I. Повторный выкидыш
1. самопроизвольный аборт.
Внутреннее определение — менее 28 недель гестации, вес плода менее 1000 г для прерывания беременности, составляет примерно 15% от общего числа выкидышей, а большинство спонтанных абортов происходит до 20~22 недель.
2. привычный выкидыш.
Речь идет о 3 и более самопроизвольных абортах, частота которых составляет от 0,5% до 3%; однако это определение из учебника, и в настоящее время чаще используется определение «повторный выкидыш».
3. Повторный выкидыш.
Раньше под этим определением подразумевалось более трех самопроизвольных абортов, но сейчас этот критерий снижен до двух и более. Это международная тенденция, поскольку клинические наблюдения показывают, что этиология трех и двух повторных абортов схожа с шансами последующих абортов, и что последствия каждого аборта снижают шансы пациентки забеременеть снова. Бесплодная пациентка подвержена риску стать бесплодной после повторяющихся выкидышей, и к этой группе пациентов следует относиться серьезно.
Согласно эпидемиологической статистике, частота повторных выкидышей составляет около 5%. В настоящее время этиология повторного выкидыша считается сложной и более трудноизлечимым бесплодием. Рецидивирующие выкидыши классифицируются как первичные (это означает, что у пациентки никогда не было в анамнезе полноценных родов) и вторичные (повторяющиеся самопроизвольные выкидыши, которые происходят впоследствии после того, как у пациентки были в анамнезе полноценные выделения).
4. Биохимическая беременность.
Это беременность, при которой уровень хорионического гонадотропина (ХГЧ) в крови повышен, но гестационный мешок не виден на УЗИ. Биохимическую беременность и самопроизвольный аборт иногда очень трудно определить, например, если у пациентки произошел выкидыш, мы не можем получить хорионическую ткань пациентки, поэтому трудно сказать, что это — биохимическая беременность, клиническая беременность или даже внематочная беременность?
До сих пор ведутся споры о том, является ли биохимическая беременность самопроизвольным или повторным выкидышем. Однако к пациентам с повторными биохимическими беременностями все же следует относиться серьезно, проводить диагностику и лечение. Вероятность хромосомных аномалий выше при очень ранней потере эмбриона, например, при биохимической беременности.
II. Причины и лечение повторного выкидыша
Существует множество этиологий, включая генетические аномалии, анатомические аномалии, аутоиммунные аномалии, инфекции и эндокринные факторы. На сегодняшний день в мире до сих пор неизвестно от 40% до 50% причин заболевания.
1. эмбриональные хромосомные аномалии.
Среди эмбрионов, у которых произошел выкидыш, 46% имели аномальный кариотип, поэтому половина выкидышей была вызвана хромосомными аномалиями эмбриона, из которых 53% были ранними выкидышами и 36% — поздними выкидышами. Чем раньше произошел самопроизвольный аборт, такой как биохимическая беременность и ранняя потеря эмбриона, тем выше вероятность эмбриональных хромосомных аномалий. Хромосомные аномалии у эмбрионов включают как числовые, так и структурные аномалии, причем наиболее частой числовой аномалией является трисомия хромосом.
В парах с нормальными хромосомами наличие хромосомных аномалий у плода связано с преклонным возрастом матери при родах. Структурные хромосомные аномалии, включая хромосомные транслокации, нередки у обоих супругов, и такие пары могут пройти скрининг на хромосомные аномалии у эмбриона методом ЭКО в трех поколениях. Хромосомные аномалии преимущественно передаются от матери (от 72% до 81% случаев). На пары с хромосомными аномалиями приходится 3,2% повторяющихся выкидышей и 0,2% невынашивающих пар. При хромосомных аномалиях у супружеских пар перед переносом эмбрионов требуется генетическая диагностика (PGD) и скрининг эмбрионов на хромосомы (PGS).
Женщинам с бесплодием и преклонным возрастом рекомендуется скрининг эмбрионов, особенно на предмет повторяющихся хромосомных аномалий эмбриона. Возраст женщины влияет на самопроизвольный аборт. Частота самопроизвольных абортов выше у женщин в возрасте 22-23 лет и ниже у женщин в возрасте 25-30 лет. После 30 лет частота эмбриональных хромосомных аномалий увеличивается, достигая 35% у женщин в возрасте 35 лет и 50% у женщин в возрасте 40 лет. Теперь, когда можно завести второго ребенка, многие женщины в возрасте 40 лет должны беспокоиться о частоте таких спонтанных абортов.
2. Эндокринные заболевания матери.
(1) Лютеиновая недостаточность
Лютеиновая недостаточность может стать причиной плохой реакции мекония на беременность и повлиять на имплантацию беременной яйцеклетки. Золотого стандарта для диагностики лютеиновой недостаточности не существует. В прошлом использовалась биопсия эндометрия, например, биопсия эндометрия в секреторной фазе, и патология, свидетельствующая о поздней пролиферации, могла рассматриваться как лютеиновая недостаточность, но это инвазивный тест, и он не часто используется.
Наиболее часто используемый диагноз: пик лютеинизирующего гормона до менструальной фазы относительно короткий, если он составляет менее 13 дней. Мониторинг 2-3 последовательных менструальных циклов и обнаружение прогестерона менее 10 нг/мг в лютеиновой фазе свидетельствует о лютеиновой недостаточности. Частой причиной лютеиновой недостаточности является малая овуляция фолликулов, в этом случае необходимы препараты, стимулирующие овуляцию, чтобы заставить фолликулы расти.
С другой стороны, пациентки, у которых овуляция проходит хорошо, но имеется лютеиновая недостаточность, нуждаются в дополнении препаратов для лютеиновой функции. У части пациенток с повторным выкидышем наблюдается лютеиновая недостаточность. Лютеиновую недостаточность можно лечить препаратами, которые способствуют развитию фолликулов и облегчают образование пиков лютеинизирующего гормона во время менструального цикла. У пациенток с эндометриозом часто наблюдается сочетание лютеинизации фолликулов, обусловленное аномальной выработкой лютеинизирующего гормона, или раннего начала овуляции мелких фолликулов, или недостаточной поддержки для окончательного созревания фолликулов и овуляции.
В качестве альтернативы может быть назначена терапия стимуляции лютеиновой функции: это когда хорионический гонадотропин вводится после повышения базальной температуры тела (овуляция), 1000-5000 ЕД, в зависимости от лекарственной формы в каждой больнице. Меньшие дозы можно вводить внутримышечно в разные дни, а большие дозы — внутримышечно каждый третий день. С другой стороны, может быть назначена лютеиновая заместительная терапия, то есть прогестерон вводится ежедневно в течение 10-14 дней с момента овуляции. Мета-анализ показал, что лютеиновая заместительная терапия эффективна при повторном выкидыше.
Прогестерон и эстроген, широко используемые для сохранения фертильности, обладают иммуномодулирующим действием и могут побудить организм вырабатывать фактор ограничения, который переключает иммунитет организма с Th1 на Th2 тип, что позволяет нормально забеременеть. Прогестерон очень важен для поддержания беременности. Прогестерон также важен, но его не следует давать в больших дозах, 10 мг/день недостаточно, но не более 40 мг/день. Уровень прогестерона в крови выделяется импульсами и сильно колеблется, поэтому не рекомендуется использовать уровень прогестерона в качестве индикатора развития беременности.
(2) Синдром поликистозных яичников
Синдром поликистозных яичников приводит к снижению качества яйцеклеток и толерантности эндометрия. 56% пациенток являются гиперсекреторами лютеинизирующего гормона, что приводит к преждевременному завершению второго мейоза и преждевременному созреванию яйцеклеток.
Кроме того, гиперандрогенемия и гиперинсулинемия при синдроме поликистозных яичников вредны для беременности. Лечение начинается с контроля веса и метформина при гиперинсулинемии. У некоторых пациенток с синдромом поликистозных яичников имеется сочетание антифосфолипидного синдрома, который может привести к тромбозу, что пагубно сказывается на кровоснабжении плода и чревато выкидышем, и требует интенсивной антикоагуляционной терапии.
(3) Гиперпролактинемия
Это может привести к лютеиновой недостаточности, снижению качества яйцеклеток и иммунным факторам. Эстроген, прогестерон и пролактин обладают иммуномодулирующим действием, а пролактин снижает секрецию ХГЧ из ранней плаценты человека. Для лечения требуется бромокриптан, а терапевтическую дозу необходимо варьировать в зависимости от уровня пролактина. После нормализации уровня пролактина не следует прекращать прием препарата и поддерживать минимальную дозу для поддержания пролактина в нормальном диапазоне. Слишком низкий уровень лактогена отрицательно сказывается на развитии плода. Использование бромокриптина во время беременности является спорным. Китайская медицинская ассоциация рекомендует использовать бромокриптин до 12 недель беременности у пациентов с гиперпролактинемией.
(4) Нарушения в работе щитовидной железы
Хорошо известно, что низкий уровень щитовидной железы вызывает выкидыши, а более поздние исследования выявили повышенное содержание антитиреоидных антител у пациенток с нормальным уровнем Т3 и Т4, у которых были выкидыши. Эти антитела возникают в результате активации аутоиммунитета щитовидной железы, в частности Т-клеток. Антитела к щитовидной железе токсичны для самой щитовидной железы.
Для пациентов с повышенными антитиреоидными антителами, у которых уровень тиреотропного гормона выше нормы (субклинический гипотиреоз), необходимо контролировать уровень тиреотропного гормона во время беременности с помощью эвгенола, чтобы уровень тиреотропного гормона был меньше или равен 2,5 во время ранней беременности, в то время как пациенты с высокими антителами к щитовидной железе без повышенного уровня тиреотропного гормона не требуют лечения.
Международный консенсус заключается в том, что субклинический гипотиреоз связан с повторным выкидышем и что уровень тиреоидстимулирующего гормона необходимо контролировать после беременности. В отличие от этого, при субклиническом гипертиреозе лечение не требуется, а субклинический или удовлетворительно контролируемый сахарный диабет не приводит к повторному выкидышу.
3. аномалии репродуктивного тракта матери.
(1) Аномалии матки у матери
15-20% самопроизвольных абортов связаны с пороками развития матки матери. Пороки развития матки включают однорогую, двурогую и двойную матку. Продольная матка связана с повторным выкидышем, а полная продольная матка не связана. В случаях повторного выкидыша с неполным средостением требуется медиастинотомия, и частота родов в полном сроке значительно выше после иссечения.
(2) Спайки матки
Спайки в матке являются незначительной причиной повторного выкидыша. В основном это результат серийных рецидивирующих абортов с кюретажем. Гистероскопия у женщин с одним самопроизвольным абортом показывает, что у 30% пациенток имеются проблемы с маткой, включая пороки развития матки и маточные спайки, поэтому она рекомендуется женщинам с повторяющимися выкидышами.
(3) Шейная недостаточность
Она является причиной позднего выкидыша и преждевременных родов. Если в анамнезе имеется данное заболевание, то после беременности проводится цервикальный керкаж, а швы должны быть сняты хирургическим путем перед родами. В настоящее время более распространенной процедурой является цервикальный керклаж после беременности. Если при гинекологическом осмотре обнаруживается открытое отверстие шейки матки, укорочение шейки матки и расширение внутреннего диаметра, необходимо срочное кольцевое лигирование.
(4) Фиброиды матки
Связь с повторным выкидышем в настоящее время неясна.
4. Нарушения иммунной функции
(i) Антифосфолипидный синдром
Антифосфолипидные антитела нарушают формирование трофобластического слоя плацентарного синцития, что приводит к мекониевой васкулопатии, тромбозу и вызывает воспалительную реакцию. Эти антитела могут привести к повреждению тканей, например, к повреждению трофэктодермы, что приводит к поверхностному прикреплению. Повреждение эндотелия сосудов, приводящее к тромбозу.
Лечение включает в себя.
(1) Гепарин.
Можно использовать либо гепарин, либо низкомолекулярный гепарин. Гепарин ингибирует связывание β2 гликопротеина с антифосфолипидными антителами, восстанавливает поврежденный трофобласт и блокирует активацию экдистероидного комплемента антифосфолипидными антителами. Низкомолекулярный гепарин с меньшей вероятностью вызывает уменьшение количества тромбоцитов и снижает частоту развития остеопороза, поэтому он используется более широко, чем гепарин.
(2) Аспирин.
Ингибирует агрегацию тромбоцитов, повышает уровень IL-3 и способствует пролиферации и эрозии трофобласта. Аспирин обладает не только антитромботическим, но и иммуномодулирующим действием. Аспирин обычно используется в относительно небольших дозах, менее 100 мг/сут, обычно 75 мг/сут, а аспирин, не превышающий 200 мг/сут, не оказывает тератогенного действия на плод. Принимая аспирин, не употребляйте вместе с ним кислые напитки, так как они могут спровоцировать желудочное кровотечение.
(3) Преднизон.
Иммуносупрессивное действие. Однако следует подчеркнуть, что его следует применять только в небольших дозах, не превышающих 10 мг в день.
(4) Иммуноглобулины.
В прошлом было установлено, что переливание крови и инфузии лейкоцитов могут лечить повторяющиеся выкидыши, поэтому иммуноглобулины чаще используются у пациентов с антифосфолипидным синдромом и у тех, кто имеет особенно высокую потенцию антител.
(5) Гидроксихлорохин и др.
(ii) Аллоиммунные аномалии
Беременность можно сравнить со своего рода полуавтотрансплантацией. Антигенная часть отца является антигеном для матери и, как правило, провоцирует реакцию отторжения у матери. Почему большинство женщин могут родить в полном сроке? Это происходит потому, что мать вырабатывает защитное антитело (фактор) для предотвращения атаки на плод.
При рецидивирующем выкидыше существует множество механизмов иммунитета, включая антитело-опосредованный, опосредованный Th-клетками и опосредованный NK-клетками. Беременность развивается до срока, когда преобладают цитокины типа Th2. Снижение активности NK-клеток оказывает защитное действие на беременность. Некоторые ученые обнаружили, что активность NK-клеток значительно повышена в тканях мекония женщин, у которых произошел выкидыш, но сейчас мы измеряем NK-клетки крови, которые не отражают NK-клетки мекония, и есть исследования, показывающие связь между NK-клетками крови и самопроизвольным абортом, которые необходимо изучить.
(iii) Иммунотерапия.
Введенный в практику в США, самые ранние исследования показали, что рецидивирующие выкидыши излечивались, когда пациенткам переливали кровь с лейкоцитами. В США было проведено двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование, в котором одну часть пациенток лечили лимфоцитами мужа, а другую — плацебо. Статистической разницы в частоте полноплодных родов между двумя группами не было, а проведенный позже мета-анализ показал, что иммунотерапия эффективна при первичных повторяющихся выкидышах (когда у пациентки никогда не было в анамнезе полноплодных родов), а иммуноглобулин более рекомендован при вторичных повторяющихся выкидышах.
Иммунотерапия в настоящее время очень противоречива, и много споров вызывает вопрос о закрытых антителах. Мы считаем, что иммунотерапия активирует цитокины в организме, особенно активацию цитокинов типа Th2, уделяя больше внимания изменениям в цитокинах пациента после иммунотерапии. Были достигнуты определенные успехи у пациенток, перенесших ЭКО с повторной неудачной имплантацией, но этот аспект требует дальнейшего изучения, и он действительно является более спорным.
5. склонность к эмболии
Это относится к группе синдромов, при которых нарушаются различные механизмы свертывания крови, предрасполагающие к образованию тромбов. Примерами являются тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии. Наследственная тромбофилия включает аномалии фактора V и аномалии коагулинов (дефицит протеина C, протеина S и антикоагулянтов). Наследственная тромбофилия может нарушать нормальную систему свертывания крови. Беременность — это гиперкоагуляционное состояние, и предрасположенность к тромбофилии может предрасполагать к образованию тромбов после беременности, что может повлиять на развитие плода. Рекомендуется тестирование на полиморфизмы гена метилентетрагидрофолат редуктазы MTHFR и активность фермента.
Снижение активности этого фермента может привести к большому накоплению гомоцистеина, что ведет к повреждению эндотелия. Снижение функции цистеина также приводит к недостаточному метилированию, в результате чего нарушается синтез ДНК или возникают хромосомные аномалии во время эмбрионального развития, что приводит к гибели эмбриона и выкидышу. Поэтому для беременных женщин необходимо большое количество витаминов группы В, по крайней мере, 6 мг В6 ежедневно, 0,4-1 мг фолиевой кислоты ежедневно и 0,025 мг ВБ12 ежедневно.
Мы также обнаружили, что некоторые пациенты с повышенным уровнем цистеина в сочетании с мутациями MTHFR принимают поливитамины до беременности, чтобы снизить уровень цистеина до нормы, и продолжают проверять уровень гомоцистеина, фолиевой кислоты и VB12 во время беременности до родов. Свертывание крови в организме является сложным процессом, с эндогенными и экзогенными каналами, а также фибринолитической системой, поэтому его необходимо рассматривать комплексно.
6. другие факторы
В повторном выкидыше играет роль и ряд других факторов, начиная с аномалий мужской спермы, включая олигоспермию и пороки развития сперматозоидов. Некоторые исследования показали, что аномалии спермы предрасполагают эмбрион к фрагментации ДНК, но жюри еще не определилось с этим. Курение, алкоголь и стресс также тесно связаны с самопроизвольным абортом.
Опросы, проведенные в нашем центре, показали, что худые пациенты чаще подвержены депрессии и что низкий уровень грамотности также положительно связан с уровнем депрессии. В менее строгом рандомизированном контролируемом исследовании за рубежом у беременных женщин, которые жили недалеко друг от друга и приходили в больницу каждые два месяца после зачатия для обследования без особого лечения, процент родов в полном сроке составил более 70%, поэтому психические факторы могут оказывать значительное влияние на повторный выкидыш.