I. Определение
1. самопроизвольный аборт: обычно относится к нарушению процесса беременности, гибели эмбриона и изгнанию эмбриона и его придатков. Менее 28 недель беременности и вес плода менее 1000 г; частота встречаемости составляет 10-15%. В литературе имеются сообщения о 15-20%.
2. рецидивирующий выкидыш: самопроизвольный выкидыш, происходящий 3 или более раз подряд. (В последние годы наблюдается тенденция иметь 2 и более).
Клиническая классификация повторного выкидыша
Согласно этиологии и патогенезу, существует семь факторов повторного выкидыша, которые можно разделить на два типа: неиммунный и иммунный.
1. генетические факторы: относятся к выкидышам, вызванным хромосомными аномалиями у обоих или одного из супругов или у эмбриона; составляют большинство спонтанных абортов у людей.
2. анатомические факторы: относятся к выкидышам, вызванным аномалиями в развитии и анатомии матки, включая врожденные пороки развития, фибромиомы матки и маточные спайки.
3. эндокринные факторы: в основном заболевания щитовидной железы, сахарный диабет, синдром поликистозных яичников и лютеиновая недостаточность Иммунологические факторы: аутоиммунные и аллоиммунные дисфункции могут стать причиной повторного выкидыша.
4. иммунологические факторы, связанные с повторяющимся выкидышем, включая классические аутоиммунные заболевания, такие как системная красная волчанка и антифосфолипидный синдром; аллоиммунную дисфункцию, включая материнские цитотоксические антитела, отсутствие закрытых антител у матери и дисфункцию естественных клеток-киллеров Инфекционные факторы:Вагинальные инфекции шейки матки, вызывающие ранний выкидыш, встречаются редко, а бактериальный вагиноз повышает риск выкидыша. Эмпирическая антибиотикотерапия предпочтительнее, чем сложные бактериальные культуры и многократная антибиотикотерапия у женщин с подозрением на генитальную микоплазменную инфекцию.
5. факторы окружающей среды: курение, употребление алкоголя и крепкого кофе являются основными факторами окружающей среды, вызывающими выкидыш.
6. наследственная эмболия: наследственная эмболия, вызванная мутациями в гене фактора свертывания крови, является важной причиной повторного выкидыша, но многие женщины с мутациями в гене фактора свертывания крови имеют нормальный детородный анамнез, поэтому трудно определить, каких женщин следует обследовать на эмболию. (Женщины, у которых были повторные выкидыши после 8 недель беременности или после появления сердца плода и причина которых неизвестна, должны пройти скрининг) Повторные выкидыши по неизвестной причине: после тщательного и систематического обследования более половины остаются необъяснимыми, и большинство из них имеют хороший исход второй беременности. (Экзогенный прогестерон или аспирин в малых дозах не имеют клинического значения при лечении повторных выкидышей неизвестного происхождения)
Иммунологические механизмы рецидивирующего самопроизвольного аборта
С иммунологической точки зрения беременность похожа на аллогенный трансфер, со сложными и специфическими иммунологическими отношениями между эмбрионом и матерью. Многочисленные исследования показали, что плацента секретирует ингибирующие факторы и защитные антитела, периферическая иммунная невосприимчивость, экспрессия уникального главного комплекса гистосовместимости (MHC) в трофэктодерме, экспрессия белков, регулирующих комплемент, и регуляция сложной сети гормонов и цитокинов на стыке матери и плода вовлечены в эту сложную и утонченную иммунную регуляцию. Такая взаимосвязь позволяет эмбриону не отторгаться и сохранить беременность. Если иммунный баланс между матерью и ребенком нарушен, происходит выкидыш в результате отторжения плода матерью.
IV: иммунный рецидивирующий выкидыш
1. Антифосфолипидные антитела: Почти все случаи смерти плода, происходящие при SLE, связаны с наличием антифосфолипидных антител, которые являются наиболее чувствительным предиктором внутриутробного дистресса или смерти плода. Хотя антифосфолипидный синдром при повторных выкидышах встречается редко (3-5%), при его обнаружении следует проводить агрессивное лечение; тесты LAC и ACL редко пересекаются, стоят относительно недорого и регулярно проводятся у всех женщин с повторными выкидышами.
2. антиядерные антитела (ANA) и антитиреоидные антитела: у большинства женщин с повторным выкидышем повышены концентрации ANA и антитиреоидных антител, но значение этого неясно; ни один из этих тестов не имеет прогностического значения или эффективного лечения.
3. антиэндометриальные антитела: в сочетании с повышенным СА125 диагноз эндометриоза ставится более чем в 75% случаев.
4. Антиовариальные антитела.
V. Диагностические критерии аутоиммунного рецидивирующего выкидыша
Основная ставка делается на лабораторные исследования. Существует 2 лабораторных критерия: антикоагулянтный волчаночный фактор (LAC) и антикардиолипиновые антитела (ACL). Если результаты вышеуказанных тестов ненормальны, их следует повторить не менее 2 раз с интервалом в 6 недель для проверки результатов теста.
Антифосфолипидный синдром, клиническое состояние аутоиммунной дисфункции со специфическими клиническими и биохимическими изменениями, имеет клинические диагностические критерии, включающие тромбоэмболическую болезнь (артериальную, венозную, мелких сосудов) и выкидыш (≥3 в течение 10 недель гестации, мертворождение после 10 недель гестации, тяжелая преэклампсия до ≤34 недель или преждевременные роды, связанные с плацентарной недостаточностью). В отличие от большинства женщин с повторяющимися выкидышами, примерно 1/3-3/4 выкидышей, вызванных антифосфолипидным синдромом, являются мертворождениями (после 10 недель беременности). Гибель плода связана с задержкой роста плода, низким содержанием амниотической жидкости и ишемией вследствие плацентарной недостаточности. Данные исследований свидетельствуют о том, что антифосфолипидные антитела в первую очередь вызывают нарушение функции тромбоцитов (способствуя адгезии) и эндотелия сосудов (когда изменения в метаболизме простагландинов/тромбоксанов вызывают вазоконстрикцию) и способствуют тромбообразованию. Антифосфолипидные антитела в крови также связаны со снижением уровня антитромботических фосфолипид-связывающих белков на поверхности трофобласта и эндотелиальных клеток (коннексинов). При тяжелом течении заболевания часто встречаются заболевания спиральной артерии матки и инфаркт плаценты. Плацентарная тромбоэмболия является важным механизмом позднего выкидыша у женщин с антифосфолипидным синдромом, но трудно объяснить выкидыши, происходящие на ранних сроках беременности (до 10 недель), когда связи материнских артерий и вилли уже установлены.
VI. Лечение аутоиммунного рецидивирующего выкидыша
Лечение антифосфолипидного синдрома включает антитромбоцитарные средства (аспирин), антикоагулянты (гепарин) и иммунодепрессанты (преднизон и иммуноглобулин). Было установлено, что гепарин эффективнее аспирина, а аспирин в сочетании с гепарином лучше, чем оба препарата по отдельности. Комбинированная схема состоит из начала приема аспирина (75-85 мг/день) во время планирования беременности и, после установления беременности, начала лечения бескальциевым гепарином (5000-10 000 ЕД, подкожно, 2 раза/день). Однако вышеуказанное лечение не полностью устраняет осложнения беременности (преждевременные роды, преждевременный разрыв мембран, внутриутробная задержка роста, гибель плода, преэклампсия и прерывание плаценты), кроме того, вызывает желудочное кровотечение и остеопороз.
Выкидыши, вызванные аутоантителами, являются иммуногиперреактивными и лечатся с помощью низкодозированной, краткосрочной, индивидуально подобранной иммуносупрессивной и антикоагулянтной терапии, как описано ниже.
1. иммуносупрессивная терапия: используется низкая доза преднизона (5 мг/день)
(1) Показания к применению: стойкий положительный или умеренный или высокий уровень антифосфолипидных антител.
(2) Продолжительность дозирования: с момента установления беременности.
(3) Продолжительность лечения: продолжительность лечения зависит от уровня антифосфолипидных антител: частая или постоянная положительная реакция до конца беременности; прекращение лечения может быть рассмотрено после 1-2 месяцев отрицательного уровня антител в течение курса лечения.
В случаях комбинированной СКВ доза и применение преднизона должны соответствовать плану лечения СКВ.
2. антикоагуляционная терапия: низкодозированный аспирин и/или низкомолекулярный гепарин
(1) Показания к применению аспирина: для лиц с активацией тромбоцитов: повышенный тест на агрегацию тромбоцитов и/или уровень альфа-2 гранулярного мембранного белка (GMP2140); продолжительность приема: от начала беременности до 3 дней до родов; доза: начальная доза 25 мг/день, с последующей корректировкой дозы в зависимости от дозы, необходимой для контроля теста на агрегацию тромбоцитов от 35% до 75%/мл. в пределах 25-75 мг/сут.
(2) Показания к применению низкомолекулярного гепарина: для пациентов с гиперкоагуляцией и уровнем димера D2 ≥1,0 мкг/мл. Доза составляет 5 000 ЕД/сут каждые 8 ч путем подкожной инъекции.
Диагноз иммунного рецидивирующего выкидыша является исключающим, то есть исключаются хромосомные, анатомические, эндокринные, инфекционные и аутоиммунные причины и не выявляется другая причина выкидыша. В настоящее время считается, что он связан с недостаточным распознаванием и/или недостаточной реакцией матери на отцовские антигены плода во время беременности, в результате чего не вырабатывается достаточное количество защитных или блокирующих антител и происходит отторжение плода.
Диагностическими критериями аллоиммунного рецидивирующего выкидыша являются история трех или более последовательных выкидышей без истории живорождения, мертворождения или мертворождения; отсутствие хромосомных или анатомических аномалий при обычном этиологическом скрининге, а также отсутствие инфекционных, эндокринных или аутоиммунных нарушений.
Аллоиммунный повторный выкидыш Лабораторные тесты на человеческий лейкоцитарный антиген (HLA).
Повышенная HLA-совместимость пары, т.е. пара имеет 2-3 общих антигена гистосовместимости, в результате чего мать плохо распознает и слабо реагирует на антигены плода и не вырабатывает достаточное количество защитных или блокирующих антител, что приводит к иммунологическому удару плода и выкидышу.
Блокирующие антитела (БА).
В сыворотке крови нормальных беременных женщин присутствует специфическое антитело IgG против лимфоцитов матери, которое подавляет лимфоцитарный ответ (ЛО), выключает цитотоксическое действие материнских лимфоцитов на культивируемый трофобласт, предотвращает распознавание хелперными Т-клетками ингибиторов антигенов плода и не дает иммунной системе матери атаковать эмбрион. Поэтому их называют блокирующими антителами (БА).
Основные типы блокирующих антител, найденные на сегодняшний день, следующие.
1. антитела к теплым В-клеткам: анти-HLA-D/DR антитела против поверхности фетальных В-лимфоцитов.
2. анти-холодные В-клеточные антитела: это не-HLA холодные В-антитела.
3. антиспецифические антитела: генетические антитела к рецепторам HLA-D/DR на поверхности материнских хелперных Т-клеток.
4. анти-TLX антитела: антитела к общим антигенам ворсин хориона и лимфоцитов, которые могут блокировать смешанный ответ лимфоцитов; 5. анти-Fc рецепторы: антитела к неклеточному барьеру, которые блокируют Fc рецепторы на В лимфоцитах мужа; 6. комплемент-зависимые антитела против родителя (APCA).
Возможные механизмы действия блокирующих антител.
Исследования in vitro показали, что во время беременности мать может вырабатывать аллергенные Т-клетки, которые могут разрушать эмбриональные клетки. Однако киллинговая функция сенсибилизированных Т-клеток может быть подавлена специфическими антителами, однако у 80-90% женщин с привычным абортом такие специфические блокирующие антитела не обнаруживаются, и неподавленные цитотоксические клетки присутствуют в организме. Эти клетки могут действовать непосредственно на эмбрион или косвенно, выделяя медиаторы воспаления, которые могут повредить плод или плаценту и вызвать выкидыш.
Иммунные эффекторные клетки: Т-клетки и NK-клетки в настоящее время являются наиболее изученными.
Лечение аллоиммунных повторяющихся выкидышей основано на активной иммунотерапии малыми дозами лимфоцитов: курс лечения начинается до зачатия, с тремя активными иммунизациями до зачатия и еще одним курсом активной иммунизации после зачатия; инъекции: 20-30 x 10?6 общих лимфоцитов, подкожно, с интервалом в 3 недели; сроки беременности: после первого курса пациентке предлагается забеременеть в течение 3 месяцев, затем проводится еще один курс, если беременность наступила. Если беременность наступила, назначается еще один курс лечения. Если беременность не наступает, при исключении бесплодия назначается новый курс иммунизации.
Возможные механизмы действия активной иммунотерапии лимфоцитами.
Использование специфических антигенов в качестве аллергенов, посредством аллергического ответа, побуждает пациента вырабатывать индивидуальные специфические факторы, которые повышают иммунную реактивность пациента и предотвращают распознавание и уничтожение эмбриональных или фетальных отцовских антигенов материнской иммунной системой.
О значительных побочных эффектах на мать и потомство не сообщалось. Мы не наблюдали различий в весе при рождении, постнатальном росте и интеллекте у потомства, прошедшего иммунотерапию, по сравнению с нормальным контролем, что подтверждает безопасность и эффективность иммунотерапии.
Лечение гомозиготного комбинированного аутоиммунного рецидивирующего выкидыша Пациентки с гомозиготным иммунитетом должны быть проверены на статус активации тромбоцитов и гиперкоагуляцию, и если это так, то следует назначить комбинированный антикоагулянтный режим, аспирин и/или низкомолекулярный гепарин на активной иммунной основе.
Специфические режимы.
1. гомозиготный иммунный тип без повышенной агрегации тромбоцитов и гиперкоагуляционного состояния:Применяйте активную иммунизацию.
2. гомозиготный тип с повышенной агрегацией тромбоцитов: активная иммунизация и аспирин.
3. гомозиготный тип с гиперкоагуляцией: активная иммунизация и низкомолекулярный гепарин.
4. гомозиготные с повышенной агрегацией тромбоцитов и гиперкоагуляцией: активная иммунизация, аспирин и низкомолекулярный гепарин.