Пароксетина гидрохлорид энтеральные таблетки пролонгированного высвобождения Инструкция по применению

Дата утверждения.
Дата пересмотра.
Пароксетина гидрохлорид энтеральные таблетки пролонгированного высвобождения Инструкция по применению
Внимательно прочитайте инструкцию и используйте под наблюдением врача

 Предупреждение: суицидальные мысли и антидепрессанты
Депрессия и некоторые психические расстройства по своей природе связаны с повышенным риском самоубийства. Результаты краткосрочных клинических исследований депрессии (БДР) и других психических расстройств показали, что антидепрессанты повышают риск суицидальных мыслей (суицидальных мыслей и суицидального поведения) у подростков и молодых взрослых (≤24 лет) по сравнению с плацебо. Тот, кто рассматривает возможность применения пароксетина гидрохлорида или других антидепрессантов у подростков и молодых взрослых (≤24 лет), должен сопоставить риски с клинической необходимостью. Краткосрочные клинические исследования не показали повышения риска суицидальных мыслей при применении антидепрессантов у взрослых в возрасте >24 лет по сравнению с плацебо; а у взрослых в возрасте 65 лет и старше риск суицидальных мыслей снижался при применении антидепрессантов. Пациенты всех возрастов должны находиться под тщательным наблюдением на предмет ухудшения клинических симптомов, суицидальных мыслей и аномальных изменений в поведении после начала лечения антидепрессантами. Семьям и лицам, ухаживающим за больными, следует предупредить, что они должны внимательно наблюдать за состоянием здоровья и общаться со своими врачами. Paroxetine Hydrochloride Enteric Extended-Release Tablets не одобрен для применения у педиатрических пациентов (см. [Меры предосторожности] — Предупреждения, ухудшение клинических симптомов и риск суицида).
Название препарата]
Генерическое название: Paroxetine Hydrochloride Enteric-Coated Sustained-Release TabletsEnglish Name: Paroxetine Hydrochloride Enteric-Coated Sustained-Release Tablets汉语拼音：Yansuan Paluoxiting Changrong Huanshipian
Ингредиенты
Основным ингредиентом этого препарата является пароксетина гидрохлорид.
Химическое название: (-)-(3S,4R)-4-(4-фторфенил)-3-[[[(3,4-метилендиокси)фенокси]метил]пиперидин гидрохлорид гемигидрат.
Химическая структурная формула.

Молекулярная формула: C19H20FNO3-HCl -1/2H2O
Молекулярная масса: 374,8 (свободная группа составляет 329,3)
【Свойства】.
Данный продукт представляет собой желтые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, после удаления оболочки — белые и светло-желтые двухслойные таблетки (спецификация 12,5 мг) или розовые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, после удаления оболочки — белые и розовые двухслойные таблетки (спецификация 25 мг).
Показания к применению
Для лечения депрессии у взрослых.
Эффективность пароксетина гидрохлорида в виде энтеральных таблеток пролонгированного высвобождения для лечения депрессивных эпизодов была установлена в ходе двух 12-недельных контролируемых клинических исследований среди амбулаторных пациентов с депрессией, отвечающих критериям диагноза Американского статистического руководства по психическим расстройствам (4-е издание). Антидепрессивный эффект пароксетина у госпитализированных пациентов с депрессией изучен недостаточно.
Безопасность эффективности пароксетина энтеральных таблеток пролонгированного высвобождения в течение более 12 недель систематически не оценивалась в контролируемых клинических исследованиях; однако эффективность пароксетина таблеток немедленного высвобождения для поддерживающего лечения до 1 года у пациентов с депрессией была подтверждена в контролируемых клинических исследованиях (см. [Клинические исследования]). Врачи, выбирающие пароксетин энтеральные таблетки пролонгированного высвобождения для длительного лечения, должны периодически заново оценивать долгосрочную эффективность препарата для отдельных пациентов.
[Технические характеристики].
По C19H20FNO3 (1) 12,5мг (2) 25мг
Дозировка]
Обычно применяемая начальная доза: Таблетки пароксетина гидрохлорида энтерального пролонгированного высвобождения обычно назначают один раз утром, до и после еды. Рекомендуемая начальная доза составляет 25 мг/день. В ходе клинических испытаний пациенты получали дозы от 25 мг/день до 62,5 мг/день, что показало эффективность пароксетина в виде таблеток с энтеральным покрытием и пролонгированным высвобождением в лечении депрессии. Как и у всех препаратов, эффективных при депрессии, существует временная задержка в наступлении полного действия пароксетина гидрохлорида в энтеральных таблетках пролонгированного высвобождения. Некоторые пациенты, для которых доза 25 мг/день является неэффективной, могут достичь эффективности при увеличении дозы на 12,5 мг в день, при этом между каждым увеличением дозы должно пройти не менее 1 недели. Максимальная доза составляет 62,5 мг в день.
Пациентов следует предупредить, что таблетки пароксетина энтеральные пролонгированного высвобождения следует глотать целиком, не разжевывая и не измельчая.
Поддерживающая терапия: Нет уверенности в том, как долго пациенты, получающие энтеральные таблетки пролонгированного высвобождения пароксетина гидрохлорида, должны принимать препарат. Общепризнано, что острые эпизоды депрессии требуют нескольких месяцев или даже более длительного поддерживающего лечения медикаментами. Неясно, должна ли доза этого препарата, используемая для поддерживающего лечения, быть такой же, как и доза, используемая для лечения в острой фазе.
Систематические оценки эффективности таблеток пароксетина гидрохлорида немедленного высвобождения показали, что средняя доза 30 мг/сут в течение более 1 года непрерывного лечения сохраняет эффективность, что эквивалентно 37,5 мг/сут таблеток пароксетина гидрохлорида энтерального пролонгированного высвобождения, если судить по относительной биодоступности (см. [Фармакокинетика]).
Особые группы населения:
Беременные женщины на поздних сроках беременности (второй триместр): у новорожденных, подвергшихся воздействию пароксетина энтеральных таблеток пролонгированного высвобождения и других селективных ингибиторов обратного захвата 5-гидрокситриптамина или селективных ингибиторов обратного захвата норэпинефрина на поздних сроках беременности (второй триместр), развивались сопутствующие заболевания, которые требовали длительной госпитализации, респираторной поддержки и кормления через зонд (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ). При лечении пароксетином беременных женщин на поздних сроках (второй триместр) врачи должны тщательно взвесить потенциальные риски и преимущества лечения. Врачи могут рассмотреть возможность снижения дозы пароксетина во втором триместре беременности.
Пожилые или ослабленные пациенты и пациенты с тяжелыми печеночными или почечными нарушениями: Рекомендуемая начальная доза составляет 12,5 мг/день для пожилых пациентов, ослабленных пациентов и/или пациентов с тяжелыми печеночными или почечными нарушениями. При наличии показаний доза может быть увеличена. Максимальная доза не должна превышать 50 мг в день.
Взаимозаменяемое применение с ингибиторами моноаминоксидазы: прекратите прием ингибиторов моноаминоксидазы как минимум на 14 дней до начала лечения пароксетином в виде таблеток с энтеральным покрытием пролонгированного высвобождения. Аналогично, прекратите прием пароксетина гидрохлорида в энтеральных таблетках пролонгированного высвобождения по крайней мере на 14 дней до начала лечения ингибиторами моноаминоксидазы.
Прекращение приема пароксетина энтеральных таблеток пролонгированного высвобождения: Некоторые симптомы, связанные с прекращением лечения таблетками пароксетина гидрохлорида немедленного высвобождения или пароксетина гидрохлорида энтеральных таблеток пролонгированного высвобождения, были обобщены (см. [Меры предосторожности]). Пациентов следует наблюдать на предмет изменения этих симптомов после прекращения лечения, независимо от показаний к лечению пароксетина гидрохлорида энтеральными таблетками пролонгированного высвобождения. Дозу препарата следует снижать как можно более постепенно, а не прекращать резко. Если в процессе снижения дозы возникают непереносимые симптомы, рассмотрите возможность возобновления прежней дозы с последующим более постепенным снижением дозы.
Неблагоприятные реакции
Информация о «Нежелательных явлениях, наблюдаемых в краткосрочных контролируемых клинических исследованиях с применением Пароксетина гидрохлорида энтеральных таблеток с продленным высвобождением» была получена на основе данных трех плацебо-контролируемых клинических исследований. В ходе анализа была обобщена информация из двух клинических исследований депрессии, в которых принимали участие пациенты в возрасте от 18 до 65 лет, а информация из третьего гериатрического клинического исследования депрессии (возраст от 60 до 88 лет) была обобщена отдельно.
Дополнительная информация о нежелательных явлениях была получена из дополнительной информации о нежелательных явлениях, связанных с пароксетином энтеральными таблетками пролонгированного высвобождения и пароксетина гидрохлорида таблетками немедленного высвобождения (см. раздел «Другие нежелательные явления»).
Нежелательные явления, наблюдаемые в краткосрочных контролируемых клинических исследованиях с применением пароксетина гидрохлорида в энтеральных таблетках пролонгированного высвобождения.
Нежелательные явления, приведшие к прекращению лечения: В двух клинических исследованиях депрессии, объединенных в пул, 10% (21/212) пациентов прекратили прием пароксетина в таблетках с энтеральным покрытием и пролонгированным высвобождением из-за нежелательных явлений. Наиболее распространенные (≥1%) и считающиеся связанными с приемом препарата (например, события, при которых частота прекращения приема пароксетина гидрохлорида энтеральных таблеток пролонгированного высвобождения была в два или более раз выше, чем в группе плацебо) нежелательные явления представлены в следующей таблице.
 Пароксетина гидрохлорид энтеральные таблетки с продленным высвобождением
(n = 212) Плацебо
(n = 211) Тошнота 3,7% 0,5% Слабость 1,9% 0,5% Головокружение 1,4% 0,0% Сонливость 1,4% 0,0% В контролируемом клиническом исследовании у пожилых пациентов с депрессией 13% (13/ 104) пациентов, принимавших пароксетина гидрохлорид энтеральные таблетки пролонгированного высвобождения, прекратили лечение из-за нежелательных явлений. Неблагоприятные события, которые соответствовали вышеуказанным критериям, представлены в следующей таблице.
 Пароксетина гидрохлорид энтеральные таблетки с продленным высвобождением
(n = 104) Плацебо
(n = 109) Тошнота 2,9% 0,0% Головная боль 1,9% 0,9% Депрессия 1,9% 0,0% Нарушения функции печени 1,9% 0,0% Общие нежелательные явления:Объединенные данные двух клинических исследований, в которых были зафиксированы общие нежелательные явления (частота возникновения которых превышала 5% и была как минимум в два раза выше, чем в группе плацебо, см. таблицу 1 ниже) для пароксетина гидрохлорида энтеральных таблеток пролонгированного высвобождения для лечения депрессии, были следующими: аномальная эякуляция, аномальное зрение, запор, снижение либидо, диарея, головокружение, женская сексуальная дисфункция, тошнота, сонливость, повышенная потливость, травмы, тремор и зевота.
Используя те же критерии, нежелательные явления, связанные с применением пароксетина гидрохлорида энтеральных таблеток пролонгированного высвобождения в клинических испытаниях у пожилых пациентов с депрессией, были следующими: аномальная эякуляция, запор, снижение аппетита, сухость во рту, импотенция, инфекция, снижение либидо, повышенная потливость и тремор.
Частота возникновения нежелательных явлений в контролируемых клинических исследованиях: В таблице 1 приведены данные о частоте возникновения нежелательных явлений в 1% и более у пациентов с депрессией в группе лечения пароксетина гидрохлорида энтеральными таблетками пролонгированного высвобождения в двух краткосрочных (12-недельных) плацебо-контролируемых клинических исследованиях у пациентов в возрасте 18-65 лет с диапазоном доз 25-62,5 мг/сут пароксетина гидрохлорида энтеральными таблетками пролонгированного высвобождения. В таблице 2 обобщены нежелательные явления с частотой возникновения 5% и более в группе пароксетина энтеральных таблеток пролонгированного высвобождения у пожилых (60-88 лет) пациентов с депрессией в краткосрочном (12-недельном) плацебо-контролируемом клиническом исследовании с диапазоном доз 12,5 — 50 мг/сут пароксетина гидрохлорида энтеральных таблеток пролонгированного высвобождения.
Врачи напоминают, что вышеуказанные нежелательные явления не могут быть использованы для прогнозирования частоты нежелательных явлений в обычной клинической практике, поскольку характеристики клинических пациентов и другие факторы отличаются от характеристик пациентов в клинических испытаниях. Аналогичным образом, данные о частоте встречаемости, полученные в других клинических исследованиях с использованием различных методов лечения, различных способов применения и исследователей, несопоставимы. Данные приводятся для того, чтобы показать степень значимости лекарственных и нелекарственных факторов для оценки частоты неблагоприятных событий в популяционных исследованиях и для информирования врачей при назначении препаратов.
Таблица 1. Нежелательные явления во время лечения с частотой встречаемости ≥1% в двух клинических исследованиях энтеральных таблеток пароксетина гидрохлорида с пролонгированным высвобождением для лечения депрессии1, 2
Системы человека/неблагоприятные события Частота неблагоприятных событий (%) Пароксетина гидрохлорид таблетки энтеральные пролонгированного высвобождения
(n = 212) Плацебо
(n = 211) Системная головная боль 27%20% ослабление 14%9% инфекция 38%5% боль в животе 7%4% боль в спине 5%3% травма 45%1% боль 53%1% аллергические реакции 62%1% сердечно-сосудистая система сердцебиение 1% 0% вазодилатация 72% 0% пищеварительная система тошнота 22%10% диарея 18%7% сухость во рту 15%8% запор 10%4% вздутие живота 6%4% потеря аппетита 4%2% рвота2%1% нервная система сонливость22%8% бессонница17%9% головокружение14%4% гипоактивное сексуальное желание7%3% тремор7%1% повышенный мышечный тонус3%1% сенсорные нарушения3%1% возбуждение2%1% расстройства1%0% дыхательная система зевота5%0% ринит4%1% усиление кашля2%1% бронхит1%0% кожа и периферические ткани гипергидроз6%2% фоточувствительность2%0% Особые ощущения Нарушения зрения 85%1% Нарушения вкуса 2% 0% Мочеполовая система Нарушения эякуляции 9,1026%1% Нарушения женской половой сферы 9,1110%<1% Импотенция 95%3% Инфекции мочевыводящих путей 3%1% Нарушения менструального цикла 92%<1% Вагинит 92% 0% 1. Не включает нежелательные явления, частота которых в группе энтеральных таблеток пролонгированного высвобождения пароксетина гидрохлорида была ниже, чем в группе плацебо или равна ей события. Эти нежелательные явления включали: аномальные сновидения, беспокойство, артралгию, деперсонализацию, дисменорею, диспепсию, гипермоторику, гиперфагию, миалгию, невротизм, фарингит, пурпуру, сыпь, респираторные заболевания, синусит, дизурию и увеличение веса.
2. <1% определяется как больше 0 и меньше 1%.
3. в основном грипп.
4. незаметные множественные повреждения.
Незаметные множественные очаги боли.
Чаще всего сезонные аллергические симптомы.
Обычная гиперемия.
В основном затуманенное зрение.
В зависимости от количества мужчин или женщин.
В основном отсутствие сексуального удовольствия и задержка эякуляции.
Преимущественно дефицит сексуального удовольствия и задержка оргазма.
Таблица 2. Нежелательные явления во время лечения с частотой встречаемости ≥5% в клиническом исследовании энтеральных таблеток пароксетина гидрохлорида с пролонгированным высвобождением для лечения депрессии у пожилых людей1,2

Система человека/неблагоприятные события % Сообщается о неблагоприятных событиях Пароксетин гидрохлорид
Энтеральные таблетки с пролонгированным высвобождением
(n = 104) Плацебо
(n = 109) Системная головная боль 17%13% дебилизм 15%14% травма 8%5% инфекция 6%2% пищеварительная система сухость во рту 18%7% диарея 15%9% запор 13%5% диспепсия 13%10% снижение аппетита 12%5% вздутие живота 8%7% нервная система сонливость 21%12% бессонница 10%8% головокружение 9%5% снижение либидо 8%<1% тремор 7% 0% Повышенная потливость кожи и периферических тканей10%<1% Мочеполовая система Нарушения эякуляции3,417%3% Импотенция39%3%1. Нежелательные явления, не включенные в перечень нежелательных явлений при применении таблеток пароксетина гидрохлорида энтеральных пролонгированного высвобождения, были ниже или эквивалентны частоте возникновения в группе плацебо. Эти явления включали тошноту и нарушения дыхания.
2. <1% определяется как выше 0 и ниже 1%.
3. исходя из количества пациентов мужского пола.
4. в основном отсутствие сексуального удовольствия или задержка эякуляции.
Дозовая зависимость нежелательных явлений: Сравнение частоты нежелательных явлений в плацебо-контролируемых исследованиях таблеток с фиксированной дозой пароксетина гидрохлорида с немедленным высвобождением для лечения депрессии показало четкую дозовую зависимость нежелательных явлений, чаще связанных с пароксетина гидрохлорида с немедленным высвобождением.
Мужская и женская дисфункция и селективные ингибиторы обратного захвата 5-гидрокситриптамина: Хотя либидо, сексуальная активность и сексуальное удовлетворение часто являются клиническими проявлениями психических расстройств, они также могут быть результатом фармакологического лечения. В отдельных случаях есть некоторые доказательства того, что селективные ингибиторы обратного захвата 5-гидрокситриптамина могут вызывать эти сексуальные дисфункции.
Врачей предупреждают, что частота, указанная в инструкции, может быть ниже реальной, поскольку пациенты и врачи могут быть менее склонны обсуждать сексуальный опыт.
Ниже приводится краткая информация о частоте возникновения симптомов нарушения сексуальной функции в двух плацебо-контролируемых клинических исследованиях у пациентов с депрессией.
 Пароксетина гидрохлорид энтеральные таблетки пролонгированного высвобождения плацебо n (мужчины) 7878 Снижение либидо 10% 5% Эякуляторная дисфункция 26% 1% Импотенция 5% 3% n (женщины) 134133 Снижение либидо 4% 2% Оргазмическая дисфункция 10% <1% Не было адекватных, контролируемых клинических исследований, изучающих аномальную сексуальную функцию при лечении пароксетина гидрохлоридом.
Лечение пароксетина гидрохлоридом было связано с несколькими случаями аномальной эрекции полового члена, но все эти пациенты выздоровели без последствий.
Хотя точный риск сексуальных отклонений, связанных с терапией селективными ингибиторами обратного захвата 5-гидрокситриптамина, трудно определить, врачам следует регулярно спрашивать об этих возможных побочных эффектах.
Изменения веса и жизненных показателей: У некоторых пациентов наблюдалась значительная потеря веса во время лечения пароксетина гидрохлорида энтеральными таблетками пролонгированного высвобождения; однако у пациентов в контролируемых клинических исследованиях пароксетина гидрохлорида энтеральными таблетками пролонгированного высвобождения или таблетками с немедленным высвобождением наблюдалась лишь незначительная средняя потеря веса (приблизительно 1 фунт). В контролируемых клинических исследованиях с применением пароксетина гидрохлорида в энтеральных таблетках с пролонгированным высвобождением или немедленным высвобождением не было отмечено значительных изменений жизненно важных показателей (систолическое артериальное давление, диастолическое артериальное давление, пульс и температура).
Изменения ЭКГ: Были проанализированы ЭКГ 682 пациентов в группе лечения таблетками пароксетина гидрохлорида немедленного высвобождения и 415 пациентов в группе плацебо в контролируемых исследованиях, и клинически значимых изменений ЭКГ не наблюдалось.
Функция печени: В объединенном анализе двух контролируемых клинических исследований пароксетина гидрохлорида в виде энтеральных таблеток с пролонгированным высвобождением частота нарушений функции печени была одинаковой у пациентов в группах пароксетина гидрохлорида в виде энтеральных таблеток с пролонгированным высвобождением и плацебо. В группе лечения энтеральными таблетками замедленного высвобождения пароксетина гидрохлорида по сравнению с группой плацебо не было разницы в процентном соотношении пациентов со значительными отклонениями показателей щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ) и билирубина.
В клиническом исследовании, проведенном среди пожилых пациентов с депрессией, у трех из 104 пациентов в группе лечения пароксетином в виде энтеральных таблеток пролонгированного высвобождения наблюдалось потенциально клинически значимое повышение уровня аминотрансфераз, двое из которых вышли из исследования из-за нарушения функции печени, а у одного аминотрансферазы нормализовались при продолжении лечения. Ни у одного из 109 пациентов в группе плацебо не наблюдалось потенциально клинически значимого повышения уровня аминотрансфераз.
В сводном анализе плацебо-контролируемых клинических исследований таблеток пароксетина гидрохлорида немедленного высвобождения частота нарушений функции печени у пациентов в группе лечения была не выше, чем в группе плацебо.
Галлюцинации: В объединенном анализе клинических исследований таблеток пароксетина гидрохлорида с немедленным высвобождением галлюцинации наблюдались у 22 из 9 089 пациентов в группе лечения препаратом и у 4 из 3 187 пациентов в группе плацебо.
Другие нежелательные явления, наблюдавшиеся при клинической разработке пароксетина.
Нежелательные явления, зарегистрированные в ходе клинической разработки таблеток пароксетина гидрохлорида энтерального пролонгированного высвобождения и/или таблеток пароксетина гидрохлорида немедленного высвобождения, перечислены ниже и включают только те нежелательные явления для таблеток пароксетина гидрохлорида энтерального пролонгированного высвобождения, которые не были перечислены ранее, связаны ли эти нежелательные явления с таблетками пароксетина гидрохлорида энтерального пролонгированного высвобождения, неясно.
Неблагоприятные события перечислены в алфавитном порядке в системе человека, а основные неблагоприятные события, имеющие клиническое значение, перечислены в разделе [Меры предосторожности].
Системные: нечасто — озноб, отек лица, лихорадка, гриппоподобный синдром, недомогание; редко — абсцессы, анафилактические реакции, антихолинергический синдром, снижение температуры тела; также наблюдается при адренергическом синдроме, шейном тонусе и сепсисе.
Сердечно-сосудистая система: нечасто — стенокардия, брадикардия, гематома, гипертония, гипотония, сердцебиение, вертикальная гипотония, наджелудочковая тахикардия, синкопе; редко — блокада ветвей пучка; также синусовая аритмия, фибрилляция предсердий, цереброваскулярная катастрофа, застойная сердечная недостаточность, снижение сердечного выброса, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, бледность, флебит, тромбоэмболия легочной артерии, преждевременные наджелудочковые сокращения, тромбофилия. флебит, тромбоз, сосудистая головная боль и преждевременные сокращения желудочков.
Со стороны пищеварительной системы: нечасто — ночной скрежет зубами, дисфагия, отрыжка, гастрит, гастроэнтерит, гастро-эзофагеальный рефлюкс, гингивит, геморрой, отклонения в функциональных анализах печени, черный стул, панкреатит, ректальное кровотечение, зубная боль, язвенный стоматит; редко — колит, воспаление языка, гиперплазия десен, гепатомегалия, спленомегалия, нарушение слюноотделения, кишечная непроходимость, пептическая язва, язва желудка, спазм глотки; также стоматит типа стоматита, гематохезия, гиперфагия, спазм поджелудочной железы, желчекаменная болезнь, дуоденит, энтерит, эзофагит, пробка в кале, недержание кала, кровоточивость десен, рвота кровью, гепатит, илеит, кишечная непроходимость, желтуха, язвы во рту, увеличение слюнных желез, воспаление слюнных желез, стоматит, обесцвечивание языка, отек языка.
Эндокринная система: нечасто — кисты яичников, боли в яичках; редко — сахарный диабет, зоб, гипертиреоз; также гипотиреоз, тиреоидит.
Гематологическая и лимфатическая система: нечасто, анемия, эозинофилия, гипохромная анемия, лейкоцитоз, лейкопения, лимфаденопатия, пурпура; редко, тромбоцитопения; также несоответствие размера эритроцитов, базофилия, длительное время кровотечения, лимфоэдема, лимфоцитоз, микроцитарная анемия, мононуклеоз, нормоцитарная анемия и тромбоцитоз.
Иммунная система: очень редко — тяжелые аллергические реакции (включая тахифилаксию и ангионевротический отек).
Нарушения обмена веществ и питания: нечасто — генерализованные отеки, гипергликемия, гипокалиемия, периферические отеки, повышение АСТ, повышение АЛТ и жажда; редко — билирубинемия, дегидратация, гиперкалиемия, ожирение; возможно повышение щелочной фосфатазы, повышение азота мочевины, повышение креатинфосфокиназы; также наблюдаются: повышение гамма-глобулина, подагра, гиперкальциемия, гиперхолестеринемия, гиперфосфатемия, гипокальциемия, гипогликемия, гипогликемия. кальциемия, гипогликемия, гипонатриемия, кетоз, повышение уровня лактатдегидрогеназы и повышение уровня небелкового азота (NPN).
Скелетно-мышечная система: нечасто — артрит, бурсит, тендинит; редко — мышечная слабость, миопатия, миозит; также наблюдаются: генерализованная спастичность, остеопороз, теносиновит и подергивание рук и ног.
Неврологические: часто встречается депрессия. Реже встречаются амнезия, судороги, деперсонализация, дистония, эмоциональная нестабильность, галлюцинации, гипералгезия, гипокинезия, дискинезия, повышение либидо, невралгия, невропатия, нистагм, парестезия и головокружение. В редких случаях: атаксия, кома, диплопия, дискинезия, враждебность, параноидальные реакции, косая шея, абстинентный синдром. Также наблюдаются: аномалии походки, неспособность к сидячей работе, двигательная неспособность, афазия, хореоатетоз, аномалии периферических органов чувств, бред, галлюцинации, дисфония, эйфория, экстрапирамидный синдром, фасцикулюс тременс, большие судороги, ноцицептивная гиперчувствительность, раздражительность, маниакальная реакция, маниакально-депрессивная реакция, менингит, миелит, периферический неврит, психоз, психотическая депрессия, гипорефлексия, гиперрефлексия, ксилопия. стискивание зубов.
Дыхательная система: часто встречается фарингит. Реже встречаются астма, диспноэ, эпистаксис, ларингит, пневмония; также дисфония, эмфизема, кровохарканье, извержение, гипервентиляция, фиброз легких, отек легких, грипп и увеличение объема мокроты.
Кожа и ее придатки: обычно сыпь; реже — акне, алопеция, сухость кожи, экзема, зуд; редко: эксфолиативный дерматит, фурункулы, импетиго, себорейный дерматит; также: ангионевротический отек, экхимозы, многоформная эритема, узловатая эритема, гирсутизм, макулопапулезная сыпь, изменения пигментации кожи, гиперплазия, язвы кожи, снижение потоотделения и макулопапулезная сыпь. Очень редко: тяжелые кожные побочные реакции (включая многоформную эритему, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермолизный буллез), крапивница, реакции фоточувствительности.
Особые ощущения: нечасто — конъюнктивит, оталгия, кератоконъюнктивит, астенопия, светобоязнь, кровоизлияние в сетчатку, шум в ушах; редко — блефарит, дефекты поля зрения; также амблиопия, неодинаковые зрачки, нечеткость зрения, катаракта, отек конъюнктивы, язвы роговицы, глухота, выпячивание глаз, глаукома, повышенная чувствительность слуха, ночная слепота, нарушения обоняния, птоз и потеря чувства вкуса.
Мочеполовая система: обычно дисменорея; реже протеинурия, боль в груди, цистит, простатит, диспареуния, задержка мочи; редко: увеличение груди, неоплазия груди, женская лактация, гематурия, камни в почках, нефрит, ночная полиурия, нарушения после беременности и родов, воспаление труб, недержание мочи, увеличенные фибромиомы матки, нарушения менструального цикла (включая обильные менструации, маточные кровотечения и аменорею); видимая грудь. атрофия, аномальная эякуляция, поражения эндометрия, эпидидимит, фиброкисты молочных желез, аномальная лейкорея, мастит, олигурия, полиурия, пиурия, уретрит, протоковый рисунок, ургентность мочеиспускания, мочевые камни, спазмы матки и вагинальные кровотечения.
ПОСТМАРКЕТИНГОВЫЕ ОТЧЕТЫ: С момента начала продаж были получены спонтанные сообщения о нежелательных явлениях от пациентов, принимавших таблетки пароксетина гидрохлорида с немедленным высвобождением и не перечисленных выше; нежелательные явления, которые могут быть не связаны с препаратом, включают: острый панкреатит, повышение показателей анализа функции печени (в наиболее тяжелых случаях смерть наступала от печеночного некроза, значительное повышение уровня аминотрансфераз, связанное с печеночной недостаточностью), синдром Гийена-Барре. токсический буллезный эпидермолиз, аномальная эрекция полового члена, синдром антидиуретической дисрегуляции, пролактинома, наводящие симптомы и переполнение, злокачественные синдромоподобные явления, синдром 5-гидрокситриптамина; экстрапирамидные симптомы включают: неспособность к сидячей работе, брадикинезию, анкилоз зубчатых колес, дистонию, гипертонию, кинетический глазной криз, связанный с комбинацией пимозида; тремор и стоматит; стойкий эпилептический статус, острая почечная недостаточность, легочная недостаточность. острая почечная недостаточность, легочная гипертензия, аллергический альвеолит, аллергические реакции, судороги, ларингоспазм, неврит зрительного нерва, порфирия, фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия (включая tip-twist), тромбоцитопения, гемолитическая анемия, события, связанные с нарушением кроветворения (включая: апластическую анемию, панцитопению, дисплазию костного мозга и агранулоцитоз) и синдромы васкулита (например, аллергическая пурпура). Сообщалось об одном случае применения фенитоина в сочетании с пароксетина гидрохлоридом в течение 4 недель, что привело к повышению уровня фенитоина в крови. Сообщалось об одном случае тяжелой гипотензии у пациента, длительно принимавшего метопролол.
Противопоказания]
Данный препарат не следует использовать в сочетании с ингибиторами моноаминоксидазы (включая антибиотик линезолид, обратимый, неселективный ингибитор моноаминоксидазы и метиленовый синий (гипометиленовый синий)) или в течение двух недель после окончания лечения ингибиторами моноаминоксидазы. Аналогичным образом, ингибиторы моноаминоксидазы не следует применять в течение двух недель после окончания лечения данным препаратом (подробнее см. в разделе [Лекарственное взаимодействие]).
Этот препарат не следует использовать в сочетании с метиодиазином. Поскольку, как и другие препараты, ингибирующие печеночный изофермент цитохрома P450 CYP450 2D6, этот препарат может вызвать повышение концентрации метиодиазина в плазме крови (см. [Лекарственное взаимодействие]). Применение только метидиазида может привести к удлинению интервала QTc с тяжелыми желудочковыми аритмиями, такими как желудочковая тахикардия и внезапная смерть.
Комбинация с пимозидом противопоказана (см. [Меры предосторожности]).
Таблетки пароксетина гидрохлорида энтеральные с продленным высвобождением противопоказаны пациентам с повышенной чувствительностью к пароксетина гидрохлориду или другим компонентам пароксетина гидрохлорида энтеральные с продленным высвобождением.
[Внимание].
Предупреждения
Клиническое ухудшение и риск самоубийства:
У взрослых или детей с депрессией (БДР) при приеме антидепрессантов или без них может наблюдаться ухудшение депрессивных симптомов и/или суицидальные мысли и суицидальное поведение (суицидальные мысли), и этот риск сохраняется во время болезни до достижения значительной ремиссии. Известно, что риск самоубийства связан с депрессией и некоторыми другими психическими расстройствами, которые сами по себе являются самыми сильными предикторами возникновения самоубийства. Долгое время считалось, что ранние этапы лечения антидепрессантами вызывают ухудшение состояния и суицидальные мысли у некоторых пациентов. Комплексный анализ данных краткосрочных, плацебо-контролируемых клинических испытаний антидепрессантов (SSRIs и других классов) показал, что эти препараты усиливают суицидальные мысли и суицидальное поведение (суицидальные мысли) у детей, подростков и молодых взрослых (18-24 года) с депрессией и другими психическими расстройствами. Краткосрочные клинические испытания антидепрессантов показали отсутствие повышенного риска самоубийств у взрослых пациентов старше 24 лет по сравнению с плацебо и снижение риска самоубийств у взрослых пациентов старше 65 лет.
Комплексный анализ данных плацебо-контролируемых клинических исследований у детей и подростков с депрессией, обсессивно-компульсивным расстройством или другими психическими расстройствами включал 24 краткосрочных клинических исследования девяти антидепрессантов на 4400 пациентах. При лечении взрослых с депрессией или другими психическими расстройствами объединенный анализ плацебо-контролируемых клинических исследований включал 295 краткосрочных исследований (средняя продолжительность 2 месяца) 11 антидепрессантов с участием более 77 000 пациентов. Риск самоубийства варьировался между препаратами, но почти все протестированные препараты показали тенденцию к увеличению риска самоубийства у более молодых пациентов; абсолютный риск самоубийства также варьировался между показаниями, с наибольшей частотой при депрессии.
Различия в риске (между препаратом и плацебо) были относительно стабильными в возрастной стратификации и между показаниями, и эти различия подробно представлены в таблице 3 (различия между препаратом и плацебо в количестве самоубийств на 1000 пролеченных пациентов).
Таблица 3
Возрастной диапазон Различия между препаратом и плацебо в количестве самоубийств на 1000 пролеченных пациентов Количество случаев увеличилось по сравнению с плацебо<18 14 больше случаев 18-24 5 больше случаев Уменьшилось по сравнению с плацебо 25-64 1 меньше случаев ≥65 6 меньше случаев Для данного препарата не было самоубийств ни в одном педиатрическом клиническом исследовании и самоубийств в клинических исследованиях для взрослых, но эти данные еще не получены. недостаточны для оценки влияния препарата на самоубийство.
Неизвестно, повышается ли риск самоубийства при длительном приеме лекарств (например, более нескольких месяцев). Однако данные клинических испытаний плацебо-контролируемого поддерживающего лечения у взрослых с депрессией показывают, что применение антидепрессантов задерживает возобновление депрессии.
Все пациенты, принимающие антидепрессанты, должны находиться под надлежащим и тщательным наблюдением на предмет ухудшения состояния, появления суицидальных мыслей и аномальных поведенческих изменений, особенно в течение первых нескольких месяцев лечения или при изменении дозы препарата (увеличении или уменьшении).
У взрослых и педиатрических пациентов, получавших антидепрессанты для лечения депрессии, а также по другим показаниям, независимо от того, были ли у них психозы, наблюдались следующие симптомы: тревога, возбуждение, панические атаки, бессонница, раздражительность, враждебность, агрессия, импульсивность, неспособность сидеть спокойно (трудности с сидением), гипомания и мания. Хотя причинно-следственная связь между этими симптомами и клиническим ухудшением депрессии и/или риском самоубийства не доказана, эти симптомы могут быть предвестниками суицидального поведения.
Если депрессия пациента продолжает ухудшаться, у него появляются суицидальные мысли/поведение, признаки обострения депрессии или предвестники суицида, особенно если эти симптомы тяжелые, экстренные или новые, следует рассмотреть вопрос об изменении схемы лечения, включая возможную необходимость прекращения приема лекарств.
Если принято решение о прекращении лечения, дозу следует снижать как можно быстрее в связи с риском прекращения лечения, учитывая, что при резком прекращении лечения могут возникнуть некоторые симптомы (см. [ДОЗА]).
Во время лечения антидепрессантами депрессии или по другим показаниям (психиатрическим или нет) члены семьи или лица, осуществляющие уход, должны быть предупреждены о том, что за пациентом следует внимательно наблюдать на предмет эйфории, раздражительности, аномальных изменений в поведении или других симптомов, описанных выше, и суицидальных мыслей, и что об этих симптомах следует незамедлительно сообщить медицинскому персоналу или медицинскому работнику. Члены семьи или лица, ухаживающие за больным, должны ежедневно контролировать его состояние.
Для снижения риска передозировки препарат следует назначать в минимально возможной дозе таблеток и в сочетании с надлежащей практикой ведения пациента.
Скрининг пациентов на биполярное расстройство: Депрессивные эпизоды могут быть начальным проявлением биполярного расстройства, и обычно считается (хотя это не доказано в контролируемых клинических испытаниях), что лечение депрессивных эпизодов только антидепрессантами у пациентов с риском биполярного расстройства может увеличить вероятность обострения их смешанных/маниакальных эпизодов. Неясно, происходит ли этот сдвиг в симптомах также, как описано выше. Перед началом лечения антидепрессантами пациенты должны пройти адекватное обследование, чтобы определить, не подвержены ли они риску развития биполярного расстройства; это обследование должно включать подробный психиатрический анамнез, а также семейную историю суицида, биполярного расстройства и депрессии. Следует отметить, что данный препарат не одобрен для лечения биполярного расстройства.
Возможные взаимодействия с ингибиторами моноаминоксидазы: сообщалось о серьезных, даже смертельных реакциях при совместном применении ингибиторов моноаминоксидазы (MAOI) у пациентов, получающих один ингибитор обратного захвата 5-гидрокситриптамина, включая гипертермию, ригидность, миоклонус, вегетативную нестабильность с быстрыми колебаниями жизненных показателей, изменение психического статуса (включая крайнюю эйфорию, прогрессирующую до делирий и кома). О подобных реакциях также сообщалось у пациентов, которые недавно прекратили прием таких препаратов и начали лечение ингибитором моноаминоксидазы. В некоторых случаях наблюдались признаки, сходные с признаками злокачественного синдрома блокаторов нервов. Данные исследований на людях о взаимодействии ингибиторов моноаминоксидазы с этим препаратом отсутствуют, а ограниченные данные исследований на животных позволяют предположить, что комбинация пароксетина гидрохлорида и аналогов ингибиторов моноаминоксидазы может оказывать синергическое действие, повышая артериальное давление и вызывая поведенческое возбуждение. Поэтому не рекомендуется использовать данный препарат в сочетании с ингибиторами моноаминоксидазы (включая антибиотик линезолид, обратимый, неселективный ингибитор моноаминоксидазы) или в течение двух недель после прекращения приема ингибиторов моноаминоксидазы (см. [Противопоказания]); ингибиторы моноаминоксидазы следует применять не ранее, чем через две недели после прекращения приема данного препарата.
5-гидрокситриптаминовый синдром или нейроблокаторные злокачественные синдромоподобные реакции: Потенциально смертельный 5-гидрокситриптаминовый синдром или нейроблокаторные злокачественные синдромоподобные реакции могут возникать при приеме селективных ингибиторов обратного захвата норадреналина и селективных ингибиторов обратного захвата 5-гидрокситриптамина, включая пароксетин, особенно 5-гидрокситриптаминергических препаратов (включая триметикон) и препаратов, снижающих метаболизм 5-гидрокситриптамина (включая ингибиторы моноаминоксидазы). Симптомы синдрома 5-гидрокситриптамина могут включать изменение психического статуса (например, возбуждение, галлюцинации, кома), вегетативную нестабильность (например, тахикардия, колебания артериального давления, повышение температуры тела), нервно-мышечные нарушения (например, гиперрефлексия, атаксия) и/или желудочно-кишечные симптомы (например, тошнота, рвота, диарея). Тяжелые случаи 5-гидрокситриптаминового синдрома похожи на случаи злокачественного синдрома от нервных блокаторов и включают лихорадку, миоклонус, вегетативные нарушения с быстрыми колебаниями жизненных показателей и измененный психический статус. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития признаков и симптомов, связанных с синдромом 5-гидрокситриптамина или злокачественным синдромом блокатора нервов.
Противопоказано сочетание пароксетина энтеральных таблеток пролонгированного высвобождения с препаратами класса ингибиторов моноаминоксидазы для лечения депрессии.
Необходимо соблюдать осторожность и тщательный клинический контроль при сочетании данного препарата с агонистом 5-гидрокситриптаминовых рецепторов (трепростином), особенно в начале лечения и при увеличении дозы.
Не рекомендуется сочетать с веществами-предшественниками 5-гидрокситриптамина (например, триптофаном).
При возникновении любого из этих явлений лечение пароксетина гидрохлорида в таблетках для приема внутрь с продленным высвобождением и любой комбинацией 5-гидрокситриптаминергических или антидофаминергических препаратов, включая антипсихотические препараты, следует немедленно прекратить и начать поддерживающее симптоматическое лечение.
Возможное взаимодействие с метиодиазином: сам по себе метиодиазин удлиняет интервал QTc и приводит к тяжелым желудочковым аритмиям, таким как желудочковая тахикардия tip-twisting, а также к внезапной смерти. Этот эффект, по-видимому, зависит от дозы. Исследование in vivo показало, что препараты, ингибирующие CYP2D6 (например, пароксетин), могут повышать уровень метиодиазина в плазме крови, поэтому комбинация пароксетина и метиодиазина не рекомендуется (см. [Противопоказания]).
Общие меры предосторожности.
Индукция мании/легкой мании: Предмаркетинговые исследования показали, что мания или легкая мания возникала приблизительно у 1% пациентов при использовании таблеток пароксетина гидрохлорида немедленного высвобождения для лечения небиполярного депрессивного расстройства, по сравнению с 1,1% в положительном контроле препарата и только 0,3% в контроле плацебо. У пациентов в подгруппе биполярного расстройства частота маниакальных эпизодов составила 2,2% в группе таблеток пароксетина немедленного высвобождения по сравнению с 11,6% в группе положительного контроля. В контролируемых клинических исследованиях таблеток пароксетина гидрохлорида энтерального пролонгированного высвобождения для лечения депрессии ни у одного пациента не было зарегистрировано маниакальных или гипоманиакальных эпизодов. Как и все эффективные препараты для лечения депрессии, Paroxetine Hydrochloride Enteric Extended-Release Tablets следует применять с осторожностью у пациентов с историей мании.
Эпилепсия: Предмаркетинговые испытания таблеток пароксетина гидрохлорида с немедленным высвобождением показали, что у 0,1% пациентов, получавших пароксетин, наблюдались судороги, что соответствует показателям других эффективных препаратов для лечения депрессии. В контролируемых клинических исследованиях энтеральных таблеток пароксетина гидрохлорида пролонгированного высвобождения для лечения депрессии, панического расстройства, социального тревожного расстройства или предменструального дисфорического расстройства у одного пациента из 1627 наблюдался приступ (приблизительно 0,1%). Таблетки пароксетина гидрохлорида энтеральные с продленным высвобождением следует применять с осторожностью у пациентов с эпилепсией в анамнезе. Прием Paroxetine Enteric Extended-Release Tablets следует прекратить при появлении судорог у любого пациента.
Прекращение лечения таблетками пароксетина гидрохлорида энтеральными пролонгированного высвобождения: В большинстве клинических исследований не проводилась систематическая оценка нежелательных явлений при прекращении лечения таблетками пароксетина гидрохлорида энтеральными пролонгированного высвобождения; однако в недавних плацебо-контролируемых клинических исследованиях с суточной дозой до 37,5 мг таблеток пароксетина гидрохлорида энтеральных пролонгированного высвобождения оценивались сообщения о спонтанных нежелательных явлениях после прекращения лечения. Пациенты, получавшие 37,5 мг/день, продолжали лечение в течение 1 недели в дозе 25 мг/день, вычитая 12,5 мг/день перед прекращением лечения. Для пациентов, получавших 25 мг/день или 12,5 мг/день, доза не снижалась до прекращения лечения. При таком режиме дозирования в ходе исследования сообщалось о следующих нежелательных явлениях, частота которых составляла 2% и более при лечении пароксетина гидрохлорида энтеральными таблетками пролонгированного высвобождения и была по крайней мере в 2 раза выше, чем в группе плацебо: включая наличие головокружения, тошноты, нервозности и других симптомов, связанных со снижением дозы или прекращением приема пароксетина гидрохлорида энтеральными таблетками пролонгированного высвобождения, как описано исследователем (например, перепады настроения, головная боль, возбуждение, электросудорожные ощущения, усталость и нарушения сна). ). Из этих событий, о которых сообщили пациенты после прекращения приема пароксетина энтеральных таблеток пролонгированного высвобождения, 0,3% были серьезными нежелательными явлениями.
Во время маркетинга пароксетина гидрохлорида энтеральных таблеток пролонгированного высвобождения и других селективных ингибиторов обратного захвата 5-гидрокситриптамина и селективных ингибиторов обратного захвата норадреналина спонтанные нежелательные явления, зарегистрированные при прекращении лечения этими препаратами (особенно резком), включали следующие симптомы: беспокойство, раздражительность, возбуждение, головокружение, сенсорные аномалии (например, спутанность ощущений, такие как электросудорожные ощущения и шум в ушах), тревога, спутанность сознания, головная боль, сонливость, перепады настроения, потеря сна. сонливость, перепады настроения, бессонница и гипомания. Хотя эти симптомы обычно проходят самостоятельно, сообщалось о тяжелых симптомах абстиненции.
При прекращении лечения препаратом Paroxetine Hydrochloride Enteric Extended-Release Tablets пациенты должны находиться под наблюдением на предмет этих симптомов. По возможности рекомендуется постепенное снижение дозы, а не резкое прекращение приема препарата. Если во время снижения дозы или прекращения лечения возникают непереносимые симптомы, может быть рассмотрен вопрос о возобновлении ранее назначенной дозы. Впоследствии можно продолжить снижение дозы с более постепенной скоростью (см. [ДОЗА И ПРИМЕНЕНИЕ]).
Тамоксифен: некоторые клинические исследования показывают, что комбинация с пароксетином может снизить эффективность пароксетина в отношении риска рецидива рака молочной железы/смертности из-за его необратимого ингибирования CYP2D6 (см. раздел «Взаимодействие»). Этот риск может увеличиваться при более длительном совместном применении. Когда тамоксифен используется для профилактики и лечения рака молочной железы, назначающие его врачи должны рассмотреть возможность использования антидепрессантов, которые практически не оказывают ингибирующего действия на CYP2D6.
Неспособность к оседлости: Неспособность к оседлости может возникать при применении этого или других селективных ингибиторов обратного захвата 5-гидрокситриптамина и характеризуется возбуждением внутренних чувств и психомоторным возбуждением, например, неспособностью спокойно сидеть или стоять, и обычно сопровождается субъективным дистрессом. Скорее всего, это произойдет в течение первых нескольких недель лечения.
Гипонатриемия: селективные ингибиторы обратного захвата 5-гидрокситриптамина и селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (включая пароксетина гидрохлорид энтеральные таблетки пролонгированного высвобождения) могут вызвать гипонатриемию после лечения. Во многих случаях гипонатриемия возникает в результате синдрома аномальной секреции антидиуретического гормона. Сообщалось о случаях, когда уровень натрия в сыворотке крови был ниже 110 ммоль/л. Риск гипонатриемии выше у пожилых пациентов при лечении селективными ингибиторами обратного захвата 5-гидрокситриптамина и селективными ингибиторами обратного захвата норадреналина. Пациенты, принимающие диуретики, или пациенты со сниженным объемом тела также подвержены повышенному риску гипонатриемии (см. [Гериатрическое применение]). У пациентов с симптоматической гипонатриемией следует прекратить лечение пароксетина гидрохлорида энтеральными таблетками пролонгированного высвобождения и принять соответствующие меры медицинского вмешательства.
Признаки и симптомы гипонатриемии включают: головную боль, трудности с концентрацией внимания, ухудшение памяти, спутанность сознания, слабость и неустойчивость на ногах, риск падения из-за неустойчивости на ногах. Более серьезные или/и неотложные признаки и симптомы включают: галлюцинации, обморок, судороги, кому, остановку дыхания и смерть.
Аномальные кровотечения: ингибиторы обратного захвата 5-гидрокситриптамина и селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина, включая пароксетин, могут повышать риск развития кровотечений. Сообщалось о кровотечениях из кожи и слизистых оболочек (включая желудочно-кишечные и гинекологические кровотечения) после приема данного препарата. Сочетание с аспирином, НПВС, варфарином и другими антикоагулянтами может аналогично повысить риск кровоизлияния. Сообщения о случаях и эпидемиологические исследования (как случай-контроль, так и когортные) подтвердили связь между препаратами, нарушающими рецепцию 5-гидрокситриптамина, и возникновением кровотечений в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Кровотечения, связанные с применением ингибиторов обратного захвата 5-гидрокситриптамина и селективных ингибиторов обратного захвата норадреналина, могут проявляться в виде петехий, гематом, эпистаксиса, петехий и вплоть до угрожающих жизни кровотечений. Пациентов следует предупредить о риске сопутствующего кровотечения при использовании пароксетина в сочетании с НПВС, аспирином или другими препаратами, влияющими на механизмы свертывания крови (см. [Неблагоприятные реакции]).
Применение у пациентов с сопутствующими заболеваниями: Клинический опыт применения таблеток пароксетина гидрохлорида немедленного высвобождения у некоторых пациентов с сопутствующими заболеваниями других систем ограничен. С осторожностью следует применять Пароксетина гидрохлорид энтеральные таблетки с продленным высвобождением у пациентов с заболеваниями или состояниями, которые влияют на метаболизм или влияют на гемодинамические реакции.
Как и в случае с другими селективными ингибиторами обратного захвата 5-гидрокситриптамина, в предмаркетинговых исследованиях пароксетина гидрохлорида нечасто сообщалось о расширенных зрачках. В литературе очень мало сообщений об острой угловой глаукоме, связанной с приемом таблеток пароксетина немедленного высвобождения. Поскольку расширение зрачков может вызвать острую закрытоугольную глаукому у пациентов с узкоугольной глаукомой, пароксетин энтеральные таблетки пролонгированного высвобождения следует применять с осторожностью у пациентов с узкоугольной глаукомой.
Применение пароксетина гидрохлорида энтеральных таблеток пролонгированного или немедленного высвобождения не оценивалось у пациентов с недавно перенесенным инфарктом миокарда или нестабильным заболеванием сердца. Пациенты с такими состояниями не были включены в клинические испытания до маркетинга. В двойных слепых, плацебо-контролируемых клинических исследованиях анализ ЭКГ 682 пациентов, получавших таблетки пароксетина гидрохлорида немедленного высвобождения, не выявил корреляции между применением пароксетина гидрохлорида и значительными нарушениями ЭКГ. Аналогичным образом, пароксетина гидрохлорид не вызывал клинически значимых изменений частоты сердечных сокращений или артериального давления.
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) или тяжелой печеночной недостаточностью может наблюдаться повышенная концентрация пароксетина в плазме крови. У таких пациентов следует использовать более низкую начальную дозу (см. [ДОЗИРОВКА]).
Примечание для пациентов: таблетки Пароксетина гидрохлорида энтеральные с продленным высвобождением следует глотать целиком, не разжевывая и не измельчая.
Пациенты должны быть предупреждены о риске развития 5-гидрокситриптаминового синдрома при использовании Paroxetine Hydrochloride Enteric Extended-Release Tablets в сочетании с третиноином, трамадолом или другими 5-гидрокситриптаминергическими препаратами.
Лица, назначающие препарат, или другие специалисты здравоохранения должны информировать пациентов, членов семей пациентов и лиц, ухаживающих за пациентами, о пользе и рисках, связанных с применением пароксетина гидрохлорида, и проинструктировать их о его надлежащем применении. Подготовлено и напечатано руководство по применению пароксетина у пациентов: «Антидепрессанты, депрессивные расстройства и другие серьезные психические заболевания и суицидальные идеи или поведение». Назначающее лицо или медицинский персонал должны проинформировать пациента, семью пациента и лицо, ухаживающее за пациентом, о необходимости прочесть руководство по приему лекарств и помочь им понять его содержание. Содержание руководства по приему лекарств следует обсудить с пациентом и ответить на все заданные вопросы. Полный текст Руководства по приему лекарств прилагается к данной брошюре.
При приеме Paroxetine Hydrochloride Enteric Extended-Release Tablets пациентам следует рекомендовать незамедлительно обратиться к врачу, если у них возникнут какие-либо из следующих проблем
Риск клинического ухудшения и суицида: Пациентов, членов их семей и лиц, осуществляющих уход за ними, следует поощрять быть бдительными к появлению некоторых симптомов, особенно в начале курса лечения антидепрессантами или при увеличении или уменьшении дозы препарата. К ним относятся тревога, возбуждение, панические атаки, бессонница, раздражительность, враждебность, агрессивность, гиперактивность, неспособность усидеть на месте (психомоторная гиперактивность), гипомания, мания, другие отклонения в поведении, ухудшение депрессии и суицидальные мысли. Очень важно, чтобы семья пациента и лицо, ухаживающее за ним, были предупреждены о необходимости ежедневно наблюдать за этими симптомами, поскольку состояние может измениться внезапно. Сообщайте об этих симптомах врачу пациента, когда они появляются, особенно если они тяжелые, возникают внезапно или если появляются новые симптомы. Появление этих симптомов может быть связано с повышенным риском суицидальных мыслей и суицидального поведения и предполагает необходимость очень тщательного наблюдения и возможной корректировки лекарств.
Препараты, влияющие на механизмы свертывания крови (НПВС, аспирин, варфарин и т.д.): Пациентов следует предупредить о необходимости соблюдать осторожность при сочетании пароксетина с НПВС, аспирином или другими препаратами, влияющими на механизмы свертывания крови, поскольку психиатрические препараты, нарушающие обратный захват 5-гидрокситриптамина, могут повысить риск кровотечения при сочетании с этими препаратами.
Когнитивные и двигательные эффекты: любой психиатрический препарат может влиять на суждения, мышление и двигательные навыки. Хотя контролируемые исследования не показали значительного ухудшения психомоторных показателей при применении таблеток пароксетина гидрохлорида немедленного высвобождения, пациентов следует предостеречь от управления опасными механическими устройствами (включая вождение автомобиля) до тех пор, пока они не убедятся, что таблетки пароксетина гидрохлорида энтеральные пролонгированного высвобождения не влияют на их психомоторные показатели.
Завершение курса лечения: Хотя у пациентов может наблюдаться клиническое улучшение в течение 1-4 недель после начала лечения препаратом Paroxetine Hydrochloride Enteric Extended-Release Tablets, им следует рекомендовать продолжать лечение по назначению врача.
Сочетание лекарств: В связи с потенциальным лекарственным взаимодействием с комбинированными препаратами, пациентам следует рекомендовать информировать своего врача о любых предписанных или безрецептурных препаратах, которые они используют в настоящее время или собираются использовать.
Алкоголь: Хотя таблетки пароксетина гидрохлорида с немедленным высвобождением не усугубляют вызванные алкоголем нарушения психических и двигательных функций, пациентам следует рекомендовать избегать алкоголя во время приема таблеток пароксетина гидрохлорида с энтеральным покрытием с пролонгированным высвобождением.
Злоупотребление психоактивными веществами и зависимость от них.
Уровень контроля наркотиков: Paroxetine Enteric Extended-Release Tablets не является контролируемым веществом.
Соматическая и психическая зависимость: Исследования, касающиеся потенциального риска злоупотребления, толерантности и соматической зависимости пароксетина у животных и людей, систематически не проводились. Кроме того, клинические испытания не показали тенденции к проявлению у пациентов какого-либо поведения, связанного с поиском наркотиков, и эти наблюдения в ходе исследований не являются систематическими или достаточными для прогнозирования возможности злоупотребления или перехода к злоупотреблению после появления препарата, обладающего ЦНС-активностью. Поэтому следует подробно оценить историю злоупотребления наркотиками у пациента и внимательно наблюдать за пациентами с историей злоупотребления наркотиками на предмет признаков неправильного применения и злоупотребления пароксетином в виде таблеток с энтеральным покрытием пролонгированного высвобождения (например, развитие толерантности, увеличение дозы и кормовое поведение).
Нижеследующее относится только к Пароксетина гидрохлорида энтеральным таблеткам пролонгированного высвобождения размером 12,5 мг.
Paroxetine Hydrochloride Enteric Extended-Release Tablets 12.5 mg имеет покрытие (Obadiah Yellow: YS-1-2007) с азокрасителем sunset yellow aluminium precipitate (FD&C Yellow No. 6 aluminium precipitate), который может вызвать реакции аллергического типа.
[Для применения во время беременности и кормления грудью].
Тератогенные эффекты.
Эпидемиологические исследования показали повышенный риск сердечно-сосудистых пороков развития, в основном дефектов межпредсердной перегородки и предсердий, у младенцев, родившихся у матерей, подвергавшихся воздействию пароксетина в течение первого триместра беременности. В целом, дефекты перегородки могут быть симптоматическими и требовать хирургического лечения, или же они могут быть бессимптомными и восстанавливаться самостоятельно. Если пациентка забеременела во время приема пароксетина, она должна быть проинформирована о потенциальном вреде для плода. Следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения пароксетином или переходе на другой антидепрессант, если не доказано, что продолжение лечения пароксетином полезно для матери (см. раздел [Меры предосторожности] — Прекращение лечения пароксетина гидрохлорида энтеральными таблетками пролонгированного высвобождения). У женщин, которые планируют беременность или находятся в первом триместре беременности, лечение пароксетином следует начинать только после рассмотрения других вариантов лечения.
В исследовании, основанном на информации из Шведского национального регистра, оценивались 6 896 младенцев, родившихся у женщин, подвергавшихся воздействию антидепрессантов на ранних сроках беременности (5 123 женщины, подвергавшиеся воздействию селективных ингибиторов обратного захвата 5-гидрокситриптамина, в том числе 815 — пароксетина). У младенцев, получавших пароксетин на ранних сроках беременности, был повышен риск сердечно-сосудистых пороков развития (особенно дефектов межжелудочковой перегородки и дефектов межпредсердной перегородки) по сравнению с общей популяцией регистра (коэффициент опасности 1,8; 95% доверительный интервал 1,1-2,8). Частота сердечно-сосудистых пороков развития после раннего воздействия пароксетина составила 2%, по сравнению с 1% в общей зарегистрированной популяции. У младенцев, также подвергавшихся воздействию пароксетина, изучение данных не выявило повышенного риска общих врожденных пороков развития.
В другом ретроспективном когортном исследовании, используя данные US Medicare, была проведена оценка новорожденных 5 956 женщин, которым был назначен пароксетин или другие антидепрессанты в первом триместре беременности (n = 815 для пароксетина). Исследование продемонстрировало повышенный риск сердечно-сосудистых пороков развития при приеме пароксетина по сравнению с другими антидепрессантами (коэффициент опасности 1,5; 95% доверительный интервал 0,8-2,9). Частота сердечно-сосудистых пороков развития после приема пароксетина в первом триместре беременности составила 1,5% по сравнению с 1% для других антидепрессантов. Из 12 младенцев, родившихся у матерей, которым в первом триместре назначили пароксетин, у 9 были дефекты межжелудочковой перегородки. Исследование показало, что общий риск основных врожденных пороков развития (включая сердечно-сосудистые пороки) также был повышен при приеме пароксетина по сравнению с другими антидепрессантами (отношение рисков 1,8; 95% доверительный интервал 1,2-2,8). Частота всех врожденных пороков развития после раннего воздействия пароксетина составила 4% по сравнению с 2% для других антидепрессантов.
Нетератогенные эффекты :
Новорожденные, подвергшиеся во втором триместре беременности воздействию пароксетина гидрохлорида в энтеральных таблетках с пролонгированным высвобождением или других селективных препаратов.
Ингибиторы обратного захвата 5-гидрокситриптамина или ингибиторы обратного захвата 5-гидрокситриптамина и норадреналина могут сопровождаться сопутствующими заболеваниями, требующими длительной госпитализации, респираторной поддержки и питания через трубку. Эти сопутствующие заболевания могут возникнуть сразу после рождения. Клинические проявления, о которых сообщалось, включают: нарушение дыхания, цианоз, апноэ, судороги, нестабильность температуры, трудности с кормлением, рвоту, гипогликемию, гипотонию, гипертонию, гиперрефлексию, тремор, повышенную чувствительность, раздражительность и частый плач. Эти проявления соответствуют немедленному токсическому действию селективных ингибиторов обратного захвата 5-гидрокситриптамина или селективных ингибиторов обратного захвата норадреналина, или синдрому отмены наркотиков. Следует отметить, что в некоторых случаях клинические проявления соответствуют синдрому 5-гидрокситриптамина (см. [Меры предосторожности] — Потенциальное взаимодействие с ингибиторами моноаминоксидазы).
Воздействие селективных ингибиторов обратного захвата 5-гидрокситриптамина на поздних сроках беременности может повысить риск развития стойкой легочной гипертензии у новорожденного. Стойкая легочная гипертензия у новорожденных встречается от 1 до 2 случаев на 1000 в общей популяции выживших новорожденных и связана с неонатальной заболеваемостью и смертностью. В ретроспективном исследовании методом случай-контроль у 377 новорожденных была выявлена стойкая легочная гипертензия, а у 836 — нормальная, и воздействие селективных ингибиторов обратного захвата 5-гидрокситриптамина после 20-й недели беременности привело к 6-кратному повышению риска развития стойкой легочной гипертензии у новорожденных по сравнению с отсутствием воздействия антидепрессантов во время беременности. Это первое исследование такого риска, и убедительных доказательств риска стойкой неонатальной легочной гипертензии после воздействия селективных ингибиторов обратного захвата 5-гидрокситриптамина во время беременности нет. Исследование не включало достаточного количества случаев воздействия одного селективного ингибитора обратного захвата 5-гидрокситриптамина, чтобы определить, все ли селективные ингибиторы обратного захвата 5-гидрокситриптамина имеют одинаковый уровень риска развития стойкой легочной гипертензии у новорожденных.
Пациенткам следует рекомендовать сообщить врачу о своей беременности, если они забеременели или планируют забеременеть во время лечения.
Имеются также постмаркетинговые сообщения о преждевременных родах у беременных женщин, принимавших пароксетин или другие селективные ингибиторы обратного захвата 5-гидрокситриптамина. Врачам следует тщательно рассмотреть потенциальные риски и преимущества лечения женщин, принимающих пароксетин во втором триместре беременности (см. [ДОЗА И ПРИМЕНЕНИЕ]). Врачи должны отметить, что в проспективном исследовании 201 пациентки с депрессией в анамнезе, которые были нормальными в начале беременности, женщины, прекратившие принимать антидепрессанты во время беременности, чаще испытывали рецидив депрессии по сравнению с женщинами, которые продолжали принимать антидепрессанты.
Фертильность: Некоторые клинические исследования показали, что SSRI (включая пароксетин) могут влиять на качество спермы. Было показано, что этот эффект является обратимым после прекращения лечения. Изменение качества спермы может повлиять на фертильность у некоторых мужчин.
Роды и схватки: влияние пароксетина на роды и схватки у людей неизвестно.
Лактация: Как и многие другие препараты, пароксетин выделяется с грудным молоком, поэтому пароксетин следует с осторожностью применять кормящим женщинам. Если пациентки кормят своих младенцев грудью, им следует посоветовать сообщить об этом врачу.
Использование в педиатрии]
Безопасность и эффективность в педиатрической популяции не установлены (см. [ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ] — Клиническое ухудшение и риск самоубийства). Данные трех плацебо-контролируемых клинических исследований, в которых 752 ребенка с депрессией были включены в клинические испытания пароксетина, не являются адекватным подтверждением применения этого препарата у детей.
В плацебо-контролируемых клинических исследованиях пароксетина у педиатрических пациентов нежелательные явления, которые возникали у детей, получавших таблетки пароксетина гидрохлорида с немедленным высвобождением, с частотой не менее 2% и не менее чем в два раза чаще, чем у детей в группе плацебо, были следующими: нестабильность настроения (включая суицидальные мысли, попытки самоубийства, изменения настроения и плач), нервозность, головокружение, тошнота и боль в животе (см. [ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ] — Прекращение лечения пароксетина гидрохлоридом).
[Гериатрическое применение].
Клинически значимая гипонатриемия может возникать при применении селективных ингибиторов обратного захвата 5-гидрокситриптамина и селективных ингибиторов обратного захвата норадреналина, включая пароксетин, у пожилых пациентов с повышенным риском гипонатриемии (см. [ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ] — Гипонатриемия).
В предмаркетинговых глобальных клинических исследованиях таблеток пароксетина гидрохлорида с немедленным высвобождением 17% пациентов, принимавших пароксетина гидрохлорид с немедленным высвобождением (около 700 пациентов), были в возрасте 65 лет и старше. Фармакокинетические исследования показали снижение клиренса таблеток пароксетина гидрохлорида с немедленным высвобождением у пожилых пациентов, в связи с чем была рекомендована более низкая начальная доза; однако общей разницы в побочных явлениях между пожилыми и не пожилыми пациентами не было, а эффективность была одинаковой у молодых и пожилых пациентов (см. [ДОЗА]).
Лекарственное взаимодействие]
Испытания лекарственного взаимодействия in vitro показали, что пароксетин ингибирует цитохром P450 2D6. В клинических испытаниях лекарственного взаимодействия с субстратами цитохрома P450 2D6 было отмечено, что пароксетин ингибирует метаболизм препаратов, которые метаболизируются цитохромом P450 2D6, включая дезипрамин, рисперидон и атоксетин.
Триптофан: Как и в случае с другими ингибиторами обратного захвата 5-гидрокситриптамина, при совместном применении пароксетина и триптофана может наблюдаться взаимодействие между ними. Сообщалось о нежелательных явлениях при сочетании триптофана и пароксетина гидрохлорида в таблетках немедленного высвобождения, проявляющихся в виде головной боли, тошноты, повышенного потоотделения и головокружения. Поэтому не рекомендуется сочетать Пароксетина гидрохлорид энтеральные таблетки продленного высвобождения с триптофаном. (См. [Меры предосторожности] — синдром 5-гидрокситриптамина)
Ингибиторы моноаминоксидазы: см. раздел [Противопоказания] и [Меры предосторожности].
Пимозид: В контролируемом клиническом исследовании на здоровых добровольцах после увеличения дозы таблеток пароксетина гидрохлорида немедленного высвобождения до 60 мг в день, однократная доза 2 мг пимозида в комбинации с пароксетином увеличила AUC и Cmax пимозида на 151% и 62%, соответственно, по сравнению с группой, принимавшей только пимозид. Увеличение AUC и Cmax было связано с влиянием пароксетина на цитохром P450 2D6. ингибирование. Комбинация пимозида с данным препаратом противопоказана из-за лечения им стеноза индекса и его влияния на удлинение интервала QT (см. [Противопоказания]).
5-гидрокситриптаминергические препараты: исходя из механизма действия селективных ингибиторов обратного захвата норадреналина и ингибиторов обратного захвата 5-гидрокситриптамина (включая пароксетина гидрохлорид) и возможности развития 5-гидрокситриптаминового синдрома, рекомендуется соблюдать осторожность при сочетании пароксетина гидрохлорида энтеральных таблеток пролонгированного высвобождения с другими препаратами, которые могут влиять на 5-гидрокситриптаминергическую нейротрансмиттерную систему, например, триметазидином, линезолидом (обратимый препарат). неселективный антибиотик, ингибирующий моноаминоксидазу), литий, трамадол или препараты зверобоя (препарат Гуаньелян) (см. [Меры предосторожности] — синдром 5-гидрокситриптамина). Противопоказано сочетание пароксетина гидрохлорида в энтеральных таблетках пролонгированного высвобождения с ингибиторами моноаминоксидазы (включая линезолид). Не рекомендуется сочетать Пароксетина гидрохлорид энтеральные таблетки с продленным высвобождением с другими селективными ингибиторами обратного захвата 5-гидрокситриптамина, селективными ингибиторами обратного захвата норадреналина или триптофаном. Сочетание с ингибиторами моноаминоксидазы (включая антибиотик линезолид, обратимый, неселективный ингибитор моноаминоксидазы, и метиленовый синий (гипромеллоза)) строго запрещено. (См. [Меры предосторожности] — [Лекарственное взаимодействие], Триптофан)
Тиоридазин: см. раздел [Противопоказания] и [Меры предосторожности].
Варфарин: предварительные данные свидетельствуют о фармакодинамическом взаимодействии между пароксетином и варфарином в комбинации (склонность к кровотечениям даже при неизменном протромбиновом времени). В связи с отсутствием клинического опыта следует соблюдать осторожность при сочетании пароксетина гидрохлорида в таблетках с энтеральным покрытием и пролонгированным высвобождением с варфарином (см.
Препараты, влияющие на механизмы коагуляции).
Третиноин: редкие постмаркетинговые сообщения о 5-гидрокситриптаминовом синдроме после комбинации селективных ингибиторов обратного захвата 5-гидрокситриптамина с третиноином. Если комбинация пароксетина с третиноином клинически показана, пациентам рекомендуется тщательный контроль, особенно в начале лечения и при повышении дозы (см. [Меры предосторожности] — синдром 5-гидрокситриптамина).
Препараты, влияющие на печеночный метаболизм: Индукторы или ингибиторы ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, могут влиять на метаболизм и фармакокинетику пароксетина.
Циметидин: Циметидин ингибирует различные цитохром Р450 (окислительные) ферменты. В клиническом исследовании пероральные таблетки пароксетина гидрохлорида с немедленным высвобождением (30 мг один раз в день) в течение 4 недель в сочетании с пероральным циметидином (300 мг три раза в день) в течение последней недели повышали устойчивые концентрации пароксетина в плазме примерно на 50%. Поэтому при сочетании этих двух препаратов дозу таблеток пароксетина с энтеральным покрытием пролонгированного высвобождения следует корректировать в соответствии с клинической эффективностью после приема начальной дозы. Исследования фармакокинетического влияния пароксетина на циметидин не проводились.
Фенобарбитал: Фенобарбитал индуцирует различные цитохром P450 (окислительные) ферменты. Когда фенобарбитал (100 мг один раз в день в течение 14 дней) достиг устойчивого состояния, однократная пероральная доза 30 мг таблеток пароксетина гидрохлорида немедленного высвобождения; по сравнению с однократной пероральной дозой только пароксетина гидрохлорида, AUC пароксетина была снижена, а T1/2 укорочен (среднее значение 25% и 38%, соответственно). Исследования фармакокинетического влияния пароксетина на фенобарбитал не проводились. Из-за нелинейных фармакокинетических характеристик пароксетина результаты данного исследования не отражают длительного совместного применения этих двух препаратов. При сочетании пароксетина гидрохлорида в таблетках с энтеральным покрытием пролонгированного высвобождения и фенобарбитала коррекции начальной дозы не требуется, последующая коррекция дозы проводится с учетом клинических эффектов.
Фенитоин: Когда пероральный фенитоин (300 мг один раз в день в течение 14 дней) достиг устойчивого состояния, была назначена разовая доза 30 мг таблеток пароксетина гидрохлорида с немедленным высвобождением; AUC пароксетина уменьшилась, а T1/2 сократился (в среднем на 50% и 35%, соответственно) по сравнению с разовой дозой таблеток пароксетина гидрохлорида с немедленным высвобождением, назначенной только перорально. В другом исследовании пероральный прием однократной дозы фенитоина 300 мг в то время, когда пероральный пароксетина гидрохлорид (30 мг один раз в день в течение 14 дней) достиг устойчивого состояния, привел к незначительному снижению AUC для фенитоина (в среднем на 12%) по сравнению с пероральным приемом только однократной дозы фенитоина. Учитывая нелинейные фармакокинетические характеристики этих двух препаратов, приведенные выше результаты не отражают долгосрочную комбинацию этих двух препаратов. Для комбинации пароксетина гидрохлорида в энтеральных таблетках пролонгированного высвобождения и фенитоина не требуется корректировка начальной дозы, а последующая корректировка дозы зависит от клинических эффектов (см. раздел [Нежелательные реакции] — Постмаркетинговые отчеты).
Нейромышечные блокирующие средства: SSRIs могут снижать активность холинэстеразы в плазме, что приводит к пролонгированному нервно-мышечному блокирующему действию мевизона и скрима.
Препараты, метаболизируемые цитохромом CYP 2D6: большинство эффективных антидепрессантов (пароксетин, другие селективные ингибиторы обратного захвата 5-гидрокситриптамина и многие трициклические антидепрессанты) метаболизируются CYP 2D6, изоферментом фермента цитохрома P Как и другие препараты, метаболизируемые CYP 2D6, пароксетин значительно подавляет активность этих изоферментов, и у большинства пациентов (>90%) эти ферменты CYP 2D6 насыщаются вскоре после приема пароксетина. В одном исследовании при достижении устойчивого состояния при ежедневном приеме 20 мг пароксетина, за которым следовала однократная доза 100 мг дезипрамина, Cmax, AUC и T½ пароксетина увеличивались примерно в 2 раза, 5 раз и 3 раза соответственно.
Аналогичным образом оценивалась комбинация пароксетина с рисперидоном (субстрат цитохрома CYP 2D6). В испытании 1 комбинация рисперидона (4-8 мг в день) увеличила среднюю концентрацию рисперидона в плазме примерно в 4 раза, снизила концентрацию 9-гидроксирисперидона примерно на 10% и увеличила концентрацию активного вещества (сумма рисперидона и 9-гидроксирисперидона) примерно в 1,4 раза, когда пациенты принимали 20 мг пароксетина ежедневно для достижения устойчивого состояния.
Влияние пароксетина на фармакокинетику атоксетина оценивалось при сочетании пароксетина с атоксетином и достижении устойчивого состояния. У здоровых добровольцев с обширным метаболизмом цитохрома Р450 ежедневный прием пароксетина 20 мг сочетался с приемом атоксетина 20 мг каждые 12 часов. Комбинация привела к 6-8-кратному увеличению значений AUC атоксетина в стационарном состоянии и 3-4-кратному увеличению Cmax атоксетина по сравнению с одним атоксетином. При назначении пароксетина дозу атоксетина необходимо корректировать, рекомендуется более низкая начальная доза атоксетина.
Официальные испытания комбинации пароксетина гидрохлорида энтеральных таблеток пролонгированного высвобождения с другими препаратами, метаболизирующимися цитохромом CYP 2D6, не проводились, но могут потребовать более низких доз пароксетина гидрохлорида или других препаратов по сравнению с обычной дозой.
Поэтому пароксетина гидрохлорида таблетки энтеральные пролонгированного высвобождения следует применять с осторожностью в сочетании с препаратами, метаболизирующимися ферментом CYP 2D6, включая препараты, эффективные для лечения депрессии (например, нортриптилин, амитриптилин, прометазин, дезипрамин и флуоксетин), фенотиазины, рисперидон, тамоксифен, антиаритмические препараты класса IC (например, пропафенон, флекаинид и энтокаинид) или фермент CYP 2D6. ингибиторы (например, хинидин).
Однако комбинация пароксетина с метотрексатом противопоказана ввиду потенциального риска развития тяжелых желудочковых аритмий и внезапной смерти из-за повышения концентрации метотрексата в плазме крови (см. [Противопоказания] и [Меры предосторожности]).
Тамоксифен метаболизируется CYP2D6 с образованием важного активного метаболита, эндоксифена (4-гидрокси-n-деметилтамоксифен), который играет важную роль в эффективности тамоксифена. Необратимое ингибирование CYP2D6 пароксетином приводит к снижению уровня эндоксифена (4-гидрокси-n-деметилтамоксифена) в крови (см. [Меры предосторожности]).
В устойчивом состоянии, когда ферментативный метаболический путь CYP 2D6 в значительной степени насыщен, клиренс пароксетина зависит от альтернативных изоферментов P450, в отличие от CYP 2D6, для которого нет доказательств насыщения (см. раздел [Меры предосторожности] — Трициклические антидепрессанты).
Препараты, метаболизируемые цитохромом CYP3A4: В исследовании in vivo лекарственных взаимодействий между пароксетином и терфенадином (субстрат фермента CYP3A4) в устойчивом состоянии результаты показали отсутствие влияния пароксетина на фармакокинетику терфенадина. Другое исследование in vitro показало, что кетоконазол, мощный ингибитор активности CYP3A4, подавлял метаболизм нескольких субстратов CYP3A4 (например, терфенадина, астемизола, цизаприда, триазолама и циклоспорина) по крайней мере в 100 раз сильнее, чем пароксетин. Метаболические эффекты пароксетина на другие субстраты CYP3A4 предполагаются на основании Ki анализов in vitro с пароксетином и отсутствия влияния на клиренс терфенадина в анализах in vivo, и ингибирующий эффект пароксетина на активность фермента CYP3A4 вряд ли будет клинически значимым.
Трициклические антидепрессанты: поскольку пароксетин может ингибировать метаболизм трициклических антидепрессантов, пароксетин таблетки с энтеральным покрытием пролонгированного высвобождения следует применять с осторожностью в сочетании с трициклическими антидепрессантами. Если трициклические антидепрессанты используются в комбинации с пароксетина гидрохлоридом, покрытым кишечнорастворимой оболочкой, таблетки пролонгированного высвобождения, следует контролировать уровень трициклических антидепрессантов в крови и, возможно, потребуется снизить дозу трициклических антидепрессантов (см. [Меры предосторожности] — Препараты, метаболизируемые CYP2D6).
Препараты с высоким уровнем связывания с белками плазмы: Из-за высокого связывания пароксетина с белками плазмы пероральный прием пароксетина гидрохлорида энтеральных таблеток пролонгированного высвобождения может повысить свободную концентрацию других препаратов, если пациент принимает другие препараты с высоким уровнем связывания с белками, что может привести к возникновению нежелательных явлений. И наоборот, когда связанный с белком пароксетин заменяется другими препаратами, это также может привести к возможности возникновения нежелательных явлений.
Препараты, влияющие на механизмы коагуляции (НПВС, аспирин, варфарин и др.): 5-гидрокситриптамин, высвобождаемый тромбоцитами, оказывает важное гемостатическое действие. Психиатрические препараты, нарушающие обратный захват 5-гидрокситриптамина, в эпидемиологических исследованиях методом случай-контроль и когортных исследованиях были показаны как ассоциированные с развитием кровотечений в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, а также как потенциальный риск кровотечений при сочетании с НПВС или аспирином. Сообщалось об изменении антикоагулянтных эффектов, включая кровотечения, при использовании селективных ингибиторов обратного захвата норадреналина или селективных ингибиторов обратного захвата 5-гидрокситриптамина в комбинации с варфарином. Пациенты, получающие терапию варфарином, должны находиться под тщательным наблюдением при начале или прекращении приема пароксетина.
Алкоголь: Хотя пароксетин не усугубляет вызванные алкоголем психические и двигательные расстройства, пациентам рекомендуется избегать алкоголя во время приема пароксетина.
Соли лития: Многократные исследования доз показали отсутствие фармакокинетического взаимодействия между пароксетина гидрохлорида в таблетках немедленного высвобождения и карбонатом лития. Однако из-за возможности развития 5-гидрокситриптаминового синдрома таблетки пароксетина гидрохлорида немедленного высвобождения следует с осторожностью применять в сочетании с солями лития.
Дигоксин: В условиях устойчивого состояния дигоксин не влияет на фармакокинетику пароксетина в устойчивом состоянии. В присутствии пароксетина средняя стабильная AUC дигоксина снизилась на 15%. Ввиду небольшого клинического опыта, пароксетина гидрохлорида энтеральные таблетки пролонгированного высвобождения следует с осторожностью применять в сочетании с дигоксином.
Диазепам: В условиях устойчивого состояния диазепам не влияет на фармакокинетику пароксетина. Влияние пароксетина на фармакокинетику диазепама не оценивалось.
Проциклидин: пероральный прием таблеток пароксетина гидрохлорида немедленного высвобождения (30 мг один раз в день) увеличивал значения AUC0-24, Cmax и Cmin проциклидина (5 мг один раз в день перорально) на 35%, 37% и 67%, соответственно, по сравнению с проциклидином в стационарных условиях. Если наблюдается антихолинергический эффект, дозу проциклидина следует уменьшить.
Бета-блокаторы: В одном исследовании пероральный пропранолол (80 мг дважды в день) в течение 18 дней в сочетании с пероральными таблетками пароксетина гидрохлорида немедленного высвобождения (30 мг один раз в день) в течение вторых 10 дней не влиял на стабильную концентрацию пропранолола в плазме крови. Влияние пропранолола на фармакокинетику пароксетина не оценивалось (см. раздел [Нежелательные реакции] — Постмаркетинговые отчеты).
Теофиллин: сообщалось о повышенных концентрациях теофиллина при приеме таблеток пароксетина гидрохлорида немедленного высвобождения. Поскольку официальные исследования лекарственного взаимодействия не проводились, при совместном применении этих двух препаратов рекомендуется контролировать концентрацию теофиллина в крови.
Фуросемивир/ритонавир: комбинация фуросемивира/ритонавира и пароксетина значительно снижает концентрацию пароксетина в плазме крови. Корректировка дозы должна быть основана на клинических эффектах (переносимость и эффективность).
Электросудорожная терапия (ЭСТ): нет исследований по совместному применению пароксетина гидрохлорида энтеральных таблеток пролонгированного высвобождения и ЭСТ.
[Передозировка наркотиков].
С момента появления таблеток пароксетина гидрохлорида немедленного высвобождения в США и их широкого применения во всем мире (около 1999 года) было зарегистрировано 342 случая преднамеренной или случайной передозировки. К ним относятся передозировки пароксетина отдельно или в сочетании с другими препаратами. Из них 48 смертей были приписаны только пароксетину в 17 случаях. 8 подтвержденных смертей на пароксетине были значительно осложнены другими условиями, включая комбинацию других лекарств или наличие алкоголя или явных сопутствующих заболеваний. Большинство из 145 несмертельных случаев с известными клиническими исходами выздоровели без остаточных явлений. Максимальный прием у пациентов с известным выздоровлением составил 2000 мг (что эквивалентно 33-кратному превышению максимальной рекомендуемой суточной дозы).
Общие нежелательные явления, связанные с передозировкой пароксетина, включают сонливость, кому, тошноту, тремор, сердцебиение, спутанность сознания, рвоту и головокружение. Другие заметные признаки и симптомы передозировки пароксетина самостоятельно (или в сочетании с другими веществами): расширенные зрачки, судороги (включая эпилептический статус), желудочковая аритмия (включая желудочковую тахикардию), гипертония, агрессивное поведение, обморок, гипотония, кома, брадикардия, дистония, рабдомиолиз, признаки печеночной недостаточности (включая: печеночную недостаточность, некроз печени, желтуху, гепатит и стеатоз печени). желтуха, гепатит и стеатоз печени), синдром 5-гидрокситриптамина, маниакальная реакция, миастения гравис, острая почечная недостаточность и задержка мочи.
Лечение передозировки наркотиков.
Это включает общее ведение передозировки наркотиков при лечении депрессии.
Обеспечьте проходимость дыхательных путей, оксигенацию и вентиляцию. Контролируйте частоту сердечных сокращений и жизненно важные показатели, проводите поддерживающую терапию и симптоматическое лечение. Не рекомендуется использовать эметическую терапию. При необходимости промывание желудка показано пациентам, которые проглотили препарат в течение короткого времени или с симптомами, при этом необходимо следить за тем, чтобы дыхательные пути оставались открытыми при использовании трубки для промывания желудка с большим отверстием.
Необходимо провести лечение активированным углем. Применение диуреза, диализа, расширения объема и замещения крови вряд ли принесет пользу из-за большого объема распределения препарата. Специфического антидота для пароксетина не существует.
Будьте особенно осторожны с пациентами, которые могли получить передозировку трициклических антидепрессантов и которые принимали или принимают пароксетин. В таких случаях накопление трициклических пролекарств и их активных метаболитов увеличивает вероятность развития последствий и продлевает время, необходимое для тщательного медицинского наблюдения (см. раздел [Меры предосторожности] — Препараты, метаболизируемые цитохромом CYP2D6).
При лечении передозировки следует рассмотреть возможность сочетания нескольких препаратов.
Клинические испытания]
Для оценки эффективности энтеральных таблеток пароксетина гидрохлорида с пролонгированным высвобождением в лечении депрессии было проведено два 12-недельных плацебо-контролируемых клинических исследования с участием пациентов, отвечающих критериям депрессии по Американскому диагностическому статистическому руководству по психическим расстройствам (4-е издание). Возраст пациентов в одном клиническом испытании варьировался от 18 до 65 лет, в то время как возраст пациентов в другом испытании составлял от 60 до 88 лет. Результаты обоих клинических испытаний показали, что энтеральные таблетки пароксетина гидрохлорида с пролонгированным высвобождением были значительно эффективнее плацебо в лечении депрессии, что оценивалось по шкале оценки депрессии Гамильтона (HDRS), шкале депрессивного настроения Гамильтона и шкале общего клинического впечатления (CGI) — тяжести заболевания.
В другом завершенном клиническом исследовании амбулаторные пациенты с депрессией (общий балл HDRS <8), которые эффективно лечились таблетками пароксетина гидрохлорида с немедленным высвобождением в течение 8-недельного открытого периода лечения и впоследствии были рандомизированы на таблетки пароксетина гидрохлорида с немедленным высвобождением или плацебо в течение одного года, продемонстрировали значительно более низкую частоту рецидивов в группе пароксетина гидрохлорида с немедленным высвобождением (15%), чем в группе плацебо (39%), и одинаковую эффективность у мужчин и женщин. Эффективность была аналогичной у пациентов женского пола.
В этих клинических исследованиях было недостаточно информации, чтобы определить влияние расы или возраста на результаты.
Фармакология и токсикология
Фармакологические эффекты
Пароксетина гидрохлорид — мощный, высокоселективный ингибитор обратного захвата 5-гидрокситриптамина. Механизм действия пароксетина гидрохлорида заключается в повышении концентрации 5-гидрокситриптамина в синаптической щели и усилении центральной 5-гидрокситриптаминовой неврологической функции. Он лишь слабо ингибирует обратный захват норадреналина и дофамина и практически не имеет сродства к мускариновым рецепторам, адренергическим α1, α2 и β рецепторам, дофаминовым 2 (D2) рецепторам, 5-гидрокситриптаминовым 1 и 2 (5-HT1 и 5-HT2) рецепторам и гистаминовым H1 рецепторам. Не оказывает ингибирующего действия на моноаминоксидазу.
Токсикологические исследования
Генотоксичность: тест на бактериальную ревертантную мутацию пароксетина, тест на лимфому мыши, тест на синтез ДНК в программе, тест на хромосомные аберрации лимфоцитов человека, тест на микронуклеус костного мозга мыши и тест на доминантную летальность крысы показали отрицательные результаты.
Репродуктивная токсичность: В тесте на репродуктивную токсичность у крыс, получавших пароксетин в дозе 15 мг/кг/день [примерно в два раза больше рекомендуемой максимальной дозы для человека (MRHD) в мг/м2], наблюдалось снижение фертильности. В тестах на токсичность в период от 2 до 52 недель наблюдалось необратимое повреждение репродуктивного тракта самцов крыс (образование эпителиальных вакуолей в эпидидимальном протоке при 50 мг/кг/день и атрофия семенников, сопровождаемая ингибированием сперматогенеза при 25 мг/кг/день). У крыс и кроликов, получавших пароксетин в дозе 50 мг/кг/день и 6 мг/кг/день (8 и 2 раза превышающей MRHD в мг/м2 ) на этапе органогенеза, тератогенных эффектов не наблюдалось. Однако у крыс, которым постоянно вводили препарат на поздних сроках беременности и в течение всей лактации, смертность детенышей увеличивалась в первые 4 дня лактации, что происходило при дозе 1 мг/кг/день (приблизительно 1/6 часть MRHD в мг/м2 ), причина смертности неизвестна, и дозу отсутствия эффекта для смертности детенышей определить не удалось.
Канцерогенность: В двухлетнем испытании канцерогенности на грызунах, проведенном путем подмешивания, мышам и крысам давали пароксетин в дозах до 25 мг/кг/день и 20 мг/кг/день (эквивалентно 2 и 3 разам MRHD в мг/м2, соответственно). Частота возникновения ретикулоцитомы была значительно увеличена у самцов крыс в группе высоких доз (1/100, 0/50, 0/50 и 4/50 в контрольной, низкой, средней и высокой дозовых группах, соответственно), а частота возникновения опухолей лимфоретикулярных эндотелиальных клеток была увеличена дозозависимым образом. У самок крыс не наблюдалось никакого эффекта. У мышей наблюдалось увеличение числа опухолей в зависимости от дозы, но не было выявлено связанного с препаратом увеличения числа мышей с опухолями. Относимость этих результатов к человеку неясна.
Фармакокинетика]
Раствор пароксетина гидрохлорида полностью всасывается после перорального приема. Период полувыведения после приема одной пероральной дозы пароксетина гидрохлорида энтеральных таблеток пролонгированного высвобождения составляет приблизительно 15-20 часов. Пароксетин полностью метаболизируется, а его метаболиты неактивны. Наблюдалось нелинейное изменение фармакокинетических параметров с увеличением дозы. Пароксетин частично метаболизируется под действием цитохрома P450 2D6, метаболиты выводятся в основном почками и в меньшей степени с калом. Фармакокинетическое поведение пароксетина не оценивалось у лиц с дефицитом цитохрома P450 2D6 (лиц с плохим метаболизмом).
Всасывание и распределение: таблетки пароксетина гидрохлорида энтерального пролонгированного высвобождения содержат биоразлагаемую полимерную матрицу (Geomatrix™), которая используется для контроля скорости растворения пароксетина в течение приблизительно 4-5 часов. Помимо контроля скорости высвобождения препарата в организме, энтеральное покрытие задерживает начало высвобождения препарата в организме, ожидая высвобождения пароксетина гидрохлорида энтеральных таблеток пролонгированного высвобождения в кишечнике.
После перорального приема раствора гидрохлорида пароксетина гидрохлорид полностью всасывается. В фармакокинетическом исследовании одной дозы пероральных таблеток пароксетина гидрохлорида энтерального пролонгированного высвобождения (испытательные дозы включали: 12,5 мг, 25 мг, 37,5 мг и 50 мг) у здоровых мужчин и женщин (n = 23) пиковая концентрация (Cmax) и AUC0-inf пароксетина показали нелинейную зависимость от дозы препарата (что было аналогично тому, что наблюдалось для формы пароксетина гидрохлорида с немедленным высвобождением). Время достижения пика (Tmax) обычно составляло от 6 до 10 часов после приема, что указывает на сниженную скорость всасывания энтеральных таблеток с пролонгированным высвобождением по сравнению с формой с немедленным высвобождением. На биодоступность пароксетина гидрохлорида в энтеральных таблетках пролонгированного высвобождения (25 мг) не влияет пища.
Пароксетин широко распределяется по организму, включая центральную нервную систему, и только 1% присутствует в плазме крови.
При концентрациях 100 и 400 нг/мл пароксетин связывается с белками плазмы на 95% и 93% соответственно. In vitro пароксетин не влияет на связывание фенитоина или варфарина с белками плазмы.
Метаболизм и выведение: Средний период полувыведения после однократного приема внутрь таблеток пароксетина гидрохлорида энтерального пролонгированного высвобождения (дозы 12,5 мг, 25 мг, 37,5 мг и 50 мг) составляет от 15 до 20 часов. Непрерывный пероральный прием 25 мг/день пароксетина гидрохлорида в энтеральных таблетках с пролонгированным высвобождением привел к установлению стабильных концентраций в крови в течение 2 недель (это сопоставимо с лекарственной формой с немедленным высвобождением). В исследовании с многократным дозированием у здоровых мужчин и женщин (N=23): средние значения Cmax, Cmin и AUC0-24 в устойчивом состоянии составили 30нг/мл, 20нг/мл и 550нг.ч./мл, соответственно, при пероральном приеме пароксетина гидрохлорида в энтеральных таблетках пролонгированного высвобождения (25мг/день).
Соответствующее исследование для формы пароксетина с немедленным высвобождением: экспозиция препарата в стационарном состоянии (на основе AUC0-24) была в несколько раз выше по сравнению с предполагаемыми значениями, полученными на основе данных о разовой дозе. Такое чрезмерное накопление обусловлено легким насыщением фермента, участвующего в метаболизме пароксетина.
В испытаниях изоболограммы дозы в стабильном состоянии, в которых пожилые и взрослые пациенты получали 20-40 мг/сут и 20-50 мг/сут таблеток пароксетина гидрохлорида с немедленным высвобождением перорально, соответственно, было обнаружено, что как дозы, так и концентрации в крови в этих двух группах населения демонстрировали нелинейные характеристики, что опять же отражает насыщение метаболического пути. Значения Cmin при приеме 40 мг ежедневно были даже в 4-6 раз выше, чем при приеме 20 мг ежедневно.
Пароксетин полностью метаболизируется после перорального приема. Основными метаболитами являются окисленные и метилированные полярные конъюгаты, которые легко очищаются. Основными метаболитами являются преимущественно глюкуронидные и сульфатные конъюгаты, которые были выделены и идентифицированы. Пароксетин частично метаболизируется цитохромом P450 2D6. При клинических дозах насыщение этого фермента показывает нелинейную картину фармакокинетики пароксетина по мере увеличения дозы и продолжительности лечения. Роль ферментов в метаболизме пароксетина также свидетельствует о потенциальном лекарственном взаимодействии (см. [Меры предосторожности]).
В течение 10 дней после однократного приема внутрь раствора пароксетина 30 мг в моче выделяется примерно 64% препарата, из которых 2% приходится на пролекарство, а 62% — на метаболит. В течение 10 дней после приема примерно 36% было выведено с фекалиями (возможно, через желчь), большая часть из которых была метаболитами и менее 1% — пролекарствами.
Хранение
Хранить при температуре ниже 25°C.
Упаковка
Упакованы в алюминиево-пластиковый блистер. 10 таблеток в коробке, 30 таблеток в коробке.
Срок годности
12 месяцев
【Стандарт исполнения】 【Стандарт исполнения
Номер официального утверждения】
[Владелец лицензии на маркетинг лекарственных средств
Название: Shenzhen Xinlitai Pharmaceutical Co.
Зарегистрированный адрес: 37/F, главное здание, Chegongmiao Greenview Plaza, № 6009 Shennan Avenue, Futian District, Shenzhen
Производитель
Название компании: Shenzhen Xinlitai Pharmaceutical Co.
Адрес производства: № 1, дорога планирования 5, улица Лонгтиан, район Пингшань, Шэньчжэнь
Почтовый индекс: 518118
Контакт: (0755) 83867888
Факс: (0755) 83867338
Веб-сайт: www.salubris.com