Современное медицинское лечение остеопороза основано на понимании его этиологии и патогенеза. В настоящее время препараты, используемые в лечении остеопороза, можно разделить на 3 основные категории.
① препараты, подавляющие активность остеокластов, в основном эстроген, кальцитонин, бисфосфонаты, изопротеренол, селективные модуляторы рецепторов эстрогена и др.
(ii) Препараты, способствующие остеокластогенезу, в основном фтор, паратиреоидный гормон и белок-синтезирующий гормон.
(iii) Препараты, способствующие оссификации, в основном кальций, витамин D и его производные и т.д.
1. препараты, подавляющие активность остеокластов
Заместительная гормональная терапия (ЗГТ): ЗГТ является методом выбора при постменопаузальном остеопорозе. Эстроген может непосредственно подавлять остеокластическую резорбцию кости; при эффективных ингибирующих концентрациях эстроген может непосредственно вызывать апоптоз остеокластов, значительно снижая общую частоту переломов. Эстроген также оказывает регулирующее влияние на метаболизм костной ткани через кальций-регулирующие гормоны, такие как паратиреоидный гормон, кальцитонин и витамин D. Однако при применении у пожилых женщин с остеопорозом эстрогены могут повышать риск развития рака эндометрия в дополнение к риску развития рака молочной железы, и их неблагоприятного воздействия можно избежать при сочетании с прогестинами. Среди широко используемых препаратов — Бемелия, Венециан, Левитра и пластырь Эстрадиол.
Кальцитонин (КТ): КТ может подавлять активность остеокластов и уменьшать количество остеокластов, тем самым подавляя резорбцию кости; он оказывает центральное обезболивающее действие на пациентов, улучшает подвижность, улучшает баланс кальция и замедляет потерю костной массы; в клинической практике обычно используются два препарата кальцитонина лосося (кальцитонин) и кальцитонина угря (кальцитонин) для подкожного или внутримышечного введения. В настоящее время назальный спрей кальцитонина также широко используется в клинической практике и считается начальным методом лечения симптоматических остеопоротических переломов. Побочными эффектами КТ являются потеря аппетита, тошнота и рвота у некоторых пациентов, а «феномен бегства», т.е. снижение эффективности или даже неэффективность, может быть связан с уменьшением количества рецепторов КТ и противоположным действием паратиреоидного гормона (ПТГ). Это может быть связано с уменьшением количества рецепторов КТ и противоположным эффектом паратиреоидного гормона (ПТГ).
Бисфосфонаты: эти ингибиторы могут быть рассмотрены для пациентов, которым не подходит HRT, особенно при остеопорозе, вызванном повышенной резорбцией костной ткани, например, постменопаузальный остеопороз, остеопороз, вызванный гормонами. Этот препарат действует на остеокласты или их предшественников, увеличивая гибель клеток и снижая скорость резорбции кости. На сегодняшний день в клинической практике используются три поколения препаратов: поколение 1: гидроксиэтилфосфонат натрия (этидрон), который обладает неблагоприятным эффектом подавления минерализации костной ткани и выступает за прерывистое лечение; поколение 2: памидронат натрия (бонин), который подходит для всех видов остеопороза, особенно для пациентов с желудочно-кишечными заболеваниями, не влияет на минерализацию костной ткани и обладает более сильным эффектом; поколение 3: алендронат, который подходит для лечения постменопаузального остеопороза и в настоящее время является самым мощным препаратом для резорбции костной ткани. ингибиторы.
Изопротеренол: ИП — это новый негормональный препарат для профилактики и лечения остеопороза, который одновременно ингибирует резорбцию костной ткани и способствует ее образованию. Экспериментальные исследования показали, что IP обладает эффектом прямого ингибирования остеокластов и косвенного стимулирования секреции кальцитонина в синергии с эстрогеном, что приводит к увеличению плотности костной ткани. IP оказывает эстрогеноподобное воздействие на кости, но без других свойств, присущих эстрогену, и поэтому снижает риск развития рака молочной железы и рака эндометрия. Препарат в основном применяется у женщин в постменопаузе и пожилых пациентов с остеопорозом. Клинические и экспериментальные исследования подтвердили, что препарат хорошо переносится и имеет низкую частоту побочных эффектов, в основном пищеварительных симптомов, таких как расстройство желудка, тошнота, рвота и боли в животе; серьезных побочных эффектов не наблюдалось, что делает его перспективным препаратом для лечения остеопороза.
Селективные модуляторы рецепторов эстрогена (SERMs): эти препараты обладают как активирующим, так и антагонистическим действием на рецепторы эстрогена, действуя как активаторы эстрогена на кости и сердечно-сосудистую систему и антагонисты на грудь и эндометрий, снижая побочные эффекты на грудь и эндометрий по сравнению с эстрогеном, и могут быть использованы для профилактики и лечения постменопаузального остеопороза у женщин; в частности, их нераздражающее действие на эндометрий и уменьшение Это делает его альтернативой эстрогену при лечении постменопаузального остеопороза. Клиническое исследование (ралоксифен 30 мг, 60 мг и 150 мг ежедневно у 601 женщины в постменопаузе, за которой наблюдали в течение 2 лет) показало увеличение минеральной плотности костной ткани во всех группах, причем чем выше была доза, тем больше было увеличение, при этом толщина эндометрия не изменилась. Также было показано, что при 40-месячном наблюдении за постменопаузальными пациентками с остеопорозом ралоксифен 60 мг/сут или 120 мг/сут значительно снижал риск развития инвазивного рака молочной железы на 76%; кроме того, препарат оказывал благоприятное влияние на липидный обмен: 60 мг/сут у постменопаузальных женщин значительно снижали уровень ЛПНП в сыворотке крови; однако на ЛПВП и триглицериды это не влияло. Исследование также показало, что ралоксифен значительно повышает минеральную плотность костной ткани у женщин в постменопаузе и что 60 мг/сут или 120 мг/сут снижают риск перелома позвонков на 30%-50% по сравнению с группой плацебо. SERM представлены тамоксифеном, ралоксифеном, дролоксифеном и т.д. Побочные эффекты могут проявляться в виде гиперемии лица, болезненных судорог ног и тяжелой венозной тромбоэмболии.
2. Препараты, способствующие остеобластогенезу
Фтор: Доказано, что он стимулирует образование костной ткани и увеличивает плотность костной ткани в позвонках и бедрах, но механизм пока не известен. Некоторые исследования показали, что фтор может увеличить BMD (минеральную плотность костной ткани) поясничного отдела позвоночника, но не может уменьшить переломы позвонков, а при увеличении его дозы существует риск повышения хрупкости костей и усиления побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. Однако в последние годы также сообщалось о снижении частоты переломов позвонков.
Паратиреоидный гормон (ПТГ): в многочисленных исследованиях на животных было показано, что ПТГ способствует образованию костной ткани. Малые дозы ПТГ могут увеличить количество остеобластов, способствовать образованию кости и уменьшить потерю костной ткани, но неэффективны для увеличения количества остеокластов; большие дозы ПТГ усиливают активность остеокластов и способствуют резорбции кости. Необходимы дальнейшие исследования дозозависимых эффектов ПТГ и его клинического применения.
Протеин-синтезирующие гормоны: эти гормоны могут производить андрогеноподобный эффект и способствовать синтезу белка, стимулируя производство остеобластов и тем самым увеличивая костную массу; они могут быть использованы клинически у пожилых людей с прогрессирующим заболеванием, но побочными эффектами является маскулинизация и не должны широко использоваться; основными препаратами являются нандролон фенилпропионат и конелон и др.
3. Препараты, способствующие оссификации
Кальций: Кальций и витамин D являются основными препаратами для профилактики и лечения остеопороза и часто используются в комбинации. Кальциевые добавки могут подавлять избыточную выработку паратиреоидного гормона, тем самым снижая резорбцию костной ткани и частоту переломов. Органический кальций не требует кальций-связывающего белка для активного всасывания и не раздражает желудочно-кишечный тракт, поэтому он чаще используется в клинической практике, например, кальция L-треонат и хелат аминокислот кальция. Однако с возрастом скорость всасывания кальция в человеческом организме также значительно снижается; скорость всасывания кальция в кишечнике у детей в возрасте 1-6 лет составляет 36%-40%, у взрослых — 15%-20%, а примерно у половины пожилых людей — 15%. Для получения синергетического эффекта, усиливающего усвоение кальция и подавляющего чрезмерную секрецию паратиреоидного гормона, в клинической практике обычно используется комбинация кальция и витамина D, например, Calcium D, Cathlip, Stratix и др.
Активный витамин D: современный препарат первой линии в профилактике и лечении остеопороза, физиологические дозы могут способствовать усвоению кальция и минерализации костей в тонком кишечнике, значительно снижая частоту переломов. Согласно исследованиям, это может быть связано с действием витамина D на коллагеновый матрикс в костях и повышением плотности костной ткани; однако высокие дозы могут вызвать значительное увеличение резорбции костной ткани, что повышает скорость преобразования костей и предрасполагает к повышенному содержанию кальция в крови и моче. В настоящее время широко используются такие препараты, как альфа D3, остеопонтин и 1,25(OH)2D3.
4. Последовательная терапия
Также известна как терапия ADFR, т.е. активация, угнетение, освобождение, повторение, включая последовательность 2-х процессов резорбции и формирования костной ткани. В 1979 году Фрост впервые предложил использовать ПТГ или активный витамин D и нейтральный фосфор в качестве активаторов для временной активации остеокластов и последующего перехода на КТ или бисфосфонаты до того, как остеокласты начнут резорбцию кости. Ингибирование функции остеокластов с последующим периодом прекращения и повторением после одного цикла может привести к значительному увеличению костной массы после нескольких циклов лечения. Этот метод является новой терапией. Он еще не получил широкого распространения, и пока нет большого количества клинических отчетов, но он предоставляет еще одно новое направление для лечения остеопороза.
5. варианты медикаментозного лечения возрастного остеопороза
Возрастной остеопороз — это дегенеративное заболевание скелетной системы, которое может возникнуть как у мужчин, так и у женщин в результате старения. Основные физиопатологические изменения в пожилом возрасте включают.
(i) Снижение синтеза органических веществ в костях, в частности, выработки 1,25(OH)2D3, вследствие снижения функции яичников и яичек, что приводит к снижению уровня эстрогена и, соответственно, к снижению усвоения кальция у пожилых людей.
(ii) значительное снижение функции почек у пожилых людей с повышением фосфора в крови, что приводит к повышению уровня паратиреоидного гормона (ПТГ) и дальнейшему снижению уровня кальция в костях; и снижение функции С-клеток щитовидной железы у пожилых людей со снижением секреции кальцитонина (КТ) и уменьшением образования костной ткани.
(iii) Снижение функции пищеварительной системы у пожилых людей при уменьшении потребления питательных элементов, особенно кальция.
(iv) Снижение физической активности на свежем воздухе у пожилых людей, снижение синтеза витамина D в организме и снижение всасывания кальция и фосфора в кишечнике; снижение активности с отягощением у пожилых людей, снижение образования костной ткани и минерализации костей, что приводит к увеличению потери костной ткани. В конечном итоге это приводит к снижению производства костной ткани и увеличению ее высвобождения.
Патология возрастного остеопороза характеризуется снижением костной массы, деградацией микроархитектуры кости, повышенной хрупкостью и повышенной восприимчивостью к переломам, снижением содержания минералов в кости в соотношении с матриксом, что приводит к потере костной массы, в то время как восстановление кости находится в отрицательном равновесии. Резорбция костной ткани усиливается остеокластами, в то время как функция остеобластов снижается, что приводит к недостаточному образованию костной ткани и потере костной ткани с низкой конверсией. Возрастные переломы позвоночника и проксимального отдела бедра являются одним из основных осложнений возрастного остеопороза. Если перелом не лечить соответствующими препаратами против остеопороза, дальнейшее ухудшение качества кости с возрастом может привести к переломам в других областях или повторным переломам уже заживших участков.
Возрастной остеопороз — это, по сути, процесс структурного разрушения костной ткани. Ни один из существующих методов лечения не может обратить этот процесс вспять. Цели лечения остеопороза в пожилом возрасте включают снижение потери костной массы, увеличение костной массы, облегчение боли в костях, улучшение функций и предотвращение переломов. Конечной целью мероприятий по лечению остеопороза является снижение частоты переломов. Роль фармакологического лечения заключается в основном в предотвращении потери костной массы путем регулирования функции остеобластов и подавления резорбции кости; стимулирования остеобластов к размножению и увеличению плотности кости, что приводит к увеличению образования кости и затем установлению сбалансированного костного метаболизма; а также повышения активности щелочной фосфатазы и стимулирования отложения минерализованного материала в матриксе, тем самым поддерживая костную массу. План лечения должен быть разработан на основе комплексной оценки истории болезни, клинической картины и результатов лабораторных исследований. Лечение основано на применении стимуляторов костеобразования и терапии АДФР, при этом активный витамин D, фторид и белковосинтезирующие гормоны применяются в фазе активации, а кальцитонин, бисфосфонаты и эстрогены — в фазе торможения.
Препараты, подавляющие резорбцию костной ткани, такие как кальцитонин, можно использовать на ранних стадиях возрастных остеопоротических переломов. Можно использовать популярный в настоящее время метод прерывистого дозирования: кальцитриол 50 МЕ внутримышечно, один раз в день. Через 14 дней дозировка меняется на 50 МЕ два раза в неделю в течение 3 месяцев. Добавьте или перейдите на активный препарат VITD3 в середине лечения, когда резорбция костной ткани замедлится, например, остеопонтин. Рокальцитол, 0,25 мкг ежедневно. позднее в ходе лечения могут быть использованы препараты для улучшения качества костной ткани, такие как алендронат. Механизм действия заключается в подавлении активности остеокластов и уменьшении боли в костях. Фосамакс 70 мг перорально, 1 раз в неделю. В качестве базового медикаментозного лечения пациентам с возрастным остеопорозом необходима ежедневная добавка 600-1000 мг элементарного кальция.