Дата утверждения.
Инструкция по применению мази Клориборо
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством врача
Название препарата]
Общее название: мазь Клинборо
Торговое название: Sutemin®/Staquis®
Английское название: Crisaborole Ointment
Ханьюй пиньинь: Келипэнлуо Руангао
Ингредиенты
Основным ингредиентом данного препарата является: кризаборол
Химическое название: 5-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-[2,1]-бензоксаборол
Химическая структурная формула.
Молекулярная формула: C14H10BNO3
Молекулярная масса: 251,1
Название эксипиента: Белый вазелин, пропиленгликоль, монодистеарат глицерина, парафин, дибутилгидрокситолуол и дисодиум кальция этилендиаминтетраацетат
Свойства
Этот препарат представляет собой мазь белого или небелого цвета.
Показания к применению
Сультамакс® показан для местного лечения атопического дерматита легкой и средней степени тяжести у пациентов в возрасте от 2 лет и старше.
Спецификация
Каждый грамм этого продукта содержит 20 мг клитаброида (2%).
Дозировка]
Наносите тонкий слой Sultamax® на пораженный участок дважды в день. Sultamax® предназначен только для наружного применения и не должен приниматься внутрь, использоваться внутриглазно или вводиться интравагинально.
Неблагоприятные реакции
Опыт проведения клинических испытаний
Поскольку клинические испытания проводятся в разных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемых в клинических испытаниях одного препарата, не может быть напрямую сравнена с частотой побочных реакций в клинических испытаниях других препаратов и не обязательно отражает частоту побочных реакций при реальном применении.
В двух двойных слепых, беглых контролируемых клинических испытаниях (испытания 1 и 2) 1012 человек в возрасте от 2 до 79 лет с атопическим дерматитом легкой и средней степени тяжести принимали препарат Сультамакс® дважды в день в течение четырех недель. Нежелательные реакции, о которых сообщили ≥1% испытуемых, получавших препарат Сультамакс®, перечислены в таблице 1.
Таблица 1: Нежелательные реакции у ≥1% испытуемых в 4-недельном исследовании атопического дерматита
Побочные реакции Сультамакс®
N=1012
n (%) вспомогательные вещества
N=499
n (%) Боль в месте введения препаратаа45(4)6(1)a Относится к кожным ощущениям, таким как жжение или покалывание.
Менее распространенные (<1%) побочные реакции у пациентов, получавших Sultamax®, включали контактную крапивницу (см. [Меры предосторожности]).
[Противопоказания].
Sultamax® противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к клитаброиду или любому компоненту состава.
[Меры предосторожности].
Аллергические реакции
У пациентов после лечения препаратом Sultamax® отмечались аллергические реакции, включая контактную крапивницу. Гиперчувствительность следует подозревать при появлении сильного зуда, отека и эритемы в месте введения препарата или в отдалении от него. При появлении признаков и симптомов аллергической реакции прием препарата Сультамакс® следует немедленно прекратить и получить соответствующее лечение.
[Для беременных и кормящих женщин].
Беременность
Краткое описание рисков
Данные о применении препарата Сультамакс® у беременных женщин, позволяющие получить информацию о риске развития врожденных пороков развития и выкидыша, связанных с применением препарата, отсутствуют. В исследованиях по репродукции на животных не наблюдалось неблагоприятного воздействия на развитие беременных крыс и кроликов, получавших перорально в период органогенеза дозы, эквивалентные 3 и 2 раза максимальной рекомендуемой дозе для человека (MRHD) клитаброида, соответственно (см. данные).
Данные
Данные на животных (см. [Фармакология и токсикология])
Лактация
Краткое описание рисков
Отсутствует информация о наличии сультамицина® в человеческом молоке у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, или о влиянии местного применения препарата на выработку молока у кормящих женщин. Сультамарин® всасывается системно.
Клинические данные о грудном вскармливании отсутствуют, поэтому определить риск применения препарата сультамифен® для детей, находящихся на грудном вскармливании, не представляется возможным. Поэтому следует учитывать пользу грудного вскармливания для развития и здоровья, а также клиническую потребность в сультамифене® у матери и любые потенциальные неблагоприятные эффекты сультамифена® или основного заболевания матери на младенца, находящегося на грудном вскармливании.
[Педиатрическая дозировка].
За рубежом безопасность и эффективность препарата Сультамакс® для местного лечения атопического дерматита легкой и средней степени тяжести была продемонстрирована у педиатрических пациентов в возрасте от 2 лет и старше. Данные двух многоцентровых, рандомизированных, двойных слепых, параллельных групповых, контролируемых эксипиентом 28-дневных исследований (включавших 1313 педиатрических субъектов в возрасте 2 лет и старше) подтверждают применение препарата Сультамакс® в этой возрастной группе (см. раздел [Нежелательные реакции] и [Клинические исследования]).
[Гериатрическое применение].
Клинические исследования препарата Sultamax® не включали достаточного количества пожилых пациентов (65 лет и старше), чтобы определить, реагируют ли они на этот препарат иначе, чем более молодые пациенты.
Лекарственное взаимодействие]
Исследования лекарственного взаимодействия
Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что кленбутерол и метаболит 1 не ингибируют цитохром P450 (CYP) 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4 в клинических условиях применения.
Исследования метаболита 2 в микросомах печени человека in vitro показали, что он не ингибирует активность CYP2C19, 2D6 и 3A4; является слабым ингибитором CYP1A2 и 2B6; и умеренным ингибитором CYP2C8 и 2C9. Наиболее чувствительным ферментом оказался CYP2C9, что было дополнительно исследовано в клинических испытаниях с использованием варфарина в качестве субстрата для CYP2C9. Результаты этого исследования не показали возможности лекарственного взаимодействия.
Исследования in vitro в гепатоцитах человека показали, что кленбутерол и метаболиты 1 и 2 не индуцируют ферменты CYP в клинических условиях применения.
[Передозировка наркотиков].
О передозировке препарата не сообщалось.
[Клинические исследования].
Два зарубежных многоцентровых, рандомизированных, двойных слепых, параллельных групповых исследования с контролем летучих агентов (исследования 1 и 2) включали в общей сложности 1522 субъекта в возрасте от 2 до 79 лет (86,3% субъектов были в возрасте от 2 до 17 лет) с обрабатываемой площадью поверхности тела от 5% до 95%. Субъекты оценивались на предмет наличия атопического дерматита (эритема, узелки/папулы, выделения/корки) с помощью Статической шкалы глобальной оценки исследователя (ISGA, оценка тяжести по шкале 0-4), и на исходном уровне 38,5% субъектов имели оценку ISGA 2 (легкая) и 61,5% имели оценку ISGA 3 (умеренная).
В обоих исследованиях испытуемые были рандомизированы в соотношении 2:1 для приема Sultamax® или fugax дважды в день в течение 28 дней. Первичной конечной точкой эффективности было сравнение доли пациентов в группах, получавших сультамарин® и фугакс, которые достигли успеха в лечении на 29-й день, определяемого как оценка ISGA как ясная (0 баллов) или почти ясная (1 балл) с улучшением на 2 или более баллов по сравнению с исходным уровнем.
Результаты эффективности двух испытаний представлены в таблице 2.
Таблица 2: Результаты первичной эффективности для субъектов с атопическим дерматитом легкой и средней степени тяжести на 29-й день лечения
Испытание 1 Испытание 2 Sultamax®
(N=503) Вспомогательные вещества
(N=256) Sultamax®
(N=513)вспомогательное вещество
(N=250) Успех ISGA32,8%25,4%31,4%18,0%a Определяется как оценка ISGA как ясная (0) или почти ясная (1) с по крайней мере 2 уровнями улучшения по сравнению с исходным уровнем.
Изменение коэффициента успешности с течением времени показано на рисунке 1.
Рисунок 1: Доля пациентов с атопическим дерматитом легкой и средней степени тяжести, достигших успеха в ISGA с течением времени
Испытание 1 Испытание 2a Успех определялся как оценка ISGA как ясная [0] или почти ясная [1] с как минимум 2 степенями улучшения по сравнению с исходным уровнем.
[Фармакология и токсикология].
Фармакологические эффекты
Клиториборол является ингибитором фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ-4). Ингибирование ФДЭ-4 приводит к повышению уровня внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Точный механизм действия кленбутерола при лечении атопического дерматита не известен.
Токсикологические исследования
Генотоксичность
Клиториборол был отрицательным в тесте Эймса, тесте хромосомной аберрации человеческих лимфоцитов in vitro и микроядерном тесте крыс in vivo.
Репродуктивная токсичность
При исследовании фертильности и раннего эмбрионального развития крыс пероральное введение кленбутерола в дозе 600 мг/кг/день (примерно в 13 раз превышающей максимальную рекомендуемую клиническую дозу [MRHD] по показателю AUC) не оказало влияния на фертильность у самок и самцов крыс.
При исследовании токсичности эмбрионально-плодового развития крыс у беременных крыс, получавших кленбутерол 300 мг/кг/день (примерно в 3 раза больше МРЗС по AUC) перорально на этапе органогенеза, не наблюдалось никаких негативных последствий для плода, в то время как потеря веса плода и скелетная масса были снижены. Пороки развития плода, связанные с приемом кленбутерола, не наблюдались. У беременных кроликов, получавших перорально до 100 мг/кг/день (примерно в два раза больше AUC MRHD) в период органогенеза, не наблюдалось неблагоприятного воздействия на плод.
При перинатальном испытании токсичности пероральное введение 150, 300 и 600 мг/кг/день кленбутерола с 7-го дня беременности до 20-го дня лактации крысам не выявило существенного влияния на развитие плода при дозах ≤300 мг/кг/день (примерно в 3 раза выше MRHD по AUC); при дозе 600 мг/кг/день наблюдались мертворождения, смертность щенков и потеря веса щенков, связанные с материнской токсичностью. При дозе 600 мг/кг/день наблюдались мертворождение, смертность детенышей и потеря веса детенышей, связанные с материнской токсичностью.
Канцерогенность
В пероральном исследовании канцерогенности на крысах SD, получавших 30, 100 и 300 мг/кг/день однократно перорально, у самок крыс при 300 мг/кг/день (примерно в два раза выше AUC MRHD) наблюдалась повышенная частота доброкачественных гранулезоклеточных опухолей матки (включая шейку матки) и влагалища (в сочетании), связанных с клиторальным введением. Клиническая значимость результатов этого исследования неясна.
В тесте на канцерогенность дермального введения мышам CD-1 при однократном ежедневном местном применении 2%, 5% и 7% мази клиториборолола (при максимальной дозе, примерно в раз превышающей MRHD по AUC) опухолей не наблюдалось.
[Фармакокинетика].
Поглощение
Фармакокинетика (ФК) мази Сультамакс® была изучена у 33 педиатров в возрасте от 2 до 17 лет с атопическим дерматитом легкой и средней степени тяжести и площадью поверхности тела (BSA) (среднее значение ± стандартное отклонение (SD)) 49% ± 20% (диапазон от 27% до 92%). В этом исследовании примерно 3 мг/см2 мази Сультамакс® (диапазон доз примерно от 6 г до 30 г на одно применение) наносили дважды в день в течение 8 дней.
Уровни в крови были определены у всех испытуемых. На 8-й день максимальная концентрация в плазме (Cmax) и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC0-12) от 0 до 12 часов после приема (среднее ± SD) клиториборола составили 127 ± 196 нг/мл и 949 ± 1240 нг*ч/мл, соответственно. к 8-му дню системные концентрации клиториборола достигли устойчивого состояния. Исходя из соотношения AUC0-12 между 8-м и 1-м днем, средний коэффициент накопления для клиториборолола составил 1,9.
Распространение
По результатам исследований in vitro, 97% кленбутерола связывалось с гемоглобином человека.
Ликвидация
Метаболизм
Клиторибор в значительной степени метаболизируется до неактивных метаболитов. Основной метаболит, 5-(4-цианофенокси)-2-гидроксибензиловый спирт (метаболит 1), образуется в результате гидролиза; этот метаболит далее метаболизируется в последующие метаболиты, из которых 5-(4-цианофенокси)2-гидроксибензойная кислота (метаболит 2), образующаяся в результате окисления, также является основным метаболитом.
ПК метаболитов 1 и 2 оценивали в вышеописанном исследовании ПК, и системные концентрации достигали устойчивого состояния или близкого к устойчивому состояния к 8-му дню. Исходя из соотношения AUC0-12 между 8-м и 1-м днем, средние коэффициенты накопления для метаболитов 1 и 2 составили 1,7 и 6,3, соответственно.
Выделение
Метаболиты выводятся в основном путем почечной экскреции.
Хранение]
Хранить в герметичной упаковке при температуре ниже 25°C, не замораживать.
Упаковка
Ламинированная трубка. 30 г/стебель, 60 г/стебель.
Срок годности
24 месяца
【Стандарт исполнения】
【Номер разрешения】
[Держатель разрешения на маркетинг лекарственных средств
Название: Anacor Pharmaceuticals, Inc.
Зарегистрированный офис: 270 Литлфилд Авеню, Южный Сан-Франциско, Калифорния, 94080 Соединенные Штаты Америки
Производитель
Название компании.
ООО «Фармация и Апджон Компани
Адрес производства
7000 Portage Road, Каламазу, MI 49001 Соединенные Штаты Америки
Внутренние связи
Название: Pfizer Investment Co.
Адрес: 8-13/F, Tower B, Minmetals Plaza, 3-7 Chaoyangmen North Street, Dongcheng District, Beijing 100010, P.R. China
Контакт：010-85167000
Горячая линия для запроса продукции：400 910 0055