Обзор
Первичный рак легких (далее — рак легких) является одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований в Китае. Согласно данным, опубликованным Национальным онкологическим центром в 2015 году, 5-летний показатель распространенности рака легких в Китае с 2006 по 2011 год составил 130,2 (1 на 100 000). Среди них 84,6(1/100 000) были мужчины, занимая 2-е место по количеству злокачественных опухолей. Показатель 5-летней распространенности рака легких в Китае составляет 130,2(1/100 000), занимая 2-е место среди злокачественных опухолей.
Международная ассоциация по изучению рака легких (IASL) разработала 8-е издание классификации рака легких по опухолевым узлам и метастазам (TNM) в 2015 году. База данных US Medicare Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) показывает, что у 57% больных раком легкого к моменту первоначальной диагностики уже развились отдаленные метастазы, что делает лечение пациентов с прогрессирующим заболеванием важной частью системы лечения рака легкого и одной из самых передовых в последние годы.
Хотя патологическая диагностика является золотым стандартом диагностики рака легких, в последние годы был достигнут значительный прогресс в молекулярной генетике рака легких, а молекулярное типирование на основе генетических характеристик привело к тому, что лечение распространенного рака легких вступило в эру индивидуализированной молекулярной таргетной терапии. Именно в этом контексте Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) в 2015 году опубликовала новую классификацию гистологии опухолей легких. Одним из наиболее значительных изменений по сравнению с классификацией 2004 года является акцент на роли молекулярной генетики в индивидуализированной стратегии лечения пациентов с распространенным раком легкого.
Клиническая картина
У пациентов с распространенным раком легких может наблюдаться раздражающий сухой кашель, кровохарканье, боль в груди, лихорадка и одышка. Когда опухоль распространяется в грудной клетке и захватывает окружающие ткани, это может привести к охриплости, синдрому обструкции верхней полой вены, синдрому Хорнерса, плевральному выпоту и перикардиальному выпоту. Отдаленные метастазы в мозг, кости, печень, надпочечники и другие органы могут вызывать клинические проявления метастазов в соответствующие органы.
Кроме того, у некоторых пациентов могут развиваться паранеопластические синдромы, включая синдром Кушинга, синдром неадекватного антидиуретического гормона (SIADH), гиперкальциемию, карциноидный синдром и вторичный пролиферативный остеоартропатия и т.д.
Физический осмотр
У некоторых пациентов с распространенным раком легких могут наблюдаться пестообразные пальцы рук (ног), увеличение мужской груди, темная кожа или дерматомиозит, атаксия. Физикальное обследование может выявить паралич голосовых связок, синдром обструкции верхней полой вены, синдром Хорнера и т.д., чтобы предупредить локальную инвазию и метастазирование рака легких. Необходимо исключить наличие подкожных узелков и увеличение надключичных лимфатических узлов, а также отдаленные метастазы.
Инсценировка
1. ННЦЛК
В настоящее время стадирование распространенного NSCLC основано на критериях стадирования IASLC 2009 года 7-го издания или критериях стадирования 2015 года 8-го издания. В 7-м издании M1a включает плевральный/перикардиальный выпот, контралатеральные или двусторонние легочные узелки или плевральные узелки; M1b относится к отдаленным метастазам[9]. M1a в 8-м издании критериев стадирования включает плевральный/перикардиальный выпот, контралатеральные или двусторонние легочные узелки или плевральные узелки; M1b включает изолированные метастазы из одного органа; M1c включает множественные метастазы из одного органа или множественные метастазы из нескольких органов.
2, SCLC Современное стадирование обширной стадии SCLC может быть основано на методах стадирования ограниченной болезни (LD) и обширной болезни (ED), предложенных Группой по изучению легких Администрации ветеранов (VALG). Обширная стадия — это когда поражение выходит за пределы одной стороны грудной клетки и включает злокачественный плевральный выпот, перикардиальный выпот и отдаленные метастазы. В последние годы IASLC рекомендует TNM стадирование NSCLC для SCLC, и стадию IV (Tany, Nany, M1a/M1b; включая множественные легочные узелки T3 и T4) для всех пациентов с обширным заболеванием.
Лечение
(i) Принципы лечения
Прогрессирующий рак легкого следует лечить комплексным лечением, основанным на системной терапии, а индивидуальные стратегии лечения должны быть сформулированы в соответствии с патологическим типом пациента, молекулярно-генетическими характеристиками и организменным статусом пациента, с целью максимального увеличения времени выживания пациента, контроля степени прогрессирования заболевания и улучшения качества жизни.
1. лечение прогрессирующего NSCLC
Принцип лечения распространенного NSCLC — это комплексное лечение, основанное на системной терапии. Перед началом лечения первой линии необходимо получить опухолевые ткани для уточнения патологической типизации и молекулярно-генетических характеристик, а план лечения должен быть определен в соответствии с результатами анализов.
Системная терапия для пациентов с распространенным NSCLC.
(1) Лечение первой линии EGFR-TKI рекомендуется пациентам с чувствительными к гену EGFR мутациями и отсутствием генов лекарственной устойчивости в распространенном NSCLC, а лечение первой линии кризотинибом рекомендуется пациентам с положительным геном слияния ALK.
(2) Пациенты с распространенным NSCLC с чувствительными к EGFR мутациями и отрицательными генами слияния ALK или неизвестным статусом мутации должны как можно скорее начать системную химиотерапию с использованием двух препаратов платиносодержащих схем, если они имеют статус эффективности (PS) Восточной кооперативной онкологической группы (EOCG) 0-1 балл (см. таблицу 1 для рекомендуемых схем химиотерапии). Для пациентов, которым не подходит терапия на основе платины, можно рассмотреть возможность применения комбинированной схемы из двух препаратов на основе неплатины. Для соответствующих пациентов может быть рассмотрена комбинированная терапия ингибиторами ангиогенеза.
(3) Пациентам с распространенным NSCLC с оценкой ECOG PS 2 следует проводить одноагентную химиотерапию, а пациентам с оценкой ECOG PS ≥ 3 не рекомендуется химиотерапия цитотоксическими агентами. Рекомендуется наилучшая поддерживающая терапия.
(4) Варианты лечения второй линии включают доксорубицин, пеметрексед и EGFR-TKIs. Пациенты с чувствительными к EGFR мутациями и без комбинированных лекарственно-устойчивых мутаций должны иметь приоритет для лечения второй линии, если EGFRTKIs не применяются в первой линии и поддерживающей терапии; для пациентов с отрицательными чувствительными к EGFR мутациями приоритет должен быть отдан химиотерапии.
В дополнение к системному лечению могут быть выбраны соответствующие местные методы лечения для улучшения симптомов и качества жизни в конкретных местных условиях.
2. Лечение обширного СКЛК
Обширный СКЛК следует лечить комбинацией химиотерапевтических методов лечения. В качестве первой линии лечения используются EP (этопозид в сочетании с цисплатином), EC (этопозид в сочетании с карбоплатином), IP (иринотекан в сочетании с цисплатином) и IC (иринотекан в сочетании с карбоплатином). Профилактическое облучение черепа (ПОЧ) может быть рассмотрено у пациентов, не получающих химиотерапию. Если химиотерапия эффективна и отдаленные метастазы находятся под контролем, при хорошем общем состоянии пациента может быть показана лучевая терапия поражения грудной клетки.
(ii) Лечение внутренних болезней
1. Химиотерапия при распространенном НСКЛК
(1) Химиотерапия первой линии
В Китае винкристин, гемцитабин, доцетаксел и паклитаксел в сочетании с платиной являются наиболее распространенными схемами комбинированной химиотерапии, содержащими два препарата платины. При несквамозном НСКЛ пеметрексед в комбинации с цисплатином значительно эффективнее и лучше переносится, чем гемцитабин в комбинации с цисплатином. 4 мая 2014 года CFDA одобрило применение пеметрекседа в комбинации с цисплатином для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим несквамозным НСКЛ.
Tegeo (S-1) в комбинации с цисплатином или карбоплатином — это новый режим химиотерапии первой линии для лечения прогрессирующего NSCLC. Результаты исследования SC-103, проведенного в Китае, показали, что выживаемость без прогрессирования (PFS) и общая выживаемость (OS) в группе S-1 в комбинации с цисплатином (SP) были не хуже, чем в группе доцетаксела в комбинации с цисплатином (DP) для первой линии лечения распространенного NSCLC. Частота нейтропенической лихорадки 3-й/4-й степени и нейтропении была значительно ниже в группе SP, чем в группе DP, но препарат еще не был одобрен CFDA в Китае для лечения пациентов с распространенным NSCLC.
Результаты клинического исследования III фазы показали, что общая эффективность паклитаксела (связанного с альбумином) в комбинации с карбоплатином была значительно выше, чем эффективность паклитаксела в комбинации с карбоплатином у пациентов с распространенным сквамозным раком легкого, в то время как общая эффективность двух схем была сходной у пациентов с несквамозным НСКЛК. Общая эффективность двух схем была сходной у пациентов с несквамозным НСКЛК. Анализ подгрупп показал, что у пожилых пациентов в возрасте >70 лет паклитаксел (связанный с альбумином) в комбинации с карбоплатином значительно улучшил OS по сравнению с паклитакселом в комбинации с карбоплатином.
Кроме того, частота возникновения тяжелой периферической нейротоксичности и нейтропении была значительно ниже в группе паклитаксела (связанного с альбумином), чем в группе паклитаксела. Поэтому 11 октября 2012 года FDA США одобрило комбинацию паклитаксела (связанного с альбумином) и карбоплатина для лечения пациентов с распространенным NSCLC, но в настоящее время CFDA в Китае не одобрило этот препарат для лечения распространенного NSCLC.
(2) Поддерживающая терапия
Поддерживающая терапия — это вариант для пациентов с прогрессирующим NSCLC, которые достигли контроля заболевания [полная ремиссия (CR) + частичная ремиссия (PR) + стабильная болезнь (SD)] с помощью химиотерапии первой линии. Поддерживающая терапия классифицируется как поддерживающая терапия одним и тем же препаратом и поддерживающая терапия со сменой препарата в зависимости от того, следует или нет препарат из схемы химиотерапии первой линии. Пеметрексед может использоваться для поддерживающего лечения несквамозного НСКЛК с помощью того же препарата;
В качестве альтернативы гемцитабин также может быть использован для совместной лекарственной поддержки при НСКЛК, а препаратами, используемыми для переключения, являются доцетаксел и пеметрексед при несквамозном НСКЛК. Исследования пеметрекседа для поддерживающей терапии при распространенном НСКЛ показали, что поддерживающая терапия пеметрекседом после первой линии химиотерапии платиносодержащими схемами продлевает PFS и OS, а поддерживающая терапия пеметрекседом после химиотерапии пеметрекседом в сочетании с цисплатином у пациентов с распространенным несквамозным НСКЛ значительно продлевает OS по сравнению с плацебо. Исследования доцетаксела для поддерживающей терапии показали только преимущество в PFS и не достигли продления OS.
(3) Химиотерапия второй/третьей линии
Варианты химиотерапии второго ряда включают доцетаксел и пеметрексед для несквамозного НСКЛК. Лечение третьей линии может проводиться в рамках клинических испытаний или наилучшей поддерживающей терапии.
2. Химиотерапия при обширной стадии СКЛК
Из-за отличия биологии SCLC от других гистологических типов, на обширную стадию приходится 2/3 диагнозов. Химиотерапия является основным методом лечения обширной стадии SCLC и является первой линией стандартного лечения пациентов с обширной стадией SCLC. Для пациентов с оценкой ECOGPS 0 — 2 балла рекомендуемыми режимами химиотерапии первой линии являются режимы EP, EC, IP или IC. Клинические испытания показали, что режим IP не уступает режиму EP по эффективности у нелеченых пациентов с обширным СКЛК.
Для пациентов с обширной стадией SCLC и оценкой ECOG PS 3-4 балла, схемы лечения могут быть тщательно подобраны на основе наилучшей поддерживающей терапии, исходя из всестороннего анализа состояния опухоли пациента, органического статуса и пожеланий пациента и семьи, взвешивая все за и против, с возможными вариантами, включающими химиотерапию одним агентом, комбинированную химиотерапию в уменьшенных дозах и, при необходимости, комбинацию с локальной радиотерапией. После химиотерапии первой линии, если системных диссеминированных поражений немного, хороший контроль заболевания после лечения, ECOG
PS 0-2 балла, отобранные пациенты могут пройти лучевую терапию грудной клетки; PCI может быть рассмотрен для тех, кто достиг CR при терапии первой линии и ECOG PS 0-2 балла.
Пациенты с обширной стадией SCLC, у которых развивается прогрессирование заболевания после или во время химиотерапии первой линии, отбираются для химиотерапии второй линии или включаются в клинические испытания. Пациенты с рецидивом клинически делятся на 3 категории.
① Рефрактерный рецидив: прогрессирование заболевания во время химиотерапии первой линии;
②Резистентный рецидив: прогрессирование заболевания в течение 3 месяцев после окончания химиотерапии первой линии;
(iii) Чувствительный рецидив: прогрессирование заболевания через 3 месяца после окончания химиотерапии первой линии.
Эффективность химиотерапии второй линии связана с ответом пациента на химиотерапию первой линии и временем, прошедшим от химиотерапии первой линии до рецидива заболевания. В целом, химиотерапия второй линии менее эффективна и ремиссия менее продолжительна, чем химиотерапия первой линии, при этом пациенты с эффективной химиотерапией первой линии чаще получают пользу от повторной химиотерапии после прогрессирования заболевания, а пациенты с рефрактерными или резистентными рецидивами имеют низкую эффективность — ≤10% для большинства препаратов и ожидаемую эффективность около 25% для чувствительных рецидивов. пациенты с рецидивом заболевания, прогрессирующим в течение 3 месяцев, рекомендуются для клинических испытаний.
Лечение топотеканом, иринотеканом, гемцитабином или паклитакселом рекомендуется при рецидивах в течение 3 месяцев — 6 месяцев. Режимы химиотерапии для начального лечения доступны для тех, у кого болезнь прогрессирует через 6 месяцев.
3. Антиангиогенная лекарственная терапия
(1) Рекомбинантный человеческий ингибитор эндотелия сосудов (rh-эндостатин, Endo): результаты клинического испытания I фазы показали, что сочетание Endo с химиотерапией первой линии винкристином в комбинации с цисплатином значительно продлевало эффективность и медиану времени до прогрессирования (TTP) у пациентов с распространенным NSCLC, без существенной разницы в токсических побочных эффектах между двумя группами. одобрила препарат Endo в комбинации с химиотерапией для лечения пациентов с III/IV стадией НСКЛК.
(2) Бевацизумаб: результаты исследования ECOG 4599[19] и исследования BEYOND показали, что комбинированная химиотерапия с бевацизумабом с последующим поддерживающим лечением бевацизумабом на фоне химиотерапии первой линии паклитакселом в комбинации с карбоплатином значительно продлевала OS и PFS при распространенном несквамозном НСКЛК. Исследование AVAPERL Результаты показали, что химиотерапия пеметрекседом в сочетании с цисплатином и бевацизумабом с последующими четырьмя циклами поддерживающей терапии двумя препаратами пеметрекседа в сочетании с бевацизумабом значительно увеличивала PFS по сравнению с поддерживающей монотерапией бевацизумабом.
9 июля 2015 года CFDA одобрило бевацизумаб в комбинации с карбоплатином и паклитакселом для лечения первой линии пациентов с нерезектабельным распространенным, метастатическим или рецидивирующим несквамозным НСКЛК.