Варфарин широко используется в качестве антикоагулянта у пациентов с тромбозом глубоких вен нижних конечностей и при операциях по замене сердечного клапана. Преимуществами варфарина являются его низкая цена, простота приема и точное антикоагулянтное действие. Однако многие медицинские работники не имеют систематического представления о варфарине, и его применение не стандартизировано во многих медицинских учреждениях. Нерегулярный прием может привести к таким осложнениям, как неэффективная антикоагуляция, кровотечение, тромбоэмболия легочной артерии и хронические последствия тромбоза глубоких вен.
Прежде чем обсуждать регламентированное применение варфарина, важно иметь предварительное представление об этом препарате.
Английское название варфарина — Coumadin, китайский перевод: 华法法, Warfarin. Химическая структура: 3-(а-фенилацетон)-4-гидроксикумарин. Механизм его действия один — предотвращение восстановления неактивного окисленного (типа эпоксида) витамина К (ВК) до активного восстановленного (типа гидрохинона) ВК путем ингибирования печеночной циклооксидазной редуктазы, предотвращения циркулирующего применения ВК и вмешательства в карбоксилирование ВК-зависимых факторов свертывания II, VII, IX и X, так что эти факторы свертывания не могут быть активированы и остаются только в фазе предшественника (антигенной, неактивной). и антикоагуляция достигнута. Во-вторых, варфарин одновременно с антикоагулянтным действием подавляет синтез антикоагулянтного протеина С и протеина S. Говоря простым языком, варфарин препятствует образованию новых тромбов путем ингибирования активации факторов свертывания крови, ограничивает расширение и удлинение тромбов, препятствует образованию новых тромбов поверх тромбов, препятствует смещению тромба и эмболии, а также облегчает фибринолитической системе организма очищение образовавшихся тромбов. Варфарин сам по себе не обладает тромболитическим действием.
Антикоагулянтный эффект варфарина начинает действовать не сразу после перорального приема. Антитромботический эффект варфарина зависит от значительного снижения уровня протромбина (фактора II), период полураспада которого составляет около 72 ч. Поэтому для того, чтобы пероральный варфарин оказал реальное действие, требуется не менее 3 дней. В плазме крови он в основном связан с альбумином. Концентрация препарата в крови плода близка к материнским показателям, поэтому варфарин следует применять с осторожностью у беременных женщин. Однако не было установлено, что варфарин присутствует в грудном молоке человека, поэтому он не влияет на грудное вскармливание. Варфарин почти полностью метаболизируется печенью, поэтому нет необходимости корректировать дозу варфарина у пациентов с почечной недостаточностью.
Наиболее важным аспектом применения варфарина является подбор соответствующей дозы. Взаимосвязь доза-ответ (международное нормализованное отношение INR) для варфарина очень изменчива и зависит от многих факторов, поэтому ее необходимо тщательно отслеживать.
Теоретически, варфарин влияет на активность факторов свертывания IIa, VIIa, IXa и Xa, которые относятся к экзогенной системе свертывания, поэтому доза корректируется путем мониторинга его влияния на экзогенную систему свертывания (протромбиновое время, ПВ) после перорального приема варфарина. Однако в клинической практике используются различные источники протромбиновых реагентов, и каждая партия протромбина обладает различной коагулогенной активностью, что делает невозможным сравнение и стандартизацию ПТ, измеренного с помощью различных реагентов даже для одной и той же плазмы, что не облегчает клиническую диагностику и контроль дозирования. Поэтому в клинической практике для корректировки дозы варфарина используется стандартизированный показатель PT, известный как международное нормализованное отношение (INR). Антитромботический эффект варфарина зависит от значительного снижения уровня протромбина (фактора II), период полураспада которого составляет около 72 ч. Поэтому для того, чтобы пероральный варфарин оказал реальное действие, требуется не менее 3 дней, прежде чем существующий уровень фактора II в организме значительно снизится. Из-за короткого периода полураспада фактора VII и белка С (6-8 ч) уровни фактора VII и белка С быстро снижаются после приема варфарина, и измеренный в это время показатель PT (INR) в основном отражает уровень фактора VII в плазме, а INR в это время не отражает истинный уровень антитромботических препаратов в организме.
Также очень важно внимательно относиться к начальной дозе и к тому, когда прекращать прием гепарина. Увеличение начальной дозы варфарина не позволяет быстро достичь эффективного антитромботического уровня, поскольку варфарин не ускоряет клиренс уже синтезированного фактора II. Высокая начальная доза может привести к гиперкоагуляции в начальной фазе дозирования и даже к таким осложнениям, как некроз кожи, из-за снижения синтеза и быстрого клиренса протеина С и протеина S. Острые антитромботические препараты следует назначать сначала с низкомолекулярным гепарином, а прекращать прием гепариноидов только после как минимум 4 дней перекрестного приема (желательно поддерживать МНО выше терапевтического диапазона более 2 дней), чтобы варфарин мог достичь эффективного антитромботического уровня после прекращения приема гепарина.
Советы и опыт по дозированию и корректировке дозы варфарина описаны ниже. Целевой показатель INR от 2,0 до 3,0 является предпочтительным для использования варфарина. Пожилым пациентам старше 75 лет и пациентам с высоким риском кровотечений следует начинать с 2-2,5 мг перорально один раз в день, а целевой МНО можно поддерживать на уровне 1,6-2,5. Начальная доза варфарина обычно рекомендуется 3 мг, а большие начальные дозы не рекомендуются, поскольку большая начальная доза означает превышение поддерживающей дозы для многих пациентов и необходимость переходить с большей дозы на меньшую, чтобы достичь целевого МНО. Начальная ударная доза также не рекомендуется, поскольку она может снизить активность протеина С и вызвать преходящее гиперкоагуляционное состояние и даже привести к тромботическим осложнениям, таким как некроз кожи.
Если в это время МНО ниже 1,5, дозу следует увеличить на 0,5 мг/сут; если МНО выше 1,5, дозу можно временно не принимать до получения результатов измерения МНО через 7 дней; если МНО существенно не меняется по сравнению с базальным уровнем, дозу можно увеличить на 1 мг/сут. Опыт показывает, что начальная доза 2 мг слишком мала, увеличивает время достижения цели и увеличивает время измерения. время, необходимое для достижения цели, и увеличить количество определений МНО, что может увеличить психологическую и финансовую нагрузку на пациента. Если INR слишком высокий или слишком низкий, или если доза варфарина изменена по какой-либо причине, следующая доза должна быть определена в соответствии с INR и корректировкой дозы. Время следующего наблюдения за МНО должно определяться на основании значения МНО и корректировки дозы. Корректировку дозы следует проводить на основании значений МНО, при этом каждое увеличение или уменьшение должно составлять 0,5-1 мг/сут. Перед каждой корректировкой дозы следует тщательно выяснить причину изменения МНО и сослаться на значения МНО, измеренные в предыдущий раз.
Если в прошлом INR был стабильным, но иногда наблюдается повышение INR, дозу можно временно не корректировать и повторно проверить INR через 3-7 дней, если INR не превышает 3,5-4,0. Измерение INR также не следует проводить слишком часто.
Существует множество факторов, которые могут повлиять на МНО, включая путешествия, диету, окружающую среду, физическое состояние, наличие других заболеваний и прием лекарств — все они могут вызвать изменения в МНО, поэтому важно дать рекомендации по жизни пациента и приему лекарств, чтобы обеспечить их безопасность и эффективность. Если у пациента имеются когнитивные проблемы, введение лекарств должно находиться в руках находящегося рядом опекуна или сиделки, и следует избегать неправильного приема лекарств. При наличии факторов, влияющих на ответ на прием лекарств, например, аспирина у пациентов с простудными заболеваниями, прекращении приема лекарств по какой-либо причине или нерегулярном дозировании, дополнительные МНО следует проводить несколько раз, чтобы вовремя скорректировать дозу лекарства для поддержания МНО в целевом диапазоне лечения.
Некоторые препараты могут влиять на фармакокинетику варфарина, ингибируя синтез ВК-зависимых факторов свертывания, увеличивая метаболический клиренс и вмешиваясь в другие гемостатические пути. К таким препаратам относятся.
1. антибиотики широкого спектра действия: подавляют кишечную флору, снижают уровень витамина К в организме и повышают эффективность пероральных антикоагулянтных препаратов.
2. антитромбоцитарные препараты, такие как аспирин: могут оказывать синергическое действие с пероральными антикоагулянтными препаратами, что приводит к усилению побочных эффектов кровотечения.
3, хлоралгидрат, гидроксибактерин, метилсульфонилмочевина, хинидин и др. могут повышать концентрацию варфарина в плазме крови вследствие замещения белков плазмы, с усилением эффекта.
4. салицилаты, прометазин, метронидазол, циметидин и др. могут усиливать действие пероральных антикоагулянтов за счет снижения печеночного метаболизма варфарина вследствие ингибирования печеночных лекарственных ферментов.
5. барбитураты, фенитоин натрия, карбамазепин, рифампицин и др. из-за индукции печеночных фармакологических ферментов, которые усиливают метаболизм варфарина и делают его действие слабее.
6. оральные контрацептивы способны повышать активность свертывания крови и снижать действие варфарина.
Колебания в приеме и всасывании ВК в пище влияют на эффективность варфарина. Печеночная недостаточность нарушает синтез ВК-зависимых факторов свертывания крови и усиливает реакцию на варфарин. Гиперметаболические состояния, такие как гипертиреоз, усиливают метаболизм факторов свертывания крови и повышают эффективность варфарина. Витамин К способен антагонизировать антикоагулянтное действие варфарина, тем самым снижая его антикоагулянтный эффект.
Для поддержания стабильной антикоагулянтной силы варфарина пациенту необходимо соблюдать относительно сбалансированную диету, в частности, относительно сбалансированное потребление зеленых овощей, богатых VK. Примеры влияния препаратов на варфарин следующие: клиренс рацемического изомера R немного ниже у пожилых людей, чем у молодых, тогда как на клиренс изомера S возраст не влияет. Антикоагулянтная реакция на варфарин у пожилых людей старше 60 лет сильнее, чем та, которую показывают показатели PT/INR, и соответствующее снижение дозы может дать такой же антикоагулянтный эффект.
Применение варфарина должно быть строго показано, необходимо исключить возможные противопоказания и в большинстве случаев отказаться от аспирина. Необходимо выяснить возраст пациента, его физическое состояние, историю болезни, историю лечения и приема лекарств, образ жизни и, в частности, любую историю гематологических или кровоточащих заболеваний, особенно если есть какие-либо факторы риска кровотечения, такие как неконтролируемая гипертония, предыдущая история травматической черепно-мозговой травмы или кровоизлияния в мозг, недавняя активная язвенная болезнь и т.д. Перед приемом препарата следует провести обычные анализы крови, мочи, кала и оккультной крови, а также, при необходимости, другие соответствующие исследования, такие как КТ головного мозга и гастроскопия.
Хотя варфарин безопасен при правильном применении, лучше не использовать его, пока врач не разберется в его применении, особенно в тех случаях, когда мониторинг INR недоступен. Фиксированные малые дозы неконтролируемого варфарина, который, как показали зарубежные исследования, менее эффективен при антикоагуляции, не снижают риск кровотечений.
Что делать в случае повышения МНО или кровотечения? Следующие методы являются справочными: было замечено, что при умеренно повышенном INR (4,0-10,0) 1,0-2,5 мг витамина K1 перорально могут быстро снизить повышенный INR в течение 24 часов.1. Если INR больше целевого значения, но меньше 5,0, нет кровотечения и нет необходимости в быстром восстановлении INR (например, операция), то доза может быть снижена или прекращена только один раз, после того как INR восстановит целевое значение Если МНО выше 5,0, но меньше 9,0, и нет значительного кровотечения, есть два пути решения этой проблемы: один путь — остановить варфарин на 1-2 раза, если нет других факторов риска кровотечения, и после восстановления МНО до целевого значения снова снизить дозу перорально; если у пациента есть другие факторы риска кровотечения, варфарин следует остановить однократно вместе с Витамин К1 1~2,5 мг перорально; если требуется быстрое восстановление МНО, например, после операции или удаления зуба, витамин К1 2~4 мг перорально с целью значительного снижения МНО в течение 24 часов, а если оно все еще высокое, снова витамин К1 1~2 мг перорально. 3. Если МНО превышает 9,0 и нет клинического кровотечения, следует назначить высокую дозу витамина К1 3~5 мг перорально с целью значительного снижения МНО в течение 24 часов. 4. ~Если требуется быстрая реверсия МНО или имеется сильное кровотечение или МНО превышает 20, то витамин К1 10 мг следует вводить внутривенно, дополняя свежей плазмой или концентратом протромбина по мере необходимости, а введение витамина К1 внутривенно можно повторять каждые 12 часов. После прекращения приема варфарина (МНО от 2,0 до 3,0) требуется около 4 дней, чтобы МНО вернулось к нормальному уровню.
Хотя варфарин является наиболее широко используемым антикоагулянтом, его применение считается противопоказанным в следующих ситуациях.
1. беременность Варфарин может вызывать пороки развития и кровоизлияния у плода, поэтому обычно противопоказан беременным женщинам или женщинам, которые могут забеременеть. При необходимости использования варфарина у таких пациентов следует тщательно взвесить потребности состояния и фактические обстоятельства пациента. Применение варфарина обычно менее вероятно для воздействия на плод в течение 6 недель ранней беременности. Варфарин противопоказан с 6 до 12 недель и должен быть заменен гепарином или низкомолекулярным гепарином, если антикоагуляция необходима, после 12 недель варфарин может быть использован.
2. следующие процедуры были недавно выполнены или предполагаются.
(1) Центральная нервная система.
(2) Операции на глазах.
(3) Крупная травматическая операция.
3. кровотечение или склонность к кровотечению 1. желудочно-кишечный тракт, мочеполовая система и дыхательные пути 2. гематологические заболевания 3. заболевания сетчатки глаза 4. кровоизлияние в мозг 5. внутричерепная аневризма 6. аневризма аорты или коарктация аорты 7. перикардиальный выпот 8. бактериальный эндокардит
4. преэклампсия, преэклампсия и эклампсия
5. отсутствие оборудования для мониторинга ПТ/ИНР
6. пожилые люди без надзора, алкоголизм, психоз и отказ пациента от сотрудничества
7, частые обмороки или эпилепсия, которую нелегко контролировать, частые падения или шаткость походки, подверженность травмам
8, люмбальная пункция, другие медицинские операции, когда кровотечение не может быть легко остановлено
9, тяжелая гипертония или неконтролируемое артериальное давление
10. аллергия на варфарин или другие бикумарины
11. занимающиеся спортом с интенсивными столкновениями или в рабочей среде
Наконец, важно подчеркнуть, что стандартизированное применение варфарина должно быть клиническим навыком, которым должны владеть сосудистые хирурги, а также высокой степенью ответственности за результаты и безопасность пациентов.