Глюкокортикоиды (далее гормоны) широко используются в Китае, но существует феномен неправильного клинического применения. Неправильное использование включает как чрезмерное использование, то есть использование гормонов, когда их не следует использовать, так и недостаточное использование, то есть не использование гормонов, когда их следует использовать, или использование малых доз гормонов, когда следует использовать большие дозы. Как чрезмерное, так и недостаточное использование может нанести вред здоровью пациента.
Распространенность системной красной волчанки (СКВ) в Китае высока: большая выборка единовременных обследований (более 30 000 человек) показала распространенность заболевания 70 на 100 000 человек и до 113 на 100 000 женщин.
Использование гормонов в лечении SLE варьируется от врача к врачу, поэтому существует настоятельная необходимость стандартизировать применение гормонов при SLE и попытаться разработать простые, стандартизированные и разумные принципы применения гормонов в зависимости от различных условий, чтобы больше пациентов могли получить пользу.
1. Основные принципы гормональной терапии при СКВ
Основные принципы гормональной терапии при SLE включают в себя
Для индукции ремиссии и длительной поддерживающей терапии начальная доза должна быть адекватной, затем следует медленное снижение дозы для длительной поддерживающей терапии;
Оценить тяжесть и активность SLE и разработать индивидуальный план лечения;
Оценить относительные противопоказания к применению гормонов и у пациентов с относительными противопоказаниями критически оценить необходимость применения гормонов в соответствии с потребностями состояния;
Преднизолон или метилпреднизолон рекомендуется для пациентов с печеночной недостаточностью;
Наблюдайте за эффективностью и оценивайте функцию органов во время лечения;
Следите за возможными осложнениями во время применения гормонов и своевременно корректируйте план лечения.
2. Использование гормонов и их дозировка
Использование гормонов включает системное применение (внутривенное и пероральное) и местное применение (местное нанесение на кожу, инъекции в полость сустава, внутриглазные инъекции и т.д.). В зависимости от потребностей состояния, гормоны могут вводиться либо в утренней дозе, либо раз в два дня, либо в ежедневных дозах. Гормоны можно разделить на 4 диапазона доз.
Малые дозы: преднизон ≤ 7,5 мг/сут (метилпреднизолон ≤ 6 мг/сут);
Средняя доза: преднизон 7,5-30 мг/сут (метилпреднизолон 6-24 мг/сут);
Высокая доза: преднизон 30-100 мг/сут (метилпреднизолон >24-80 мг/сут);
Шоковая терапия: метилпреднизолон 500-1000 мг/сут внутривенно в течение 3 дней.
Чем выше доза гормона, тем он эффективнее, но и тем больше побочных эффектов. Поскольку гормоны подобны обоюдоострому мечу, вопрос о том, как минимизировать побочные эффекты гормонов, добиваясь их эффективности, является одним из самых важных для клиницистов.
3. Применение гормонов в лечении SLE
(1) Определение степени тяжести СКВ и волчаночного криза
Легкая форма SLE: относится к SLE с четким диагнозом и без вовлечения важных органов-мишеней (включая почки, систему крови, дыхательную систему, сердечно-сосудистую систему, пищеварительную систему и центральную нервную систему).
Умеренный и тяжелый SLE: относится к вовлечению важных органов и влияет на их функцию.
Поражение почек: гломерулонефрит, острый гломерулонефрит, нефротический синдром;
Гематологическое поражение: гемолитическая анемия, гранулоцитопения, тромбоцитопения, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура;
Неврологическое поражение: судороги, нарушение сознания, кома, инсульт, поперечный миелит, мононеврит или полиневрит, психиатрические симптомы, демиелинизирующий синдром;
Поражение органов пищеварения: кишечная непроходимость, мезентериальный васкулит, острый панкреатит;
Поражение органов дыхания: альвеолярное кровоизлияние, легочная гипертензия, пневмония, интерстициальный фиброз и т.д;
Поражение сердечно-сосудистой системы: тампонада перикарда, миокардит и т.д;
Прочие: кожный васкулит, тяжелые повреждения кожи, миозит и т.д.
Определение волчаночного криза: Угрожающий жизни острый и тяжелый СКВ называется волчаночным кризом, и основные клинические проявления включают в себя
Острый гломерулонефрит ;
Тяжелое поражение центральной нервной системы;
Тяжелая гемолитическая анемия;
Тяжелая тромбоцитопеническая пурпура;
Тяжелый дефицит гранулоцитов;
Тяжелое поражение сердца;
Тяжелая волчаночная пневмония или альвеолярное кровоизлияние;
Тяжелый волчаночный гепатит;
Тяжелый васкулит и т.д.
(2) Лечение легкой формы SLE
Для лечения легкой формы SLE гормоны не являются препаратом первого выбора.
Прежде всего, следует использовать нестероидные противовоспалительные препараты и противомалярийные средства, а после того, как лечение не дало результатов, можно рассмотреть возможность применения гормональных препаратов.
Краткосрочное местное применение гормонов может быть использовано для лечения поражений слизистой оболочки кожи, но применения сильных гормональных средств местного действия на лице следует по возможности избегать, а если и использовать, то не более 1 недели.
Гормоны (преднизон ≤10 мг/день или метилпреднизолон ≤8 мг/день) помогают контролировать состояние и обычно имеют меньше побочных эффектов.
(3) Лечение умеренно активной формы SLE
Лечение умеренно активного SLE обычно делится на 2 фазы, а именно: индукция ремиссии и поддерживающая терапия. Рекомендуется гормональная терапия в сочетании с иммуносупрессивной.
Индукция ремиссии: доза гормона обычно составляет 0,5-1 мг?кг-1?д-1 преднизона (0,4-0,8 мг?кг-1 метилпреднизолона).
мг?кг-1?д-1) утром или в разделенных дозах, если необходимо контролировать острые симптомы, такие как постоянная высокая температура. Обычно требуется сопутствующая иммуносупрессия.
Поддерживающая терапия: После 4-8 недель индукционной терапии ремиссии гормон медленно снижают на 10% от первоначальной дозы каждые 1-2 недели до преднизона 0,5 мг кг-1 д-1 (метилпреднизолона 0,4 мг кг-1 д-1), а затем снижают дозу медленнее в зависимости от состояния.
Поддерживающая доза: преднизон <10 мг/сут (метилпреднизолон <8 мг/сут), если позволяет состояние. Если в процессе редукции заболевание протекает нестабильно, первоначальную дозу можно временно сохранить, увеличить или, при необходимости, сочетать с иммуносупрессивной терапией. (4) Лечение тяжелой формы СКВ Лечение тяжелой формы SLE особенно индивидуально и требует комбинации других иммуносупрессивных средств. Лечение тяжелой формы СКВ также делится на 2 фазы: индукция ремиссии и поддерживающая терапия. Индукция ремиссии: доза гормона обычно составляет 1 преднизон мг?кг-1?д-1 стандартная доза (метилпреднизолон 0,8 мг?кг-1?д-1), вводимая на рассвете. Рассмотрите возможность внутривенного введения метилпреднизолона 500-1000 мг в течение 3 дней непрерывной ударной терапии при волчаночном нефрите III, IV типа и V+III/V+IV типа. Поддерживающая терапия: через 2 недели после стабилизации или в течение 8 недель лечения медленно снижайте дозу гормона на 10% от первоначальной дозы каждые 1-2 недели до преднизона 0,5 мг кг-1 д-1 (метилпреднизолона 0,4 мг кг-1 д-1) и замедляйте скорость снижения в зависимости от состояния. Если заболевание нестабильно во время процесса снижения дозы, первоначальная доза может быть временно сохранена, либо доза может быть увеличена или, при необходимости, сочетаться с иммуносупрессивной терапией. Имеются иммунодепрессанты, такие как циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, микофенолат, циклоспорин, такролимус и др. Циклофосфамид является одним из препаратов первой линии для лечения тяжелой формы СКВ, особенно у пациентов с тяжелым волчаночным нефритом и васкулитом. Наиболее классическими схемами индукции ремиссии при волчаночном нефрите являются схема Американской коллегии ревматологов (ACR) и схема Европейской лиги против ревматизма (EULAR). Схема ACR: внутривенный циклофосфамид (500-1000 мг/м2 1 раз в месяц в течение 6 доз, затем повторять каждые 3 месяца в течение 2 лет) в сочетании с шоковой терапией метилпреднизолоном (500-1000 мг/сут в течение 3 дней), затем последовательная терапия преднизоном (0, 5-1, 0 мг?кг-1?д-1, сужающаяся). Эта схема развилась из схемы Национальных институтов здоровья (NIH). Режим EULAR: внутривенный циклофосфамид (500 мг каждые 2 недели в течение 6 доз) в сочетании с шоковой терапией метилпреднизолоном (0,5-0,75 мг/сут в течение 3 дней), затем преднизон 0,5 мг?кг-1?день-1, сужающийся через 4 недели до преднизона ≤10 мг/сут в течение 4-6 месяцев. (5) Лечение волчаночного криза При волчаночном кризе обычно требуется шоковая терапия высокими дозами метилпреднизолона, чтобы помочь пациентам пережить криз. Шоковая терапия высокими дозами метилпреднизолона - 500-1000 мг метилпреднизолона, добавленного к 100-250 мл 5% декстрозы, медленно вводится внутривенно в течение 1-2 ч, один раз в день, в течение 3 дней в качестве курса лечения. Если волчаночный криз остается неконтролируемым, шоковая терапия может быть повторена через 5-30 дней шоковой терапии в зависимости от состояния. После шоковой терапии следует назначать перорально преднизон 0,5-1 мг?кг-1?д-1 (метилпреднизолон 0,4-0,8 мг?кг-1?д-1) в течение примерно 4-8 недель. После того, как заболевание контролируется, дозу гормона следует постепенно снижать до достижения минимальной дозы для контроля заболевания, чтобы избежать серьезных побочных реакций, возникающих при длительном применении большого количества гормонов. При тяжелой нейропсихиатрической волчанке, включая поперечный миелит, дексаметазон 10 мг/метотрексат 10 мг можно вводить интратекально один раз в неделю в течение 3-5 раз, при условии исключения центральной инфекции. Шоковая терапия метилпреднизолоном может устранить симптомы только в острой фазе, а последующее лечение должно продолжаться гормонами и в сочетании с другими иммуносупрессивными средствами. Побочные эффекты гормонов должны тщательно контролироваться до, во время и после ударной гормональной терапии высокими дозами, включая возникновение таких осложнений, как инфекция, желудочно-кишечное кровотечение, сахарный диабет и некроз головки бедренной кости. (6) Лечение беременных и кормящих пациенток Противопоказания к беременности у пациентов с SLE. Тяжелый рецидив СКВ в течение последних 6 месяцев, например, активный волчаночный нефрит; Тяжелая преэклампсия или HELLP-синдром, несмотря на лечение; Тяжелая легочная гипертензия (ожидаемое систолическое давление в легочной артерии >50 мм рт. ст. или симптоматическая);
Тяжелая рестриктивная болезнь легких (спирометрия при нагрузке <1л);< p="">
Хроническая почечная недостаточность (креатинин крови >247,8моль/л).
Применение гормонов у пациентов до и во время беременности;
Отсутствие значительного поражения органов до беременности, стабильное состояние в течение 1 года или более, отмена цитотоксических иммунодепрессантов в течение 6 месяцев, гормоны, не влияющие на беременность, при поддержании только преднизоном ≤10 мг/сут.
Во время беременности гормоны следует применять с осторожностью и использовать самую низкую эффективную дозу, предпочтительно преднизон <20 мг/сут. В случае активного заболевания, тяжелого угрожающего жизни состояния требуется немедленное прерывание беременности. Если состояние оценивается и беременность может продолжаться, увеличьте дозу гормонов по мере необходимости (преднизон ≤ 30 мг/день). Преднизон, преднизолон и метилпреднизолон рекомендуются, дексаметазон и бетаметазон не рекомендуются. Применение гормонов в течение третьего триместра беременности может повысить риск расщелины губы и неба у плода, поэтому применение средних и высоких доз гормонов в течение третьего триместра не рекомендуется. Пациенткам, которые долгое время лечились гормональными препаратами, во время родов следует ввести стрессовую дозу. В случае рецидива заболевания может быть рассмотрена шоковая терапия внутривенным метилпреднизолоном. Во втором триместре можно использовать дексаметазон, чтобы способствовать созреванию легких плода. В период лактации преднизон относительно безопасен в дозе 20-30 мг/сут. и рекомендуется принимать гормоны более чем за 4 ч до кормления грудью. Прием кальция и витамина D до конца периода лактации. Лечение врожденной блокады сердца при фетальном волчаночном синдроме: Наиболее распространенным сердечным проявлением фетального волчаночного синдрома является врожденная блокада сердца, которая имеет высокий уровень заболеваемости и смертности. Трансплацентарное введение фторированных гормонов (дексаметазон и бетаметазон) улучшает выживаемость плодов с врожденной блокадой сердца, но эти препараты также несут повышенный риск внутриутробной задержки роста и преждевременных родов. Профилактика патологической беременности, вызванной антифосфолипидными антителами: Антифосфолипидные антитела присутствуют примерно у 1 из 4-1 из 2 пациентов с SLE, и основной проблемой, с которой сталкиваются беременные пациентки с SLE, подверженные воздействию антифосфолипидных антител, является повышенный риск патологической беременности. Антикоагуляция является основным средством профилактики, а сочетание гормонов и аспирина может снизить риск патологической беременности, однако следует учитывать возникновение материнских осложнений. (7) Неблагоприятное воздействие гормонов Гормональная терапия при СКВ имеет длительный период, поэтому следует позаботиться о защите гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. Рекомендуется избегать гормонов длительного и сверхдлительного действия, таких как дексаметазон, которые оказывают сильное влияние на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось. Длительное применение гормонов в высоких дозах или нерегулярное использование может вызвать и усугубить инфекции, привести к остеопорозу и асептическому некрозу головки бедренной кости, пептическим язвам, нервно-психическим расстройствам, гипертонии, диабету, гиперлипидемии, задержке натрия, гипокалиемии, глаукоме, синдрому Кушинга и ряду других побочных эффектов, которые в тяжелых случаях могут привести даже к смерти пациента. Побочные эффекты применения гормонов связаны с дозой и продолжительностью лечения и нуждаются в регулярном контроле и оценке для обеспечения эффективности и безопасности, а также для улучшения выживаемости и прогноза лечения SLE.