Фактически, метастазы в мозг являются наиболее распространенной внутричерепной опухолью, и у 8%-10% пациентов с опухолью метастазы в мозг сопровождаются неврологическими симптомами, а метастазы в мозг составляют 40%-70% внутричерепных метастазов у пациентов с раком легких. Как лучше использовать эти методы лечения для лечения метастазов головного мозга, продления выживаемости пациентов и защиты функции центральной нервной системы — важный вопрос, который нельзя игнорировать. Частота метастазов в мозг при раке легкого составляет от 40% до 60% метастазов в мозг при всех солидных опухолях. Его биологическое поведение агрессивно, а прогноз неблагоприятен, часто сопровождается снижением качества жизни пациентов. В настоящее время лечение метастазов в головной мозг ограничено: при единичных поражениях используется хирургическое вмешательство или стереотаксическая радиотерапия, а при множественных поражениях основным методом является радиотерапия всего мозга. Благодаря естественному барьеру между кровью и мозгом лекарственная терапия остается относительно второстепенной. Теоретически, после метастазирования в мозг при раке легких, гематоэнцефалический барьер будет частично разрушен, что облегчит проникновение лекарств. Однако в клинической практике эффективность как препаратов, чувствительных к экстрацеребральному поражению, так и химиотерапевтических средств, способных полностью пересекать гематоэнцефалический барьер, таких как нитрозомочевина и VM-26, неудовлетворительна. Недавнее появление новых препаратов, таких как темозоломид, пеметрексед и небольшие молекулярные ингибиторы тирозинкиназы, безусловно, принесло луч надежды пациентам с метастазами в головной мозг. Темозоломид — это новый тип имидазотетразинового алкилирующего агента с полной пероральной абсорбцией, высокой биодоступностью и способностью преодолевать гематоэнцефалический барьер. Его эффективность была продемонстрирована при глиоме и начинает проявляться при метастазах в мозг от солидных опухолей, таких как рак легких. В итальянском исследовании II фазы оценивалась эффективность стандартной монотерапии TMZ (150-200 мг/м2/сут, d1-5, повтор каждые 28 дней) в качестве спасительной терапии метастазов в головной мозг при немелкоклеточном раке легкого (NSCLC). В исследование было включено 30 пациентов с NSCLC, и оно показало, что частота объективной ремиссии (ORR) составила 10% при метастазах в головной мозг, а общее время до прогрессирования заболевания (TTP) и общая выживаемость (OS) составили 3,6 месяца и 6 месяцев соответственно, причем пациенты, достигшие объективной ремиссии, получили TTP и OS 11-19 месяцев и 14-24 месяца соответственно. В другом исследовании II фазы TMZ использовался в низкой суточной дозе (75 мг/м2/сут, d1-21, повтор каждые 28 дней) для лечения рецидивирующего рефрактерного NSCLC, при этом 39% пациентов имели сочетанные метастазы в головной мозг, показатель контроля заболевания (DCR) составил 16,2%, а TTP и OS — 2,4 и 3,3 месяца, соответственно. Оба клинических исследования продемонстрировали эффективность TMZ в качестве второй или более высокой линии лечения метастазов в головной мозг при НСКЛК и послужили основанием для проведения клинического исследования III фазы. TMZ в сочетании с радиотерапией при метастазах в мозг также показал хорошую эффективность. В клиническом исследовании II фазы во Франции 50 пациентов с метастазами в головной мозг NSCLC лечили TMZ в сочетании с химиотерапией цисплатином при последовательной радиотерапии всего мозга, и результаты показали ORR 16%, TTP и OS 2,3 и 5 месяцев соответственно. Два других клинических исследования II фазы одновременной радиотерапии TMZ показали ORR 45%-57,6% и OS 12-13 месяцев. Эти исследования показывают, что одновременная радиотерапия может превосходить последовательную радиотерапию или только химиотерапию. Кроме того, TMZ может играть определенную роль в профилактике метастазов в мозг. В одном из исследований было показано, что только у 8% (3/37 случаев) пациентов, получавших TMZ в комбинации с топотеканом при лечении NSCLC, в конечном итоге развились метастазы в головной мозг, что значительно ниже, чем 50% частота возникновения метастазов в головной мозг, о которой сообщалось в других литературных источниках, что позволяет предположить, что TMZ может играть потенциальную роль в предотвращении метастазов в головной мозг. роль, которую играет TMZ в лечении метастазов в головной мозг при раке легкого, требует дальнейших клинических исследований. Основываясь на эффективности TMZ при опухолях головного мозга и различных метастазах в мозг, руководство NCCN 2009 года издания рекомендует его в качестве одного из вариантов химиотерапии при опухолях головного мозга. Потенциал пеметрекседа для лечения метастазов в мозг требует дальнейшего изучения: симптоматические метастазы в мозг часто возникают во время лечения распространенного несквамозного NSCLC. Основываясь на терапевтических преимуществах пеметрекседа при несквамозном НСКЛ, недавно был проведен ретроспективный анализ двух рандомизированных крупных клинических исследований (JMDB, JMEI) с целью оценки возникновения метастазов в головной мозг. Одно исследование было клиническим испытанием пеметрекседа/цисплатина в сравнении с гемцитабином/цисплатином в первой линии лечения распространенного НСКЛ (Scagliotti JCO2008, 1725 случаев), а другое — клиническим исследованием пеметрекседа в сравнении с доцетакселом во второй линии лечения распространенного НСКЛ (Hanna JCO2004, 571 случай). Результаты показали, что пеметрексед снизил частоту симптоматических метастазов в головной мозг у пациентов с распространенным несквамозным НСКЛ (3,0% против 7,3%, p<0,001). Хотя исследование было ретроспективным и анализировались только симптоматические метастазы в головной мозг, оно все же отражает эффективность пеметрекседа в подавлении частоты метастазов в головной мозг у пациентов с распространенным несквамозным НСКЛ. Другой анализ небольшой выборки показал эффективность пеметрекседа при лечении метастазов в головной мозг в 39 случаях распространенного NSCLC, с показателем эффективности 38,4% и показателем контроля заболевания 69%, демонстрируя хороший потенциал препарата для лечения метастазов в мозг, но для подтверждения этого необходимы дальнейшие проспективные многоцентровые клинические исследования. Ингибиторы тирозинкиназы (молекулярно-направленная терапия: Эритропоэтин, Трош, Эктиниб и т.д.) имеют лучшие перспективы лечения. Место ингибиторов тирозинкиназы (TKI) в лечении рака легких хорошо известно. Ожидается, что они будут эффективными средствами лечения метастазов рака легких в головной мозг из-за их небольшого молекулярного веса и легкости преодоления гематоэнцефалического барьера. Несколько исследований подтвердили его эффективность при метастазах в мозг при раке легких, причем наиболее изученным является гефитиниб. После лечения гефитинибом у семи пациентов (50%) была достигнута объективная ремиссия экстрацеребральных поражений, у шести из них также была достигнута ремиссия внутримозговых поражений, что позволяет предположить, что гефитиниб может более полно преодолевать гематоэнцефалический барьер. В проспективном клиническом исследовании II фазы в Италии оценивался 41 пациент с метастазами в головной мозг NSCLC, получавший лечение гефитинибом. ОРР при метастазах в головной мозг составил 10%, а медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) и OS - 3 и 5 месяцев, соответственно, с относительно длительной OS у пациентов с аденокарциномой (p=0,04). В другом проспективном исследовании, проведенном в Китае, 40 пациентов были обследованы на наличие метастазов в головной мозг аденокарциномы легкого, подтвержденных патологической биопсией и МРТ головного мозга, из них 22 мужчины и 18 женщин, средний возраст 56 лет, 32 пациента никогда не курили, все прошли химиотерапию, 26 пациентов получили радиотерапию и/или стереотаксическую радиотерапию, и все получали лечение гефитинибом до тех пор. прогрессирование заболевания или развитие непереносимой токсичности. Результаты показали эффективность 38%, DCR 92%, улучшение или разрешение симптомов у 48%, медиана PFS 9 месяцев и медиана OS 15 месяцев. Частота появления сыпи составила 100%, но все они были 1-2 степени. Это исследование показало, что у пациентов с метастазами в головной мозг после скрининга были лучшие результаты, чем у тех, кто не проходил скрининг, как в случае внутрилегочных или других внемозговых метастазов. Несколько других ретроспективных анализов из Китая и Японии также показали хорошие перспективы лечения гефитинибом: ОРР от 31,8% до 32%, PFS и OS от 5 до 9 месяцев и от 9,1 до 15 месяцев, соответственно. Анализ подгрупп показал лучший исход у пациентов с сыпью и мутациями EGFR. Поэтому молекулярно-направленная терапия метастазов в головной мозг также требует индивидуального отбора, и пациенты с мутациями EGFR или со специфическими клиническими особенностями могут получить более значительную пользу от лечения TKI. Недавние исследования показали, что увеличение интенсивности доз EGFR-TKI может контролировать метастазы в головной мозг у пациентов с хорошо контролируемой опухолью в первичном очаге в легком, но прогрессирующими метастазами в головной мозг во время лечения EGFR-TKI. 2011 Journaof Thoracic Oncology сообщил о случае применения высоких доз эрлотиниба у пациента с метастазами в головной мозг NSCLC: женщина, 52 года, не являющаяся пациентом. курильщик, клетки аденокарциномы, обнаруженные в плевральной жидкости, бессимптомные множественные метастазы в головной мозг, имевшиеся на момент первоначального лечения, и мутация, чувствительная к EGFR (экзон 18 G719A), обнаруженная при исследовании злокачественной плевральной жидкости. После 1 месяца лечения гефитинибом первой линии, после многократных курсов химиотерапии у него вновь развилось прогрессирование, появились метастазы в головном мозге, и ему была проведена радиотерапия всего головного мозга. В течение 4 месяцев проводилась химиотерапия эрлотинибом по 150 мг в день и химиотерапия пеметрекседом в течение 1 цикла, но метастазы в головном мозге продолжали прогрессировать, нарушилась подвижность и появилась афазия. Обзор показал, что внутричерепные поражения прогрессировали, а экстракраниальные поражения оставались стабильными. Через 2 недели симптомы прошли, а МРТ головы показала уменьшение внутричерепных поражений. В дальнейшем лечение эрлотинибом в высоких дозах продолжалось в течение 6 месяцев. Кроме того, в журнале Journal of ClinicalOncology в 2006 и 2009 годах были опубликованы два отчета о лечении высокими дозами EGFR-TKI пациентов с рефрактерными метастазами в головной мозг NSCLC, которые показали, что обе TKI достигают различной степени контроля внутричерепных метастатических поражений. Эти исследования позволяют предположить, что чувствительность метастазов ЦНС к высокодозным EGFR-TKI может быть связана с повышенной проницаемостью ЦНС из-за высокого уровня в крови. Применение высоких доз EGFR-TKI при рефрактерных метастазах в ЦНС и у пациентов, которые не смогли пройти терапию стандартными дозами EGFR-TKI, еще предстоит подтвердить в проспективных исследованиях. Помимо ингибиторов тирозинкиназы, в доклинических или ранних клинических исследованиях находятся и другие агенты, например, направленные на матриксные металлопротеиназы, пути клеточного цикла и апоптотические пути.