при рН 6,0 или выше. Совместный прием с ингибиторами протонной помпы не оказал значимого влияния на экспозицию эдоксабана.
Распространение
Наблюдалось двухфазное распределение. Средний (SD) объем распределения составил 107 (19,9) л.
Показатель связывания с белками плазмы in vitro составлял приблизительно 55%. После однократного ежедневного приема эдоксабана клинически значимого накопления (коэффициент накопления 1,14) не произошло. Устойчивые концентрации были достигнуты в течение 3 дней.
Биотрансформация
Основной формой в плазме является прототип препарата эдоксабан. Эдоксабан метаболизируется путем гидролиза (опосредованного карбоксилэстеразой 1), присоединения или CYP3A4/5-опосредованного окисления (< 10%). У здоровых людей эдоксабан имеет три активных метаболита, причем основной метаболит (M4), образующийся в результате гидролиза, активен при воздействии менее 10% от концентрации материнского соединения. Воздействие других метаболитов составило менее 5%. Эдоксабан является субстратом для эффлюксного белка-транспортера P-гликопротеина (P-gp), но не для поглощающих белков-транспортеров (например, полипептида транспортера органических анионов OATP1B1, транспортера органических анионов OAT1 или OAT3 или транспортера органических катионов OCT2). Его активные метаболиты являются субстратами OATP1B1.
Очистка
У здоровых людей прогнозируемый общий клиренс составлял 22 (±3) л/час; 50% очищалось почечно (11 л/час). Почечный клиренс составил приблизительно 35% от принятой дозы. Остальные пути клиренса — метаболизм и желчевыделение/выведение из тонкого кишечника. Время приема внутрь составляет от 10 до 14 часов.
Линейность/нелинейность
Фармакокинетика эдоксабана примерно дозозависима у здоровых людей при дозах в диапазоне от 15 мг до 60 мг.
Особые группы населения
Пожилые пациенты
В сочетании с функцией почек и массой тела, популяционный фармакокинетический анализ основного исследования фазы 3 у пациентов с НВАФ (ENGAGE AF-TIMI 48) не выявил дополнительного клинически значимого влияния возраста на фармакокинетику эдоксабана.
Пол
Популяционный фармакокинетический анализ исследования фазы 3 у пациентов с НВАФ (ENGAGE AF-TIMI 48) с учетом веса не выявил дополнительного клинически значимого влияния пола на фармакокинетику эдоксабана.
Гонка
Популяционный фармакокинетический анализ исследования ENGAGE AF-TIMI 48 показал, что пиковая и общая экспозиции у пациентов азиатского происхождения были сопоставимы с таковыми у пациентов неазиатского происхождения.
Почечная недостаточность
AUC плазмы была увеличена на 32%, 74% и 72% у субъектов с легким (CrCL > 50-80 мл/мин), умеренным (CrCL 30-50 мл/мин) и тяжелым нарушением функции почек (CrCL < 30 мл/мин, но без диализа), соответственно, по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью метаболические профили были изменены, и образовывались более высокие количества активных метаболитов.
Концентрация эдоксабана в плазме крови линейно коррелировала с анти-FXa активностью, независимо от функции почек.
Общая экспозиция была на 93% выше у пациентов с ESRD, находящихся на перитонеальном диализе, чем у здоровых людей.
Популяционные модели ПК показали, что у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (ККЛ 15-29 мл/мин) экспозиция была примерно в два раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек.
Анти-FXa активность CrCL
Антисвертывающая активность фактора Xa эдоксабана при использовании по каждому показанию согласно CrCL представлена в таблице 14.
Таблица 14 Анти-FXa активность эдоксабана в зависимости от клиренса креатинина
Эдоксабан
Доза CrCL
(мл/мин) Эдоксабан
Анти-FXa активность
После введения (МЕ/мл)1 Эдоксабан
Анти-FXa активность
Предварительная доза (МЕ/мл)2 Медиана [диапазон: от 2,5% до 97,5%] Профилактика инсульта и тромбоэмболии: НВАФ 30 мг QD ≥ 30 до ≤ 502,92
[0,33 — 5,88] 0,53
[0,11 — 2,06] 60 мг QD
> 50 ～ ≤ 704.52
[0,38 — 7,64]0,83
[0,16 — 2,61]> 70 — ≤ 904,12
[0,19 — 7,55]0,68
[0,05 — 2,33]> 90 — ≤ 1103,82
[0,36 — 7,39]0,60
[0,14 — 3,57]> 110 — ≤ 1303,16
[0,28 — 6,71]0,41
[0,15 — 1,51]> 1302,76
[0,12 — 6,10]0,45
[0,00-3,10] Лечение ТГВ и ПЭ, профилактика рецидивов ТГВ и ПЭ (ВТЭ) 30 мг QD ≥ 30 ~ ≤ 502,21
[0,14 — 4,47] 0,22
[0,00 — 1,09] 60 мг QD*> 50 — ≤ 703,42
[0.19～6.13]0.34
[0,00 — 3,10]> 70 — ≤ 902,97
[0,24 — 5,82]0,24
[0,00 — 1,77]> 90 — ≤ 1102,82
[0,14 — 5,31]0,20
[0,00 — 2,52]> 110 — ≤ 1302,64
[0,13 — 5,57]0,17
[0.00 — 1.86]> 1302.39
[0,10 — 4,92]0,13
[0,00 — 2,43]* Доза снижена до 30 мг из-за низкой массы тела ≤ 60 кг или применения специфических ингибиторов P-гликопротеина (P-gp) в комбинации.
1 Значение после дозы, эквивалентное Cmax (проба после дозы, взятая через 1-3 часа после приема эдоксабана)
2 Значения до дозы, эквивалентные Cmin
Хотя лечение эдоксабаном не требует рутинного мониторинга, антикоагуляция может быть оценена с помощью калиброванных количественных анализов антифактора Xa, а воздействие эдоксабана может быть полезным для принятия клинических решений в особых обстоятельствах, таких как передозировка препарата и неотложная хирургия (см. [Меры предосторожности]).
Гемодиализ
Общая экспозиция эдоксабана снижается менее чем на 9% в течение 4-часового сеанса гемодиализа.
Печеночная недостаточность
Фармакокинетика и фармакодинамика у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью сопоставимы с таковыми у соответствующих здоровых контрольных лиц. Эдоксабан не изучался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (см. [ДОЗАЖ]).
Масса тела
В исследовании ENGAGE AF-TIMI 48 популяционный фармакокинетический анализ у пациентов с NVAF показал увеличение Cmax на 40% и AUC на 13% у пациентов с низкой массой тела (55 кг) по сравнению с пациентами с высокой массой тела (84 кг). 50%, с аналогичной эффективностью и снижением частоты кровотечений по сравнению с группой варфарина.
Фармакокинетические/фармакодинамические взаимосвязи
PT, INR, aPTT и антикоагуляционный фактор Xa линейно коррелировали с концентрацией эдоксабана.
Хранение]
Хранить при температуре ниже 30°C в герметичном контейнере.
Упаковка
Блистерная упаковка из поливинилхлорида/алюминиевой фольги.
15 мг: 7 таблеток/коробка, 14 таблеток/коробка.
30 мг: 7 таблеток/коробка, 14 таблеток/коробка, 28 таблеток/коробка, 98 таблеток/коробка.
60 мг: 7 таблеток/коробка, 14 таблеток/коробка, 28 таблеток/коробка, 98 таблеток/коробка.
[Срок действия] 36 месяцев.
Исполнительный стандарт】Стандарт регистрации импортных препаратов JX20180241.
【Номер разрешения】.
【Производитель】.
Название компании: Daiichi Sankyo Europe GmbH
Адрес производства: Луитпольдштрассе 1, 85276, Пфаффенхофен, Бавария, Германия
Горячая линия: 400-656-3228
Факс: 021-60397399
Веб-сайт: http://www.daiichisankyo.com.cn