Китай — страна с высоким уровнем заболеваемости раком легких, причем заболеваемость раком легких в последние десятилетия постоянно растет и в настоящее время занимает первое место по заболеваемости среди всех злокачественных опухолей. Текущая ситуация с раком легких в Китае такова: с одной стороны, заболеваемость мелкоклеточным раком легких быстро растет, и доля рака легких в общем количестве рака легких увеличивается год от года. Ранняя диагностика рака легких все еще очень трудна, и 80% пациентов при постановке диагноза уже находятся на средней и поздней стадиях, теряя возможность для радикальной операции. Однако, с другой стороны, с постоянным совершенствованием технологии лечения, лечение рака легких также достигло более очевидного прогресса, а эффективность значительно повысилась.
1. общий прогресс в лечении рака легких
Многие пациенты, включая значительное число врачей первичного звена, считают, что исход рака легких одинаков независимо от того, лечатся они или нет. На самом деле, это мнение ошибочно. За последние 20 лет химиотерапия рака легких значительно улучшилась. С появлением новых эффективных противораковых препаратов, таких как паклитаксел и пеметрексед нового поколения, и накоплением клинического опыта схемы химиотерапии постоянно совершенствуются. Среди схем химиотерапии первой линии при раке легкого, при мелкоклеточном раке легкого в основном используются такие схемы, как CAV и EP, а при немелкоклеточном раке легкого — NP, GP, TP и DP.
Кроме того, внедрение новых целевых терапевтических средств предоставило новые варианты химиотерапии при немелкоклеточном раке легкого. Эффективность химиотерапии при раке легких также значительно повысилась, при этом частота ремиссий (RR) при мелкоклеточном раке легких в сочетании с химиотерапией достигает более 90%, а CR — от 30% до 40%. Чувствительность химиотерапии при немелкоклеточном раке легкого также возросла с 15%-20% в 1970-х годах до 20%-40% в настоящее время. Однако с широким применением противоопухолевых препаратов лекарственная устойчивость стала одной из наиболее распространенных и трудно преодолимых проблем клинической неудачи химиотерапии рака.
Согласно общим данным, медиана выживаемости после диагностики распространенного рака легких составляет от 3 до 5 месяцев без эффективного лечения. При агрессивной химиотерапии и радиотерапии после постановки диагноза медиана выживаемости обычно составляет 7-9 месяцев. Согласно нашим последним данным, медиана выживаемости после диагностики поздней стадии (клинические стадии III и IV) рака легкого может составлять 11-12 месяцев для мелкоклеточного рака легкого и более 15 месяцев для немелкоклеточного рака легкого, если используется комбинированная терапия на основе химиотерапии.
Это показывает, что время выживания сильно отличается при лечении и без него. Вот почему нам необходимо изменить наше прошлое восприятие. Вместо того чтобы просто классифицировать рак легких как неизлечимую болезнь и пассивно ждать, мы должны рассматривать рак легких как хроническое заболевание и применять эффективное лечение, которое может улучшить качество жизни пациентов и в определенной степени контролировать прогрессирование болезни.
2. Резистентность рака легкого к химиотерапии
После того, как больные раком легких получают химиотерапию, некоторые из них получают хорошее лечение, а другие — неудовлетворительное. Резистентность к химиотерапии при раке легкого можно разделить на два типа в зависимости от ее возникновения. Один из типов — первичная резистентность, также известная как внутренняя резистентность или естественная резистентность, которая означает, что опухолевые клетки уже толерантны к препаратам, а эффективность химиотерапевтических препаратов низкая или неэффективная, что проявляется как высокий уровень толерантности к химиотерапевтическим препаратам с самого начала лечения.
Другая категория — вторичная лекарственная устойчивость, также известная как приобретенная лекарственная устойчивость, которая относится к ситуации, когда первоначальное лечение эффективно, но через некоторое время опухолевые клетки становятся толерантными к ранее эффективным препаратам, делая дальнейшее лечение безуспешным. Хотя и мелкоклеточный, и немелкоклеточный рак легких имеют как первичную, так и вторичную резистентность, устойчивость к химиотерапии более выражена при немелкоклеточном раке легких.
Мелкоклеточный рак легкого, составляющий примерно 20% случаев рака легкого, отличается высокой злокачественностью и склонностью к отдаленным метастазам. Хотя у пациентов с мелкоклеточным раком легкого обширной стадии медиана времени выживания от начала химиорезистентности до смерти пациента остается неудовлетворительной. Однако мелкоклеточный рак легкого обычно более чувствителен к первоначальному лечению и имеет более высокую эффективность химиотерапии, т.е. первичная химиорезистентность при мелкоклеточном раке легкого меньше. А при мелкоклеточном раке легких, находящемся в клинической ремиссии более шести месяцев, повторное использование первоначальной схемы лечения остается эффективным при прогрессировании заболевания.
Немелкоклеточный рак легких составляет около 80% случаев рака легких и является наиболее распространенной формой смерти от злокачественных опухолей. Большинство современных схем химиотерапии первой линии при немелкоклеточном раке легкого представляют собой комбинацию платины плюс гемцитабин (GP), винкристин (NP), паклитаксел (TP) или доцетаксел (DP). В то время как общая эффективность этих схем обычно колеблется от 20% до 40%, частота ремиссии при использовании любой из схем не превышает 40%. Это показывает, что большинству пациентов с немелкоклеточным раком легкого трудно добиться эффективной ремиссии с помощью химиотерапии.
Более того, некоторые пациенты с немелкоклеточным раком легкого обладают множественной лекарственной устойчивостью и нечувствительны к различным химиотерапевтическим препаратам. Кроме того, в отличие от мелкоклеточного рака легких, пациенты с немелкоклеточным раком легких, достигшие ремиссии после первоначального лечения, плохо поддаются лечению по первоначальной схеме при повторном прогрессировании заболевания, даже если период ремиссии длится более 6 месяцев. Поэтому показатели первичной и вторичной лекарственной устойчивости при немелкоклеточном раке легкого высоки. По сравнению с мелкоклеточным раком легкого, влияние устойчивости к химиотерапии на эффективность и прогноз немелкоклеточного рака легкого является более заметным и трудноразрешимым, и стало одной из основных проблем в профилактике и лечении рака легкого.
3. Комплексное лечение может в определенной степени улучшить чувствительность рака легких к химиотерапии
Чувствительность больных раком легких к химиотерапии является результатом комбинации факторов, которая связана не только с гетерогенностью отдельных клеток рака легких, но и с физическим состоянием и иммунной функцией пациентов, а также с внутренними факторами окружающей среды, такими как возраст, пол, функция органов, ферменты и эндокринная система. Поэтому выбор лечения должен основываться на сочетании различных типов тканей, стадии заболевания и общего состояния пациента.
Известно, что немелкоклеточный рак легкого не обладает высокой чувствительностью к химиотерапии. Существует не менее 50 химиотерапевтических препаратов, которые были опробованы, и по сравнению с 20 годами назад чувствительность гемцитабина, доцетаксела и пеметрекседа улучшилась, но эффективная частота ремиссии при химиотерапии одним агентом все еще не высока, и все химиотерапевтические препараты в настоящее время имеют различную степень побочных эффектов, поэтому возможности для повышения чувствительности путем увеличения дозы очень ограничены. Разработка новых препаратов с «высокой эффективностью и низкой токсичностью», вероятно, является единственным способом повысить чувствительность химиотерапии при НСКЛК;
Существует академический консенсус, что желательно использовать комбинации химиотерапевтических агентов с различными механизмами действия для повышения чувствительности за счет синергетического эффекта в существующих условиях. Однако в ходе клинических наблюдений за режимами химиотерапии первой линии немелкоклеточного рака было установлено, что эффективность комбинации из трех препаратов не увеличилась по сравнению с комбинацией из двух препаратов, но токсичность возросла.
Иммунная функция организма тесно связана с возникновением и развитием опухолей, и частота возникновения опухолей увеличивается, когда иммунная функция хозяина низка или подавлена. Иммунная функция пациента еще больше подавляется при прогрессирующем росте опухоли. Иммунная система часто подавляется после повторной химиотерапии, и нарушение баланса между различными иммунными функциями также может быть еще одной причиной этого.
Некоторые исследования также показали, что применение OK432 (сапроптерин), гиперицина, интерферона, интерлейкина, тимидина и некоторых иммуномодуляторов, таких как колониестимулирующий фактор, в сочетании с химиотерапией улучшает иммунное распознавание и иммунный ответ у пациентов, проходящих химиотерапию рака легких, и в некоторой степени снимает иммунную резистентность или иммуносупрессию. Клиническая эффективность испытания новой опухолевой вакцины также была первоначально подтверждена. Иммунотерапия не только предоставляет пациентам альтернативный вариант лечения, но и, как показала практика, повышает эффективность химиотерапии, и является перспективным направлением исследований.
Кроме того, китайская травяная медицина достигла определенной эффективности в лечении немелкоклеточного рака легких, и была замечена в облегчении симптомов и продлении выживания. Традиционная китайская медицина против рака основана на традиционном тонизирующем средстве против дефицита, детоксикационном и отхаркивающем средстве, а также средстве для удаления застоя, с эффективностью изгнания раковых токсинов, устранения накопления и боли, а также размягчения и рассеивания твердых узлов. Современные исследования показывают, что китайская травяная медицина в основном действует в S-фазе, являясь специфическим препаратом клеточного цикла.
Гинзенозид, полисахарид Ganoderma lucidum, полисахарид Lycium barbarum, полисахарид гриба шиитаке и полисахарид Yunzhi, извлеченные из китайских трав, обладают функциями ингибирования пролиферации клеток рака легких, повышения чувствительности химиотерапевтических препаратов, таких как цисплатин, и обратного сопротивления рака легких к платине, а также повышения лейкоцитов и улучшения иммунной функции, что может улучшить качество выживания и продлить период выживания.
4. ожидается, что индивидуализированное лечение повысит эффективность химиотерапии
Лекарственная устойчивость при раке легких связана со следующими факторами: повышенная способность клеток рака легких к самовосстановлению после повреждения, плотное укрепление окружающего матрикса вне клеток рака легких, повышенная активность детоксицирующих веществ в клетках рака легких, аномальные изменения в регуляторных веществах лекарственно-индуцированного апоптоза в клетках рака легких, сверхэкспрессия белков АТФ-зависимых транспортеров в мембранах клеток рака легких, аномальная клеточная трансдукция сигналов и многие другие факторы.
Однако для каждого пациента с раком легких причина химиорезистентности различна, как и тип переносимого препарата. Лица, устойчивые к платине, могут быть чувствительны к гемцитабину, а лица, устойчивые как к гемцитабину, так и к доцетакселу, могут быть чувствительны к гефитинибу. Основная причина такой индивидуальной вариабельности может быть связана с различиями в фенотипическом профиле генов, связанных с чувствительностью к химиотерапии, у пациентов.
У больных раком легкого существуют индивидуальные различия в мутации и экспрессии различных связанных с раком генов, таких как KRAS, TP53, BCL-2, EGFR, EMP-1, ERCC1, ERCC4, RRM1, а также микротубулина и метилентетрагидрофолат редуктазы, которые часто связаны с химиочувствительностью при немелкоклеточном раке легкого.
Ген ERCC1 является высококонсервативным эволюционным геном, и экспрессия ERCC1, высококонсервативного белка, необходима для поддержания жизнедеятельности. При немелкоклеточном раке легкого, получающем после операции адъювантную химиотерапию на основе платины, пациенты с низкой экспрессией ERCC1 имеют лучший прогноз. Пациенты с отрицательным уровнем белка ERCC1 получают более значительную пользу от адъювантной химиотерапии платиносодержащими схемами. Сверхэкспрессия RRM1, другого ключевого фермента в клеточном синтезе и репарации ДНК, была связана с устойчивостью к платине и гемцитабину.
Поэтому RRM1 и ERCC1 могут быть использованы в качестве прогностических маркеров у пациентов с ранней стадией немелкоклеточного рака легкого, не получающих химиотерапии, но при распространенном немелкоклеточном раке легкого, когда химиотерапия может привести к резистентности к режимам GP (или GC), пациенты с высокой экспрессией RRM1 и ERCC1 не подходят для химиотерапии платиной и гемцитабином. Пациенты с немелкоклеточным раком легкого с высокой экспрессией бета-микротубулина III с большей вероятностью получат пользу от режимов химиотерапии NP.
KRAS является ключевой регуляторной молекулой, расположенной ниже EGFR, а KRAS и EGFR-мутированный НСКЛК являются взаимоисключающими, причем мутации EGFR преимущественно наблюдаются у некурящих, а мутации KRAS чаще встречаются при раке легких, связанном с курением. Мутации в кодонах 12 и 13 KRAS присутствуют примерно у 15-30% пациентов с NSCLC, что приводит к первичной резистентности к гефитинибу и эрлотинибу.
Было также высказано предположение, что EMP-1 является биомаркером как первичной, так и приобретенной резистентности к гефитинибу. Поэтому, хотя пациентов с немелкоклеточным раком легкого, потенциально устойчивых к обычной платиносодержащей химиотерапии, можно лечить с помощью малых молекулярных ингибиторов EGFR, гефитиниба и эрлотиниба, в качестве монотерапии, этот вариант может оказаться бесполезным при наличии мутаций KRAS и сверхэкспрессии EMP-1.
На сегодняшний день выявлено не менее 50 генов, которые связаны с чувствительностью к химиотерапии, и экспрессия этих генов может быть использована в качестве биомаркеров для прогнозирования чувствительности онкологических химиотерапевтических агентов. Если геномный или протеомный анализ можно будет проводить у пациентов перед выбором схем химиотерапии, и если схемы химиотерапии можно будет определять на основе геномных и протеомных характеристик индивидуумов, это, несомненно, поможет уменьшить слепоту химиотерапии, тем самым улучшая чувствительность химиотерапии и снижая вероятность химиорезистентности.
5. генная терапия может стать фундаментальным решением проблемы множественной лекарственной устойчивости при раке легких
Под мультирезистентностью понимается явление, когда опухоль устойчива к одному химиотерапевтическому препарату и в то же время перекрестно устойчива ко многим другим химиотерапевтическим препаратам с различными структурами и механизмами действия. Это уникальный феномен лекарственной устойчивости широкого спектра действия. Хотя множественная лекарственная устойчивость при немелкоклеточном раке легких может быть связана с сочетанием ингибирования апоптоза и иммунных механизмов, первопричина кроется в генетических характеристиках клеток рака легких.
В настоящее время считается, что механизм множественной лекарственной устойчивости — это сложный процесс с множеством действующих факторов и многочисленными генетическими изменениями. Теломераза и такие гены, как GST, survivin и bcl-2, в той или иной степени вовлечены в множественную лекарственную устойчивость при немелкоклеточном раке легкого, но наиболее важной причиной может быть аномальная экспрессия MDR. Уровень экспрессии гена MDRl пропорционален множественной лекарственной устойчивости раковых клеток человека, а число его копий может быть усилено в десятки и даже сотни раз. Связанный с множественной лекарственной устойчивостью белок (MRP) высоко позитивно экспрессируется в немелкоклеточном раке легкого и совместно опосредует присущий немелкоклеточному раку легкого механизм множественной лекарственной устойчивости.
Существует недостаток эффективных решений проблемы множественной лекарственной устойчивости при немелкоклеточном раке легкого. Ингибиторы переноса, действующие на Р-гликопротеин, циклофилин А, гормональные и антигормональные препараты, интерфероны, агенты, разрушающие глутатион, и агенты сшивания лекарств с белками могут обладать некоторой устойчивостью к переносу. Однако ни один из этих препаратов не может устранить первопричину проблемы и имеет определенные побочные эффекты. С точки зрения стратегии, наиболее перспективным подходом к решению проблемы множественной лекарственной устойчивости является генная терапия немелкоклеточного рака легких.
Существуют различные подходы к генной терапии. При высокой экспрессии генов, связанных с множественной лекарственной устойчивостью, методы генной инженерии могут быть использованы для получения антагонистов белков лекарственной устойчивости, которые могут быть использованы в комбинации с химиотерапевтическими препаратами для того, чтобы обратить вспять явление лекарственной устойчивости и сделать ранее устойчивых к лекарственным препаратам пациентов снова чувствительными к химиотерапии. Методы интерференции антисмысловых олигонуклеотидов или SiRNA также могут быть использованы для блокирования аномально высокой экспрессии белков или факторов, ассоциированных с лекарственной устойчивостью, и снижения уровня экспрессии белков или факторов, ассоциированных с лекарственной устойчивостью, в тканях рака легкого для снятия устойчивости к химиотерапии в клетках рака легкого.
Кроме того, аномальная структура и экспрессия генов являются молекулярными особенностями опухолевых клеток, и опухоль-ассоциированные гены, которые структурно и функционально нарушены, корректируются in vitro, а затем вводятся в клетки рака легких для восстановления их нормальной функции. Экспериментальные исследования терапии на основе mdrl, survivin, bcl-2 и Tp53 уже показали начальный эффект. Если генная терапия будет полностью успешной, она может даже заменить нынешнюю химиотерапию, которая является одним из наиболее перспективных подходов к борьбе с раком легких.