Руководство по применению церебропротекторных препаратов при черепно-мозговой травме в Китае
I. Цель
Направить нейрохирургов Китая на правильное использование церебропротекторных препаратов при лечении пациентов с черепно-мозговой травмой, уменьшить дисфункцию мозга, способствовать восстановлению функций мозга, уменьшить токсические побочные эффекты, улучшить терапевтический эффект у пациентов с черепно-мозговой травмой и уменьшить медицинское бремя для страны и пациентов.
II. Научная основа
Собрав и проанализировав клинические данные I класса доказательности об эффективности мозгопротекторных препаратов при лечении пациентов с черепно-мозговой травмой, после тщательного обсуждения и анализа экспертами Китайской ассоциации нейрохирургов и Китайского экспертного комитета по неврологическим травмам, мы сделали более объективное научное заключение.
Клиническая доказательная медицина класса I
1, гормон: многие клинические медицинские центры в стране и за рубежом провели клинические исследования лечения стероидными гормонами пациентов с черепно-мозговой травмой, эффективность которых весьма спорна, а результаты большинства клинических исследований неутешительны. 2004 г. британский журнал «The Lancet» опубликовал результаты проспективного рандомизированного двойного слепого клинического контрольного исследования лечения гормонами в высоких дозах 10008 пациентов с острой черепно-мозговой травмой. 5007 пациентов с острой черепно-мозговой травмой (GCS < 14 баллов) были шокированы. Пациенты (ГКС <14) получали лечение метилпреднизолоном в высоких дозах в течение 8 часов после травмы (общая доза метилпреднизолона 21,2 г в 48 часов), а еще 5001 пациент с такой же травмой получал плацебо в качестве контрольной группы. (p=0.0001). Основными причинами повышенной смертности были инфекции и желудочно-кишечные кровотечения. Полученные данные призывают к использованию высоких доз гормонов у пациентов с острой черепно-мозговой травмой (1). Эффективность обычных доз гормонов в лечении пациентов с острой черепно-мозговой травмой весьма противоречива, и твердых выводов сделано не было. 2. Антагонисты кальция: Европейское и международное многоцентровое исследование антагониста кальция нимодипина (Нимотоп) в лечении черепно-мозговой травмы и травматического субарахноидального кровоизлияния (ТСАГ) проводилось в течение 12 лет в рамках четырех проспективных, рандомизированных, двойных слепых клинических контролируемых исследований. Фаза I представляла собой проспективное рандомизированное, двойное слепое, контролируемое клиническое исследование 351 пациента с острой черепно-мозговой травмой и была признана неэффективной. После этого было проведено проспективное рандомизированное двойное слепое исследование II фазы на 852 пациентах с острой черепно-мозговой травмой, которое также оказалось неэффективным у пациентов с черепно-мозговой травмой, но после анализа клинических данных было установлено, что нимотоп эффективен у пациентов с травматическим арахноидальным кровоизлиянием (ТСАГ). Чтобы продемонстрировать его окончательную эффективность у пациентов с ТСАГ, в Европе было проведено еще одно проспективное рандомизированное двойное слепое клиническое контролируемое исследование III фазы нимотопа у 123 пациентов с ТСАГ, которое также показало эффективность. После этого было проведено проспективное рандомизированное двойное слепое клиническое контролируемое исследование IV фазы на большой выборке из 592 пациентов с ТСАГ в 35 больницах в 13 странах, результаты которого оказались неутешительными, а терапевтический эффект нимотопа отсутствовал. Из-за противоречивых клинических эффектов нимодипина он был исключен из лечения пациентов с острой черепно-мозговой травмой и пациентов с ТСАГ (результаты исследования публично не опубликованы) (2, 3). 3. Альбумин: Альбумин в настоящее время является широко используемым препаратом в клиническом лечении отека мозга при острой черепно-мозговой травме. В 2007 году журнал New England Journal of Medicine опубликовал результаты проспективного рандомизированного двойного слепого контролируемого исследования альбумина против физраствора у пациентов с острой черепно-мозговой травмой. 460 пациентов были включены в исследование на основании следующих критериев: острая черепно-мозговая травма, GCS ≤13, подтвержденная черепно-мозговая травма на КТ. 460 пациентов были рандомизированы на две группы: 231 пациент ( 50,2%) группа с альбуминовой терапией, все получали 4% альбуминовую жидкость в течение 28 дней или до смерти; 229 (49,8%) составили контрольную группу с физраствором. Среди 460 пациентов 160 (69,3%) были в группе, получавшей лечение альбумином, и 158 (69,0%) - в контрольной группе физраствора для пациентов с тяжелой черепно-мозговой травмой (GCS 3-8). Через 24 месяца после травмы 71 смерть (33,2%) произошла в группе с 214 альбумином и 42 смерти (20,4%) в группе с 206 физраствором (p = 0,003). Среди пациентов с тяжелой черепно-мозговой травмой 61 (41,8%) умер в группе 146, получавшей альбумин, и 32 (22,2%) в контрольной группе 144, получавшей физраствор (P<0,001). Среди пациентов с умеренной черепно-мозговой травмой 8 смертей (16,0%) произошло в группе, получавшей 50 альбумина, и 8 смертей (21,6%) в контрольной группе, получавшей 37 физраствора (P = 0,50). Исследования показали, что альбумин повышает смертность у пациентов с тяжелой черепно-мозговой травмой (4). 4, ион магния: в 2007 году в британском "Lancet Neurology" была опубликована группа из семи медицинских центров в США, использовавших сульфат магния для лечения 499 случаев проспективного рандомизированного двойного слепого клинического контрольного исследования результатов. Исследуемые группы: группа низкой дозы (концентрация ионов магния в плазме 1,0-1,85 ммоль/л), группа высокой дозы (1,25-2,5 ммоль/л) и контрольная группа. Результаты исследования показали, что смертность пациентов составила: контроль (48%), группа с низкой дозой (54%) (p=0,007) и группа с высокой дозой (52%) (p=0,7). Исследования показывают, что применение сульфата магния у пациентов с острой черепно-мозговой травмой неэффективно и даже вредно (5). 5, антагонист глутамата: Селфотел - первый в мире синтетический антагонист глутаматных рецепторов в 1988 году. I фаза испытаний на добровольцах, установлено, что он вызывает психиатрические/психологические побочные эффекты; II фаза 108 пациентов с острой черепно-мозговой травмой в клинических исследованиях показали снижение внутричерепного давления; III фаза клинических испытаний на 860 пациентах с тяжелой черепно-мозговой травмой в крупномасштабном проспективном рандомизированном двойном слепом клиническом контрольном исследовании, результаты исследования оказались неэффективными. церестат является неконкурентным антагонистом глутамата, он связывает Церестат является неконкурентным антагонистом глутамата, который связывается с сайтом связывания магния на канале глутаматного рецептора и оказывает фармакологическое действие только тогда, когда рецептор активирован высокими концентрациями глутамата. Клинические испытания III фазы с участием 340 пациентов с черепно-мозговой травмой в 70 центрах Европы и США были проспективными рандомизированными, двойными слепыми, контролируемыми клиническими исследованиями и показали неэффективные результаты. Антагонист глутамата CP101-606 имеет меньше побочных эффектов, чем первые два препарата. Его концентрация в тканях мозга в четыре раза выше, чем в плазме, и он очень быстро достигает терапевтических концентраций. Было проведено проспективное рандомизированное двойное слепое клиническое контролируемое исследование III фазы на 400 пациентах с черепно-мозговой травмой, результаты которого показали неэффективность. Антагонист глутамата D-CPP-ene был изучен в проспективном рандомизированном двойном слепом клиническом контролируемом исследовании в 51 центре Европы, в котором лечились 920 пациентов с острой черепно-мозговой травмой. Дексанабинол - это не только неконкурентный ингибитор NMDA, но и поглотитель свободных радикалов, антиоксидант и ингибитор воспалительных эффектов фактора некроза опухоли альфа. Проспективное рандомизированное двойное слепое клиническое контролируемое исследование у пациентов с острой черепно-мозговой травмой было проведено в 6 нейрохирургических центрах Израиля. 101 пациент был рандомизирован на различные дозы дексанабинола или плацебо. Результаты показали, что он снижал гипотонию и смертность у пациентов с черепно-мозговой травмой, но статистической разницы не было (6). Тирилазад является очень мощным средством для уничтожения свободных радикалов. Он считается более эффективным, чем традиционные стероиды, в борьбе с отеком мозга и не имеет побочных эффектов глюкокортикоидов. В ходе проспективного рандомизированного двойного слепого клинического контролируемого исследования 1700 пациентов с тяжелыми черепно-мозговыми травмами в США и других странах мира было показано, что он не обладает значительной эффективностью у пациентов с острой черепно-мозговой травмой. Супероксиддисмутаза с полиэтиленовым покрытием (ПЭГ-СОД) - еще один мощный поглотитель свободных радикалов. О результатах клинического исследования II фазы, в котором ПЭГ-СОД была эффективна при лечении пациентов с черепно-мозговой травмой, сообщил Muizelaar из Медицинской школы Вирджинии в США. Однако после этого было проведено проспективное рандомизированное двойное слепое клиническое контролируемое исследование 463 пациентов с тяжелой черепно-мозговой травмой в 29 центрах США. Результаты последующего наблюдения через 3 месяца после травмы показали улучшение показателей GOS на 7,9% в группе лечения ПЭГ-СОД 10 000 ЕД/кг и улучшение на 6% через 6 месяцев после травмы, но ни один из этих показателей не достиг статистической значимости. Другие дозы лечения не отличались от контрольной группы. В настоящее время в клинических испытаниях находятся и другие виды препаратов, уничтожающих свободные радикалы, и их эффективность еще предстоит оценить (6). 7. Антагонисты брадикинина: проспективное рандомизированное двойное слепое клиническое контролируемое исследование Брадикора, антагониста брадикинина, проводилось в 39 центрах в США, в ходе которого было пролечено 139 случаев с ИКП в качестве основной цели наблюдения. Результаты не показали существенной разницы между лечебной и контрольной группами. Клиническое исследование было прекращено в связи с низким профилем безопасности препарата (6). 8. Протектор митохондриальной функции: клиническое многоцентровое исследование SNX-111, протектора митохондриальной функции, в лечении пациентов с острой черепно-мозговой травмой. 160 пациентов получили неутешительные результаты: 25% смертности в группе лечения и 15% смертности в группе плацебо. Исследование было прекращено, когда уровень смертности в группе приема препарата оказался выше, чем в группе плацебо (6). 9. другие нейротрофические препараты: фактор роста нервов, церебролизин и другие питательные препараты на основе пептидов не были изучены в строгих рандомизированных двойных слепых многоцентровых проспективных контролируемых исследованиях, и об их эффективности пока нельзя судить (2, 5-9). Экспертное руководство по лекарственной терапии 1. Очень большие дозы гормонов, препаратов магния и очень большие дозы альбумина настоятельно не рекомендуются из-за риска повышенной смертности у пациентов с острой черепно-мозговой травмой; 2. Антагонисты кальция (нимодипин), антагонисты глутаматных рецепторов (Селфотел, Церестат, CP101-606, D-CPP-ene, Дексанабинол), скавенджеры свободных радикалов (Тирилазад, PEG-SOD), антагонисты брадикинина (Брадикор) и протекторы митохондриальной функции (SNX-111) используются для лечения острой черепно-мозговой травмы. 111) неэффективны при лечении пациентов с острой черепно-мозговой травмой и не рекомендуются; 3. Отсутствуют клинические данные I класса об эффективности множественных пептидных нейротрофических препаратов в лечении пациентов с черепно-мозговой травмой, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при их применении; 4. Хотя АТФ, КоА, витамин В6 и витамин С также не имеют клинических доказательств I класса для лечения пациентов с острой черепно-мозговой травмой, было доказано, что они нетоксичны, недороги и обладают четким фармакологическим действием при длительном клиническом применении, и их использование рекомендуется. С учетом дизайна международных многоцентровых клинических исследований, все еще существуют некоторые нерациональности, например, дозы препаратов в международных проспективных рандомизированных двойных слепых многоцентровых клинических контрольных исследованиях явно превышают реальные клинические дозы, используемые в Китае (непрерывное внутривенное капельное введение 4% альбуминовой жидкости в течение 28 дней, 48-часовое внутривенное капельное введение мега-дозы метилпреднизолона 21,2 г и т.д.). Поэтому китайские нейрохирурги должны учитывать реальную ситуацию пациентов с черепно-мозговой травмой и обоснованно выбирать применение мозгопротекторных препаратов в соответствии с Китайской фармакопеей. Китайское руководство по лечению мозгозащитными препаратами при черепно-мозговой травме будет пересматриваться и совершенствоваться по мере развития клинической медицины и дальнейшего роста доказательной базы лекарственного лечения пациентов с черепно-мозговой травмой класса I, и мы будем своевременно и объективно отражать наиболее авторитетные научные результаты в области нейрохирургии и неврологии на благо пациентов с черепно-мозговой травмой. Китайские нейрохирурги должны сотрудничать с соответствующими фармацевтическими компаниями для активного проведения проспективных рандомизированных двойных слепых многоцентровых контролируемых клинических исследований (уровень доказательной медицины I) для разработки эффективных мозгопротекторных питательных препаратов для лечения пациентов с черепно-мозговой травмой и, действительно, для улучшения исхода пациентов с черепно-мозговой травмой. Китайские рекомендации по лечению мозгозащитными препаратами при черепно-мозговой травме рекомендованы нейрохирургами, предназначены только для клинической справки и руководства нейрохирургов в Китае и не имеют юридической силы.