Капсулы Tegeo Инструкция

Дата утверждения: 19 октября 2010 г.
Дата пересмотра: 09/03/2015
Дата внесения изменений: 09/06/2017
Дата пересмотра.
Капсулы Tegeo Инструкция
Пожалуйста, внимательно прочитайте данное руководство по эксплуатации и используйте под руководством врача

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Название препарата]
Общее название: Tegeo Capsules
Английское название: Tegafur, Gimeracil and Oteracil Potassium Capsules
Ханьюй пиньинь: Тицзи’ ао Цзяонанг
Ингредиенты
Данный продукт является комбинированным препаратом, каждая капсула содержит.
20 мг: тегафур 20 мг, гимерацил 5,8 мг, отерацил калия 19,6 мг.
Спецификация 25 мг: тегафур 25 мг, гемини 7,25 мг, отилацид калия 24,5 мг.
Свойства].
Данный продукт представляет собой капсулу, содержимое которой — белые или белоснежные гранулы или порошок.
Показания к применению
Нерезектабельный местнораспространенный или метастатический рак желудка.
Спецификация
(1) 20 мг (на основе тегафура) (2) 25 мг (на основе тегафура)
Дозировка и применение
Дозировка.
Капсулы Tegeo используются в комбинации с цисплатином для лечения нерезектабельного местнораспространенного или метастатического рака желудка.
Как правило, первая доза для взрослых определяется в зависимости от площади поверхности тела в соответствии с приведенной ниже таблицей. Препарат назначается перорально дважды в день, после завтрака и ужина, в течение 28 дней подряд с перерывом в 14 дней для одного цикла лечения. Доза вводится до тех пор, пока состояние пациента не ухудшится или не станет непереносимым.
Площадь поверхности тела (м2) Начальная доза (на основе тегафура) <1,25 40 мг на дозу ≥1,25 до <1,5 50 мг на дозу ≥1,5 60 мг на дозу Дозировка может быть увеличена или уменьшена в зависимости от состояния пациента. Каждая доза вводится в возрастающем или убывающем порядке в четырех классах доз — 40 мг, 50 мг, 60 мг и 75 мг. Если нет проблем с безопасностью, таких как аномальные лабораторные исследования (анализы крови, функции печени или почек) или желудочно-кишечные симптомы, связанные с препаратом, и врач определяет необходимость увеличения дозы, доза может быть увеличена на один уровень дозы в вышеуказанном порядке до 75 мг/доза. Если требуется снижение дозы, то доза должна быть снижена в соответствии с классом дозы, с нижним пределом 40 мг/доза. Цисплатин назначается перорально в течение 21 дня подряд с перерывом в 14 дней и внутривенным капельным введением 60 мг/м2 на 8-й день в течение одного цикла лечения. Вводите препарат до тех пор, пока состояние пациента не ухудшится или не станет невыносимым.
Меры предосторожности при дозировании.
Вводимая доза может быть увеличена или уменьшена в зависимости от состояния пациента с учетом приведенных ниже критериев.
Снижение первого прироста дозы прекратить каждый 40 мг каждый 50 мг прекратить ← каждый 40 мг каждый 50 мг каждый 60 мг прекратить ← каждый 40 мг каждый 50 мг каждый 60 мг каждый 75 мг прирост не должен превышать одного уровня дозы в каждом цикле. 2.
2. если интервал химиотерапии должен быть сокращен, должны быть подтверждены вопросы безопасности, такие как аномальные лабораторные исследования (анализы крови, функции печени и почек) и желудочно-кишечные симптомы, вызванные этим препаратом, но интервал химиотерапии не должен быть меньше 7 дней. Безопасность сокращения интервала химиотерапии у пациентов с неоперабельным или рецидивирующим раком молочной железы не доказана (клинический опыт применения препарата отсутствует). Во избежание серьезных побочных эффектов, таких как миелосупрессия и фульминантный гепатит, перед началом каждого курса химиотерапии необходимо проводить лабораторные исследования (общий анализ крови и функции печени и почек), а во время химиотерапии тщательно контролировать состояние пациента не реже одного раза в 2 недели. При обнаружении каких-либо отклонений необходимо принять соответствующие меры, например, продлить интервал химиотерапии, уменьшить дозу или прекратить прием препарата, как описано выше. Первый цикл лечения или повышение дозы должны проходить под более тщательным наблюдением и контролем. 4. базовые исследования (крысы) показали, что голодание изменяет биодоступность октреотида калия, что приводит к уменьшению ингибирования фосфорилирования флуороурацила, тем самым снижая противоопухолевый эффект препарата, поэтому его следует принимать во время еды.
Меры предосторожности при использовании.
Пациенты должны соблюдать осторожность при введении препарата.
Этот препарат упакован в алюминиево-пластиковый блистер (PTP), и пациенты должны быть предупреждены о том, что перед приемом препарат необходимо выдавить из блистера. Имеются сообщения о пациентах, случайно проглотивших пластину из алюминиевой фольги, что привело к перфорации пищевода и серьезным осложнениям, таким как медиастинит.
[Неблагоприятные реакции].
Зарубежные клинические исследования
1. комбинированная терапия
Многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование III фазы в Японии по сравнению капсул Тегео (капсулы Тегео 40-60 мг/доза внутрь дважды в день в течение 28 дней подряд с перерывом в 14 дней) и капсул Тегео в сочетании с цисплатином (капсулы Тегео 40-60 мг/доза внутрь дважды в день в течение 21 дня подряд с цисплатином 60 мг/м2 в день 8) у пациентов с распространенным раком желудка. Основные побочные реакции у 298 пациентов, которые могли быть оценены на предмет побочных реакций в многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании III фазы лечения, представлены в таблице ниже.
Частота побочных реакций Группа монотерапии (n=150) Группа комбинированной терапии (n=148) Лейкопения (CTC≥3 степени #1) 38% (2%) 70% (11%) Нейтропения (CTC≥3 степени) 42% (11%) 74% (40%) Анемия (CTC≥3 степени) 33% (4%) 68% (26%) Тромбоцитопения (CTC≥3 степени) 18% (0%) 49% (5%) Потеря аппетита (CTC≥3 градусов) 37% (6%) 72% (30%) Тошнота (CTC≥3 градусов) 26% (1%) 67% (11%) Рвота (CTC≥3 градусов) 14% (2%) 36% (4%) Стоматит (CTC≥3 градусов) 21% (0%) 29% (0,7%) Диарея (CTC≥3 градусов) 23% (3%) 34% (4%) Слабость (CTC ≥ 3 градусов) 33% (1%) 57% (4%) Гиперпигментация (CTC ≥ 3 градусов) 40% (0%) 36% (0%) Сыпь (CTC ≥ 3 градусов) 19% (1%) 22% (2%) Переполненные слезы (CTC ≥ 3 градусов) 16% (0,7%) 18% (0%) #1 Определение общей токсичности Национальным институтом рака Критерии (NCI CTCAE) градации.

 В клиническом испытании II фазы комбинированной химиотерапии немелкоклеточного рака легких (21 день подряд пероральные капсулы тегео с цисплатином 60 мг/м2, вводимым на 8-й день) было установлено, что у всех 55 пациентов, подлежащих оценке на предмет побочных реакций, наблюдались побочные реакции, причем основные побочные реакции представлены в таблице ниже.
Нежелательные реакции Пациенты с немелкоклеточным раком легкого, получавшие комбинированную терапию (55 пациентов) Заболеваемость (CTC ≥ 3 степени)#2100,0% (61,8%) Лейкопения (<2000/мм3) 52,7% (5,5%) Нейтропения (<1000/мм3) 65,5% (29,1%) Снижение гемоглобина (<8г/дл) 90,9% (21,8%)Тромбоцитопения (<5×104/мм3)60,0% (1,8%)Повышение аспартатаминотрансферазы (AST) 14,5%Аланинаминотрансферазы (ALT) 14,5%Потеря аппетита (CTC ≥3 градусов)78,2% (12,7%)Тошнота (CTC ≥3 градусов)65,5% (10,9%) ) Рвота (CTC ≥ 3 градусов) 38,2% (7,3%) Диарея (CTC ≥ 3 градусов) 34,5% (7,3%) Стоматит 25,5% Гиперпигментация 23,6% Кожная сыпь 9,1%
#2: Оценка в соответствии с Общими критериями токсичности Национального института рака (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adjudication, NCI CTCAE).

 2. монотерапия
Из 578 пациентов, у которых можно было оценить побочные реакции (исключая ранее лечившихся пациентов с раком молочной железы, поджелудочной железы и желчных протоков, описанных ниже), частота побочных реакций составила 87,2% (504 пациента). Частота возникновения побочных реакций была выше у пациентов с неоперабельным или рецидивирующим раком молочной железы, поджелудочной железы и желчных протоков, ранее получавших паклитаксел, по сравнению с другими типами опухолей — 96,4%, 98,3% и 94,9% соответственно. Частота побочных реакций была выше у пациентов с раком поджелудочной железы, причем особенно выраженными были желудочно-кишечные реакции, такие как потеря аппетита, тошнота, рвота и диарея. При однократном применении препарата часто наблюдаются следующие побочные реакции.
Побочные реакции монотерапия все пациенты
(578 случаев) #3 ранее лечившиеся пациенты с раком молочной железы
(55 случаев) Пациенты с раком поджелудочной железы
(59) Пациенты с холангиокарциномой
(59 пациентов) #3 Пациенты с раком желудка
(134 случая) Заболеваемость
(CTC ≥3 степени)#487,2%
(22.5%) 77.6%
(20.9%)96.4%
(30.9%)98.3%
(42.4%) 94.9%
(30,5%) Лейкопения (<2000/мм3) 45,8%
(2.8%)48.5%
(3.7%)69.1%
(9.1%)32.2%
(0%)49.2%
(3,4%) Нейтропения
(<1000/мм3) 43,9%
(8.5%)47.8%
(7.5%) 72.7%
(10.9%)27.1%
(6.8%)42.4%
(5,1%) Пониженный гемоглобин (<8 г/дл) 38,1%
(5.7%)38.8%
(7.5%)45.5%
(3.6%)50.8%
(5.1%)50.8%
(6,8%) Тромбоцитопения
(<5×104/мм3)10.9%
(1.6%)9.0%
(1.5%)38.2%
(1.8%)33.9%
(1.7%) 23.7%
(0%) Повышение АСТ (GOT) 11,1% 4,5% 34,5% 18,6% 37,3% Повышение АЛТ (GPT) 11,1% 3,7% 29,1% 16,9% 27,1% Потеря аппетита
(КТК ≥3 степени) 33,9%
(3.5%) 22.4%
(2.2%) 54.5%
(5.5%)61.0%
(13.6%) 33.9%
(6,8%) Тошнота
(КТК ≥3 степени) 22,3%
(0%) 9.7%
(0%) 47.3%
(0%) 55.9%
(10.2%) 32.2%
(3,4%) Рвота
(КТК ≥3 степени) 7,8%
(0.5%) 2.2%
(0%) 30.9%
(0%) 35.6%
(5.1%) 20.3%
(1,7%) Диарея
(КТК ≥ 3 степени) 18,7%
(2.9%) 12.7%
(3.0%) 38.2%
(5.5%) 37.3%
(6.8%) 22.0%
(1,7%) Общий дискомфорт #522,3%11,9%47,3%47,5%35,6% Стоматит 17,1%11,2%41,8%25,4%27,1% Гиперпигментация 21,3%18,7%47,3%39,0%42,4% Сыпь 11,8%9,7%16,4%22,0%22,0%
 #3: Включает многоцентровые регистрационные клинические исследования II фазы, проведенные в Японии при раке желудка, колоректальном раке, немелкоклеточном раке легкого, раке головы и шеи и раке молочной железы; исключены пациенты с ранее леченным раком молочной железы, поджелудочной железы и желчных протоков.
#4: Использование общих критериев токсичности Национального института рака для оценки (NCI CTCAE) или классификации Японского общества клинической онкологии.
#5: Включает недомогание.
3. время до начала побочных реакций и время восстановления
Ниже приведены результаты анализа времени до начала побочных реакций у 453 пациентов, включенных в клинические испытания II фазы капсул тегео для лечения рака желудка, рака толстой кишки, головы и шеи, немелкоклеточного рака легких (монотерапия), неоперабельного или рецидивирующего рака молочной железы, рака поджелудочной железы и рака желчных протоков.
Медианное время от начала приема препарата до самых низких значений количества лейкоцитов <3000/мм3, гемоглобина <8 г/дл и тромбоцитов <7,5 x 104/мм3 в течение цикла составило 27, 25 и 24 дня соответственно; медианное время для подтверждения восстановления до уровня выше этих стандартов составило 7, 5,5 и 6 дней соответственно.
Количество случаев аномальных лабораторных показателей Время до наименьшего значения: медиана (диапазон) Количество случаев восстановления Время до восстановления: медиана (диапазон) Лейкопения 92 случая 27 дней (4-43 дня) 85 случаев 7 дней (1-93 дня) Снижение гемоглобина 29 случаев 25 дней (5-43 дня) 24 случая 5,5 дней (1-21 день) Тромбоцитопения 28 случаев 24 дня (9-51 день) 25 случаев 6 дней (1-46 дней)
 Медиана времени, прошедшего с момента приема первой дозы до начала побочных реакций, связанных с этим препаратом, составила 24,5 дня, 21 день и 28 дней для диареи, сыпи и стоматита соответственно; медиана времени, затраченного на восстановление после наиболее тяжелой степени этих побочных реакций до нормы, составила 9 дней, 14 дней и 13,5 дней соответственно.
Число случаев с симптомами Время появления симптомов: медианное значение (диапазон) Число случаев с выздоровлением Время выздоровления: медианное значение (диапазон) Диарея 100 случаев 24,5 дня (2-189 дней) 95 случаев 9 дней (1-62 дня) Сыпь 67 случаев 21 день (2-248 дней) 63 случая 14 дней (2-254 дня) Стоматит 100 случаев 28 дней (3-262 дня) 94 случая 13,5 дней (2-99) дни)
 4. побочные реакции у пациентов с нарушением функции почек
Частота возникновения побочных реакций в анализе постмаркетинговой заявки на препарат (рак желудка), сгруппированная по клиренсу креатинина (оценка Ccr), рассчитанному по формуле Кокрофта-Голта, в зависимости от пола, возраста, веса и значений креатинина сыворотки крови, представлена в таблице ниже. Частота возникновения побочных реакций увеличивалась с уменьшением клиренса креатинина, а тяжесть побочных реакций возрастала. Частота побочных реакций была ниже у тех, кто принимал препарат в более низких дозах (на один класс ниже стандартной дозы), по сравнению с теми, кто принимал препарат в стандартной дозе при первом приеме.
Расчетный Ccr
(мл/мин) Пациенты, первая доза которых была стандартной Пациенты, первая доза которых была ниже Частота побочных реакций Частота серьезных побочных реакций (оценка 3 или выше) Частота побочных реакций Частота серьезных побочных реакций (оценка 3 или выше) ≥8079,2%
(835/1054)26.8%
(282/1054)70.7%
(224/317) 24.3%
(77/317)≥50 до <8080.8%
(1087/1345)32.3%
(434/1345)71.7%
(309/431)26.0%
(112/431)≥30 до <5087.4%
(319/365)42.5%
(155/365)79.9%
(123/154) 33.8%
(52/154) <3090.0%
(18/20) 75.0%
(15/20) 82.4%
(14/17) 47.1%
(8/17) Формула Кокрофта-Голта.
Мужчины.
(140 — возраст) x вес (кг)
Ccr=
72 × сывороточный креатинин (мг/дл)
Женщины.
(140 — возраст) × масса тела (кг) × 0,85
Ccr=
72 × сывороточный креатинин (мг/дл)

 5. важные побочные эффекты
1) Угнетение костного мозга, гемолитическая анемия: может возникнуть тяжелое угнетение костного мозга, такое как полная гемоцитопения, гранулоцитопения (симптомы: лихорадка, боль в горле и общий дискомфорт), лейкопения, анемия и тромбоцитопения (частота встречаемости как указано выше) и гемолитическая анемия (частота встречаемости неизвестна), за которыми необходимо тщательно следить. При обнаружении отклонений необходимо принять необходимые меры, например, отменить препарат.
2) Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС): состояние пациента должно тщательно контролироваться из-за возможности развития ДВС (0,4%). При обнаружении отклонений в гематологических анализах, таких как количество тромбоцитов, продукты деградации фибрина (ПДФ) и фибриноген плазмы, прекратите прием препарата и примите необходимые меры.
3) Серьезные нарушения функции печени, такие как фульминантный гепатит: могут возникнуть серьезные нарушения функции печени, такие как фульминантный гепатит (в том числе вызванный возрождением вируса гепатита В) (частота неизвестна), поэтому пациенту следует регулярно проверять функцию печени и т.д. и внимательно следить за состоянием здоровья, а при возникновении отклонений следует принять соответствующие меры, например, прекратить прием препарата. (Подробнее см. в разделе [Предупреждение]).
4) Обезвоживание: Тяжелая диарея может привести к обезвоживанию (частота случаев неизвестна), поэтому следует внимательно следить за состоянием здоровья. Если обнаружены отклонения от нормы, необходимо прекратить прием препарата и принять соответствующие меры, например, провести регидратацию.
5) Тяжелый энтерит (0,5%): может возникнуть геморрагический энтерит, ишемический энтерит или некротизирующий энтерит, за которыми следует внимательно наблюдать. При появлении сильных болей в животе и диареи необходимо прекратить прием препарата и принять соответствующие меры.
*6) Интерстициальная пневмония: может возникнуть интерстициальная пневмония (0,3%) (ранние симптомы: кашель, одышка, диспноэ и лихорадка), за которой следует внимательно наблюдать. Если обнаружены отклонения от нормы, препарат необходимо отменить и провести соответствующие мероприятия, такие как рентгенография грудной клетки и введение адренокортикотропных гормонов.
(7) Инфаркт миокарда, стенокардия, аритмия, сердечная недостаточность: возможно развитие инфаркта миокарда, стенокардии, аритмии (включая желудочковую тахикардию) и сердечной недостаточности (частота возникновения неизвестна), поэтому следует внимательно следить за их состоянием. При обнаружении таких симптомов, как боль в груди, обморок, учащенное сердцебиение, аномальная ЭКГ и одышка, прием препарата следует прекратить и принять соответствующие меры.
(8) Тяжелый стоматит, пептическая язва, желудочно-кишечное кровотечение и перфорация желудочно-кишечного тракта: Может возникнуть тяжелый стоматит (частота неизвестна), пептическая язва (0,5%), желудочно-кишечное кровотечение (0,3%) и перфорация желудочно-кишечного тракта (частота неизвестна), за которыми следует внимательно следить. Если обнаружены отклонения от нормы, необходимо прекратить прием лекарств, при необходимости провести рентгенографию брюшной полости и другие исследования, а также принять соответствующие меры.
(9) Острое повреждение почек и нефротический синдром: могут возникнуть серьезные заболевания почек, такие как острое повреждение почек и нефротический синдром (частота возникновения неизвестна), поэтому следует внимательно следить за состоянием почек. Если обнаружены отклонения от нормы, необходимо прекратить прием препарата и принять соответствующие меры.
(10) Токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) и синдром Стивена-Джонсона: возможно возникновение ТЭН и синдрома Стивена-Джонсона (частота возникновения неизвестна), поэтому следует внимательно следить за их состоянием. Если обнаружены отклонения от нормы, необходимо прекратить прием препарата и принять соответствующие меры.
(11) Лейкоэнцефалопатия и другие нервно-психические отклонения: лейкоэнцефалопатия (основные симптомы — нарушение сознания, мозжечковая атаксия и дементоподобные симптомы), нарушение сознания, дезориентация, сонливость, потеря памяти, экстрапирамидные симптомы, нарушения речи, тетраплегия, нарушения походки, недержание мочи или сенсорные нарушения (частота которых неизвестна) могут возникать и должны тщательно контролироваться. При появлении любого из этих симптомов прием препарата следует прекратить.
(12) Острый панкреатит: может возникнуть острый панкреатит (частота возникновения неизвестна), поэтому необходимо тщательное наблюдение. При появлении болей в животе или повышении уровня амилазы в сыворотке крови необходимо прекратить прием препарата и принять соответствующие меры.
13) Рабдомиолиз: может возникнуть рабдомиолиз (частота возникновения неизвестна). Симптомы включают боль в мышцах, слабость, повышение фосфокреатинкиназы (CK) и повышение миоглобина крови/мочи; прекратите прием препарата и примите соответствующие меры и позаботьтесь о предотвращении острого повреждения почек вследствие рабдомиолиза.
(14) Потеря обоняния: могут возникнуть нарушения обоняния (0,1%) и потеря обоняния (частота неизвестна), за которыми следует внимательно следить. Если обнаружены отклонения от нормы, необходимо прекратить прием препарата и принять соответствующие меры.
(15) Непроходимость слезного канала: может возникнуть непроходимость слезного канала (частота неизвестна), и сообщалось о хирургическом лечении некоторых из этих пациентов. При обнаружении таких симптомов, как слезотечение, необходимо принять соответствующие меры, например, провести обследование глаз.
* Частота возникновения интерстициальной пневмонии и других заболеваний легких была изучена у пациентов с немелкоклеточным раком легких.
Постмаркетинговые исследования при немелкоклеточном раке легких показали частоту возникновения интерстициальной пневмонии 0,7% (11/1669) и других заболеваний легких, включая лучевую пневмонию, диспноэ и дыхательную недостаточность 0,7% (12/1669).
6. другие побочные реакции
Могут возникнуть следующие побочные реакции, и при обнаружении отклонений следует принять соответствующие меры, такие как снижение дозы или прекращение приема препарата. При обнаружении гиперчувствительности следует прекратить прием препарата и принять соответствующие меры.
Частота возникновения синдрома «рука-нога» высока у ранее лечившихся больных раком молочной железы (21,8%).
Постмаркетинговое клиническое исследование этого препарата выявило более высокую частоту пролития слез у пациентов с неоперабельным или рецидивирующим раком желудка (16,0%).
Заболеваемость
Классификация Заболеваемость ≥ 5% 0,1% ≤ Заболеваемость < 5% Заболеваемость Неизвестно Гематология Лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, эритроцитопения, снижение гемоглобина, снижение продукции давления эритроцитов, низкое количество лимфоцитов Склонность к кровотечениям (пятна подкожного кровотечения, эпистаксис, аномальные факторы свертывания), эозинофилия, лейкоцитоз Повышение печени АСТ (GOT), АЛТ (GPT) Повышение, повышение билирубина, повышение щелочной фосфатазы (ЩФ) Желтуха, положительный уробилиноген Почечная Повышение BUN, повышение креатинина, протеинурия, гематурия Желудочно-кишечная Потеря аппетита, тошнота и рвота, диарея, стоматит, ненормальный вкус Кишечная непроходимость, боль в животе, вздутие, боль в эпигастрии, гастрит, урчание в животе, глиноподобный стул, запор, ксеростомия, лабиринтит, воспаление языка, сухость во рту Гиперпигментация кожи Эритема, десквамация, гиперемия, волдыри Синдром "рука-нога", кожные язвы, дерматит, выпадение волос, аномалии ногтей, грибок ногтей, простой герпес, сухая/прозрачная кожа фоточувствительный дерматит, DLE (дискоидная красная волчанка)-подобная сыпь аллергическая сыпь зуд психоневрологический общий дискомфорт онемение, головная боль, тупая головная боль, головокружение головокружение сердечно-сосудистая гипотензия, гипертензия, аномалии электрокардиограммы (ЭКГ), синдром Рейно сердцебиение глаза слезятся, конъюнктивит, кератит эрозия роговицы, боль в глазах, снижение зрения, язва роговицы сухого глаза, помутнение роговицы, дефицит стволовых клеток лимба роговицы, повышение лактатдегидрогеназы (LDH), снижение общего белка, снижение альбумина лихорадка, генерализованная лихорадка, ринит, фарингит, мокрота, сахар в моче, повышение сахара в крови, отек, миалгия, повышение CK (CPK), артралгия, электролитные нарушения (повышение натрия в крови, снижение натрия в крови, повышение калия в крови, снижение калия в крови). Частота возникновения этих эффектов основана на результатах одноагентных клинических исследований, проведенных до утверждения данного продукта. 7. меры предосторожности при неблагоприятных реакциях (1) У пациентов, принимавших капсулы Тегео, были зарегистрированы случаи острого лейкоза (иногда сопровождавшегося прелейкемией) или миелодиспластического синдрома (МДС). (2) У очень небольшого числа пациентов отсутствует фермент, метаболизирующий флуороурацил, дигидропиримидиндегидрогеназа (ДПД), и у них могут возникнуть серьезные побочные реакции (например, стоматит, диарея, аномалии кроветворения и неврологические нарушения) в начальный период применения препаратов на основе флуороурацила. (3) Были обнаружены случаи церебрального инфаркта, но причинная связь с капсулами Тегео неясна. (4) Отилацид калия легко разлагается в сильно кислой среде (собаки), а снижение концентрации отилацида калия уменьшает его эффект в подавлении неблагоприятных желудочно-кишечных реакций (крысы), поэтому существует риск развития диареи при значительном снижении рН желудка. (5) Склеральная гиперпигментация бульбарной конъюнктивы и помутнение роговицы наблюдались у собак после многократного приема препарата. ii. отечественные клинические испытания Побочные реакции, которые можно было оценить у 230 пациентов в клиническом исследовании рака желудка, проведенном в Китае компанией Nippon Daipeng Pharmaceutical Industry Co., Ltd., были все известные побочные реакции, о которых сообщалось в Японии, и были практически неотличимы от результатов безопасности группы тегео в сочетании с цисплатином и группы только тегео в клиническом исследовании, проведенном в Японии, при этом новых серьезных побочных реакций выявлено не было. Частота побочных реакций с CTC ≥ 3 степени была следующей : The Гематологические побочные реакции в группе тегео в сочетании с цисплатином включали: анемию 5,3%, гранулоцитопению 5,3%, снижение объема давления эритроцитов 2,6%, снижение гемоглобина 10,5%, снижение лимфоцитов 5,3%, снижение нейтрофилов 17,1%, снижение тромбоцитов 6,6%, снижение эритроцитов 2,6%, снижение лейкоцитов 13,2%, увеличение АСТ 1,3%, увеличение ЛДГ повышение 1,3%, повышение BUN 1,3%; негематологические побочные реакции включали: диарею 6,6%, тошноту 2,6%, рвоту 6,6%, энтерит 1,3%, нарушения функции печени 2,6%, аллергию 1,3%, инфекцию легких 1,3%. Гематологические побочные реакции в группе монотерапии тегео включали: анемию 2,5%, снижение гемоглобина 6,3%, лимфопению 8,8%, нейтропению 3,8%, лейкопению 1,3%, нейтрофилию 1,3%, лейкоцитоз 1,3%, повышение АЛП 1,3%, гипокалиемию 1,3%, повышение креатинкиназы 1,3%; негематологические побочные реакции В том числе: диарея 3,8%, энтерит 1,3%, рвота 1,3%, снижение аппетита 2,5%, отек конечностей 1,3%. Противопоказания] Противопоказан пациентам с историей тяжелой гиперчувствительности к компонентам капсул Тегео. Противопоказан пациентам с тяжелой миелосупрессией (может усугубить миелосупрессию). Противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (подробнее см. в разделе [Фармакокинетика])]. Противопоказан пациентам с тяжелыми печеночными аномалиями (может усугубить печеночные аномалии). Противопоказан пациентам, получающим лечение (в том числе комбинированное) другими антинеопластическими средствами на основе фторурацила (подробнее см. в разделе [Лекарственное взаимодействие]). Противопоказан пациентам, получающим терапию фторцитозином (подробнее см. в разделе [Лекарственное взаимодействие]). Противопоказан пациентам, получающим лечение солифудином и его структурным аналогом (бромовудином) (подробнее см. в разделе [Лекарственное взаимодействие]). Противопоказан беременным женщинам или женщинам с риском беременности (подробнее см. в разделе [Беременность и лактация]).  Меры предосторожности] 1. применять с осторожностью [капсулы Тегео следует применять с осторожностью у следующих пациентов]. (1) Пациенты с подавлением костного мозга [может ухудшить подавление костного мозга]. (2) Пациенты с нарушением функции почек [неблагоприятные эффекты, такие как миелосупрессия, могут быть усугублены повышением концентрации 5-ФУ в крови из-за значительно сниженного выведения с мочой гимепразина, ингибитора фермента катаболизма 5-ФУ (подробнее см. раздел [Фармакокинетика])]. (3) Пациенты с нарушением функции печени [может усугубить нарушение функции печени]. (4) Пациенты с инфекционными заболеваниями [инфекционные заболевания могут усугубляться миелосупрессией]. (5) Пациенты с нарушением толерантности к глюкозе [может усугубить нарушение толерантности к глюкозе]. (6) Пациенты с историей интерстициальной пневмонии или интерстициальной пневмонии [может привести к обострению или прогрессированию симптомов]. (7) Пациенты с историей болезни сердца или сердечными заболеваниями [может усугубить симптомы]. (8) Пациенты с пептическими язвами или кровотечениями [может усугубить симптомы]. (9) Пожилые пациенты (подробнее см. в разделе [Применение в гериатрии]). 2. важные меры предосторожности. (1) Если после прекращения приема капсул Тегео требуется применение других противоопухолевых средств на основе фторурацила или противогрибковых средств на основе фторцитозина, период выведения должен составлять не менее 7 дней (подробности см. в разделе [Лекарственное взаимодействие]). (2) После прекращения приема других антинеопластических средств на основе фторурацила или противогрибковых средств на основе фторцитозина, при использовании капсул тегео необходимо выдержать соответствующий период вымывания с учетом действия предыдущего препарата (подробнее см. раздел [Лекарственное взаимодействие]). (3) Имеются сообщения о тяжелой гематопоэтической дисфункции, возможно, угрожающей жизни, при сочетании аналогов флуороурацила с противовирусными препаратами солифудином или бровудином. Поэтому не используйте в комбинации с солифудином и его структурными аналогами. После прекращения приема солифудина и его структурных аналогов применению капсул тегео должен предшествовать период вымывания не менее 56 дней с учетом действия предыдущего препарата (подробнее см. раздел [Лекарственное взаимодействие]). (4) Сообщалось о случаях тяжелого инфекционного заболевания (сепсиса), вызванного миелосупрессией и приведшего к смерти пациентов вследствие инфекционного шока и диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, поэтому следует соблюдать особую осторожность, чтобы избежать развития или обострения инфекции или склонности к кровотечениям. (5) Применение у беременных женщин требует учета потенциальных гонадальных эффектов. (6) Этот продукт может вызвать или усугубить интерстициальную пневмонию, которая в тяжелых случаях может привести к летальному исходу. Поэтому, прежде чем давать капсулы Тегео, обследуйте пациента, чтобы определить, нет ли у него/нее интерстициальной пневмонии. Во время введения препарата пациент должен внимательно следить за такими симптомами, как дыхание, кашель и наличие лихорадки, а также необходимо сделать рентгеновский снимок грудной клетки. Если обнаружены отклонения от нормы, немедленно прекратите прием препарата и примите соответствующие меры. Пациенты с немелкоклеточным раком легких более склонны к развитию таких заболеваний легких, как интерстициальная пневмония, чем пациенты с другими видами рака (подробнее см. в разделе [Неблагоприятные реакции]). (7) Использование данного продукта у пациентов, которые являются носителями вируса гепатита В, или у которых HBs антиген отрицательный HBc антитела положительные, или HBs антиген отрицательный HBs антитела положительные, может вызвать гепатит, вызванный рецидивом вируса гепатита В. Перед применением данного препарата следует подтвердить наличие инфекции вируса гепатита и принять соответствующие меры. Продолжайте контролировать функцию печени или маркеры вируса гепатита после начала приема этого препарата и следите за признаками и симптомами реанимации вируса гепатита В. [Для беременных и кормящих женщин]. Беременность. Капсулы Tegeo противопоказаны беременным женщинам. [Сообщалось о неонатальных пороках развития у беременных женщин после приема таблеток урацил тегафура (UFT). Кроме того, в исследованиях на животных были обнаружены тератогенные эффекты (висцеральные аномалии плода, скелетные аномалии и задержка оссификации были обнаружены у беременных крыс и кроликов после непрерывного перорального приема капсул Tegeo (эквивалент 7 мг/кг и 1,5 мг/кг тегафура))]. Если во время приема препарата наступила беременность, его применение следует прекратить и объяснить пациентке потенциальный риск для плода. Может быть рассмотрена возможность генетического консультирования. Лактация. Женщинам, принимающим капсулы Tegeo, следует прекратить грудное вскармливание. Неизвестно, выделяются ли тегео и его метаболиты в человеческое молоко; фармакодинамические/токсикологические данные на животных позволяют предположить, что тегео и его метаболиты могут выделяться в грудное молоко. Нельзя исключить риск воздействия этого продукта на новорожденного/ребенка. Во время лечения данным препаратом следует прекратить грудное вскармливание. Рождаемость. Нет данных о влиянии данного препарата в комбинации с цисплатином на фертильность человека. Неклинические исследования не показали влияния на фертильность у самцов и самок крыс. Контрацепция. Во время лечения этим препаратом женщинам детородного возраста следует избегать беременности. Во время и в течение 6 месяцев после прекращения приема препарата следует использовать контрацептивы как для мужчин, так и для женщин. [Для детей]. Безопасность капсул тегео у новорожденных с низкой массой тела, новорожденных, грудных детей, детей младшего возраста и детей не доказана [Клиническая информация отсутствует. Если капсулы Тегео необходимо применять у детей, следует учитывать их влияние на гонады, уделяя особое внимание возникновению побочных реакций]. Гериатрическое использование] Этот препарат следует с осторожностью применять у пожилых людей из-за снижения их физиологических функций. Лекарственное взаимодействие] (1) Противопоказания к комбинированию препаратов (данный препарат не следует использовать в сочетании со следующими препаратами) Лекарственные признаки, симптомы и механизмы управления и факторы риска Антинеопластические средства на основе фторурацила: 5-ФУ, УФТ, тегафур, дезоксифлуридин, капецитабин, кармофур; комбинированная терапия фолиновая кислота + УФТ, комбинированная терапия левулиновая кислота + фторурацил Комбинация этого класса препаратов (терапия) может привести к тяжелым гематопоэтическим нарушениям и желудочно-кишечным реакциям, таким как диарея и стоматит на ранних стадиях. Капсулы Tegeo не следует принимать в течение как минимум 7 дней после прекращения приема этих препаратов. Если такие препараты применялись, перед началом приема капсул Tegeo необходимо провести соответствующий период вымывания, чтобы избежать их воздействия. Гимэпиримидин, содержащийся в капсулах Тегео, ингибирует катаболизм комбинированного флуороурацила или флуороурацила, производимого этим классом препаратов, что приводит к заметному повышению уровня флуороурацила в крови (подробнее см. раздел [Фармакокинетика]). Противогрибковые препараты на основе фторурацила: было установлено, что солифудин фторцитозин и его структурные аналоги, такие как бромовудин, при сочетании с препаратами на основе фторурацила и противовирусным препаратом солифудин или его структурными аналогами, такими как бромовудин, вызывают тяжелую гематопоэтическую дисфункцию, которая может быть опасной для жизни некоторых пациентов. Тегео не следует применять одновременно с солифудином или бромовудином и не следует применять в течение 4 недель после последнего приема солифудина или бромовудина. Метаболит солифудина и бромовудина, бромовинилурацил (БВУ), необратимо ингибирует дигидропиримидиндегидрогеназу, что приводит к повышению уровня 5-ФУ, метаболита капсул тегео, в крови. (2) Меры предосторожности при приеме сопутствующих препаратов (необходимо соблюдать осторожность при сочетании данного препарата со следующими лекарственными средствами) Лекарственные признаки, симптомы и управление Механизмы и факторы риска Токсичность фенитоина (тошнота, рвота, нистагм и аномальные движения) может возникнуть при приеме фенитоина, поэтому необходимо внимательно следить за общим состоянием пациента. При обнаружении отклонений необходимо принять соответствующие меры, например, прекратить прием препарата. Тегафур может ингибировать метаболизм фенитоина, что приводит к повышению уровня фенитоина в крови. Варфарин калия может усиливать действие варфарина калия, поэтому следует обращать внимание на изменения в свертываемости крови. Механизм действия неизвестен. Типирацил может вызвать тяжелую миелосупрессию и другие побочные эффекты при использовании в комбинации с этим препаратом, который может усилить обратную транскрипцию ДНК под действием типирацила. Типирацила гидрохлорид влияет на метаболизм этого препарата, блокируя фермент тимидинфосфорилазу. Другие антинеопластические средства или лучевая терапия могут усугубить побочные реакции, такие как нарушения кроветворения и желудочно-кишечные реакции, поэтому пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, и при обнаружении отклонений следует принять соответствующие меры, такие как снижение дозы или прекращение приема препарата. Побочные реакции могут усугубляться друг другом.  [Передозировка наркотиков Самая высокая разовая доза, которая когда-либо наблюдалась, составила 1400 мг; у пациента развилась лейкопения (класс 3). Сообщалось об острых побочных реакциях при передозировке, включая: тошноту, рвоту, диарею, оральный мукозит, раздражение желудочно-кишечного тракта, кровотечение, угнетение костного мозга и остановку дыхания. Правильное медицинское лечение после передозировки должно включать традиционную и поддерживающую терапию, направленную на коррекцию возникших клинических неблагоприятных эффектов и предотвращение возможных осложнений. Антидота при передозировке не существует. Фармакология и токсикология Фармакологические эффекты Tegeo подавляет рост опухоли при подкожной трансплантации клеточных линий рака желудка, толстой кишки, молочной железы, легких, поджелудочной железы и почек человека в моделях мышей nude, подавляет рост опухоли при трансплантации клеточных линий рака желудка и толстой кишки человека in situ в моделях мышей nude, а также продлевает время выживания моделей рака легких Льюиса и метастаз L5178Y у мышей. Тегео состоит из тегафура (FT), гемкопиримидина (CDHP) и октреотида калия (Oxo). Механизм действия следующий: ФТ постепенно превращается в 5-фторурацил (5-ФУ) in vivo после перорального приема. CDHP селективно и обратимо ингибирует DPD, фермент катаболизма 5-ФУ, присутствующий в печени, тем самым увеличивая концентрацию 5-ФУ из ФТ. Oxo, при пероральном приеме и распределении в желудочно-кишечном тракте, селективно и обратимо ингибирует оротатфосфат рибозилтрансферазу, тем самым селективно ингибируя превращение 5-ФУ в 5-фторнуклеотид, тем самым снижая противоопухолевую активность 5-ФУ без воздействия на желудочно-кишечный тракт. Он может избирательно ингибировать превращение 5-ФУ в 5-фторнуклеотиды, тем самым уменьшая токсические побочные эффекты в желудочно-кишечном тракте, не влияя на противоопухолевую активность 5-ФУ. Основной механизм действия 5-ФУ заключается в конкурентном связывании его активных метаболитов, FdUMP и dUMP, с синтазой тиминовых нуклеотидов вместе с образованием тримеров с восстановленной фолиевой кислотой, тем самым ингибируя синтез ДНК. Кроме того, 5-ФУ превращается в ФУТП и встраивается в молекулы РНК, тем самым нарушая функцию РНК. Токсикологические исследования Общая токсичность: Токсические реакции у крыс, собак и обезьян после многократного введения противораковых препаратов были связаны с токсическим воздействием на быстро делящиеся клетки, таким как анемия, снижение иммунной и пищеварительной функции, нарушение сперматогенеза и атрофия мужских и женских репродуктивных органов. Тегео вызвал различные кожные побочные эффекты у крыс (кератоз лап и хвоста) и собак (образование корок и эрозий). Кроме того, после многократного применения у собак наблюдалась гиперпигментация кожи и глаз и помутнение роговицы; у крыс после многократного применения наблюдалась катаракта. Эти изменения обратимы. Репродуктивная токсичность: У самцов и самок крыс не наблюдалось отрицательного влияния тегео на фертильность. Висцеральные аномалии плода, скелетные аномалии и задержка оссификации наблюдались у беременных крыс и кроликов, получавших перорально тегео (эквивалент тегафура 7 мг/кг и 1,5 мг/кг). Высокий риск развития токсичности при клинических дозах был обусловлен в основном токсичностью тегафура (5-ФУ), в то время как Oxo оказывал меньший эффект. Генотоксичность: Tegeo показал отрицательный результат в тесте на мутацию ревертантов. Тегео индуцировал хромосомные мутации в клетках легких китайского хомячка, обработанных в течение 48 ч. Его компонент Oxo индуцировал мутации в хромосомах CHL, но не в CDHP. Тегео индуцировал незначительные хромосомные поломки в клетках костного мозга мыши in vivo. Фармакокинетика 1. фармакокинетика (1) Концентрация крови. Фармакокинетические параметры 12 пациентов с опухолями после однократного приема капсул тегео в дозе 32-40 мг/м2 после еды представлены в таблице ниже. В течение 72 часов после приема 52,8% гимепиримидина (CDHP), 7,8% тегафура (FT), 2,2% октреотида калия (Oxo), 11,4% метаболита циануровой кислоты (CA) и 7,4% флуороурацила (5-FU) были выведены с мочой. Таблица 1 Фармакокинетические параметры пероральных капсул тегео у 12 онкологических пациентов (n = 12, среднее ± SD)  Cmax (нг/мл)Tmax (ч)AUC (0-48ч) (нг - ч/мл)T1/2 (ч)Тегафур 1971,0±269,02,4±1,228216,9±7771,413,1±3,15-FU128,5±41,53,5±1,7723,9±272,71,9±0,4 Гимепразин 284,6±116,62,1±1,21372,2±573,73,0±0,5 Отирацетам калия 78,0±58,22,3±1,1365,7±248,63,0±1,4 CA117,9±184,43,4±1,0892,0±1711,73,8±1,6 Тегео капсулы 25 до Дозозависимое увеличение AUC и Cmax FT, CDHP, Oxo и 5-FU наблюдалось после перорального приема 200 мг/чел. Пероральный прием капсул Tegeo 32-40 мг/м2 дважды в день в течение 28 дней, концентрации в крови измерялись в дни 1, 7, 14 и 28 дозирования и показали быстрое достижение стабильных уровней. Даже в конце непрерывного приема эндогенный урацил быстро снижался, что говорит о том, что ингибирующий эффект CDHP на ДПД был обратимым, и потенцирования не наблюдалось. (2) В испытаниях по клинической фармакологии, раку поджелудочной железы и раку желчных протоков пациенты были подробно протестированы на фармакокинетические параметры, и их клиренс креатинина (оценка Ccr) был рассчитан по формуле Кокрофта-Голта на основе значений креатинина сыворотки крови, пола, возраста и массы тела, на основании чего они были разделены на группы с нормальной функцией почек и группы с умеренно нарушенной функцией почек, и их AUC были рассчитаны, как показано в таблице 2 ниже. Таблица 2 Значения AUC (среднее±SD) для каждой группы после перорального приема капсул Tegeo у пациентов с различной функцией почек Оценка Ccr по AUC (0-8 часов)>80 мл/мин (n = 17) от 50 до 80 мл/мин (n=11)FT10060±184211320±27175-FU541.2±174.8812.4±244.9CDHP977.8±327.91278.0±306.6Oxo155.7±97.5458.2±239.7  2. скорость связывания белков Тесты in vitro показали, что степень связывания белков сыворотки крови человека FT, CDHP, Oxo и 5-FU составляла 49%-56%, 32%-33%, 7%-10% и 17%-20% соответственно. 3. метаболические ферменты Тесты in vitro показали, что фермент, участвующий в преобразовании ФТ в 5-ФУ, в основном является изоферментом CYP2A6 микросомального цитохрома P450 печени человека.  Хранение】Запечатать и хранить при комнатной температуре. Упаковка】Поливинилхлорид твердые фармацевтические твердые таблетки и фармацевтическая алюминиевая фольга. (1) Размер 20 мг (по тегафуру): 6 капсул/планшет, 7 капсул/планшет, 14 капсул/планшет; 12 капсул/коробка, 14 капсул/коробка, 28 капсул/коробка, 30 капсул/коробка, 42 капсулы/коробка, 56 капсул/коробка, 84 капсулы/коробка. (2) Размер 25 мг (по тегафуру): 6 капсул/планшет, 7 капсул/планшет, 14 капсул/планшет; 12 капсул/коробка, 14 капсул/коробка, 28 капсул/коробка, 30 капсул/коробка, 42 капсулы/коробка. [Срок действия] 18 месяцев 【Стандарт исполнения】. 【Утверждение №】. (1) Спецификация 20 мг (по тегафуру): государственная регистрация лекарственного средства H20100150 (2) 25 мг (по Тегафуру): Guodianzhi H20100151 Производитель Название компании: Qilu Pharmaceutical Co. Адрес производства: № 8888, Туристическая дорога, Зона высоких технологий, город Цзинань Почтовый индекс: 250100 Номер телефона: (0531) 83126000/83126111/83126333/83126548 Номер факса: (0531) 83126288/83126545 Веб-адрес: http://www.qilu-pharma.com