Первичный дефицит карнитина (PCD, OMIM212140) — это аутосомно-рецессивное нарушение окислительного метаболизма жирных кислот, вызванное дефектом функции карнитинового транспортера OCTN2. Впервые о ПКД было сообщено в 1975 году, а спустя 13 лет в одном из исследований было высказано предположение, что ПКД обусловлена дефектом карнитинового транспортера OCTN2. В 1998 году был локализован ген ПКД, и с тех пор сообщения о ПКД появляются все чаще. С применением тандемной масс-спектрометрии значительно расширилась диагностика скрининга новорожденных и клинического высокого риска; вмешательство заместительной терапии левокарнитином привело к улучшению прогноза для все большего числа пациентов с ПКД. Одновременно прогрессируют исследования патогенеза ПКД и генных мутаций. Карнитин природного происхождения (т.е. 3-гидрокси-4-триметиламиномасляная кислота) доступен в лево и декстро формах, причем физиологически активным является левокарнитин. Приблизительно 75% карнитина в организме поступает с пищей, а 25% синтезируется печенью и почками. В нормальных условиях L-карнитин поступает в клетки (кроме гепатоцитов) через высокоаффинный транспортер OCTN2 на клеточной мембране и наиболее распространен в сердечной и скелетной мышцах. В естественных условиях b-окислительный метаболизм жирных кислот происходит в митохондриях. Внутриклеточные длинноцепочечные жирные кислоты не могут попасть в митохондрии напрямую, и их активированная форма, длинноцепочечный липидный ацил КоА, катализируется карнитинпальмитоилтрансферазой I во внешней мембране митохондрий для соединения с карнитином с образованием липидного ацила карнитина, который попадает в матрикс митохондрий под действием карнитинлипидной ацилкарнитинтранслоказы во внутренней мембране митохондрий, а затем под действием карнитинпальмитоилтрансферазы II во внутренней мембране митохондрий. Затем карнитин расщепляется на длинноцепочечный липидный ацил-КоА и свободный карнитин под действием карнитинпальмитоилтрансферазы II во внутренней мембране митохондрий, при этом длинноцепочечный липидный ацил-КоА далее участвует в β-окислении, а высвободившийся карнитин выводится и утилизируется под действием карнитинлипидной ацил-карнитинтранслоказы, в то время как средне- и короткоцепочечные жирные кислоты могут поступать в митохондрии напрямую. Кроме того, карнитин может снижать соотношение ацетил КоА/КоА, повышать активность пируватдегидрогеназного комплекса и способствовать окислительному использованию глюкозы; он также может повышать активность комплекса ферментов митохондриальной дыхательной цепи и ускорять производство АТФ. OCTN2, Na+-зависимый транспортер органических катионов/карнитина, состоит из 557 аминокислот, содержит 12 трансмембранных областей и присутствует в клеточных мембранах сердечной мышцы, скелетных мышц, тонкого кишечника, почечных канальцев, фибробластов кожи и плаценты. Исследование его функциональных доменов показало, что: трансмембранная область играет ключевую роль в распознавании и транспорте карнитина; N-конец (аминокислотная последовательность 1-193) может иметь сайт связывания Na+; С-конец (аминокислотная последовательность 342-557) связан с транспортом Na+-карнитинового комплекса, где внутриклеточная петля между трансмембранной областью 10 и трансмембранной областью 11 соединена с электрохимическим Na+. Внутриклеточная петля между трансмембранной областью 10 и трансмембранной областью 11 является важным местом для соединения электрохимического градиента Na+ и Na+-карнитинового комплекса через клеточную мембрану, и остатки тирозина в этой петле играют важную роль. Мутации в соответствующих генах приводят к дефекту транспорта карнитина с помощью OCTN2, что препятствует проникновению карнитина в клетку и снижает всасывание карнитина через кишечник с соответствующим уменьшением свободного карнитина в жидкостях организма. Недостаток карнитина в клетках также приводит к увеличению экскреции карнитина с мочой и снижению уровня карнитина в плазме, в результате чего длинноцепочечные жирные кислоты не могут попасть в митохондрии для бета-окисления и снижается выработка ацетил-КоА. Кроме того, дефицит карнитина косвенно влияет на глюкозу и другие метаболические пути, что в конечном итоге наносит вред организму, особенно во время голодания или стресса.