Наследственные болезни обмена веществ (НБОМ) или врожденные ошибки метаболизма (ВОМ) — это группа заболеваний, при которых мутируют гены, кодирующие определенные ферменты, транспортные белки, мембранные рецепторы и т.д., участвующие в метаболических процессах организма, что приводит к нарушениям в биохимическом обмене организма и к накоплению промежуточных или побочных продуктов метаболизма или недостатку конечных продуктов метаболизма, вызывая ряд клинических симптомов. ИЭМ в основном аутосомно-рецессивные, некоторые из них аутосомно-доминантные или Х-сцепленные, митохондриальные и т.д. С тех пор как в 1908 г. Гаррод предложил концепцию ИЭМ, к настоящему времени выявлено более 500 заболеваний. Однако, к сожалению, ИЭМ долгое время оставалась забытым уголком взрослой неврологии, и только в последние годы ей стали уделять некоторое внимание под руководством коллег из детской неврологии. Я был свидетелем того, как в ряде известных больниц страны у молодого человека с диагнозом «наследственная спастическая параплегия», на самом деле метилмалоновая ацидурия, вылеченного только простым витамином В12; у учащихся средней школы с диагнозом «первичная карнитиновая недостаточность миопатии липидных отложений» из-за плохих условий жизни семьи не могли позволить себе использовать карнитин и отказывались от лечения, а затем из-за тяжелого ацидоза и угрозы жизни только при обнаружении глутаровой ацидурии, только при лечении простейшим витамином Пациент B2 получил новую жизнь; брат и сестра, у которых основным симптомом было цереброваскулярное заболевание, на самом деле оказались болезнью накопления гликогена II типа; ученик начальной школы, у которого диагностировали спазмы скручивания, повторное прикрепление и псориаз на грани исчезновения, на самом деле был дефицитом биотинидазы, а после заместительной терапии биотинидазой выздоровел; а также отец и дочь с болезнью Фабри, которые много лет безуспешно пытались найти лечение, имея в качестве основных симптомов боли в конечностях и отсутствие потоотделения, и этот список слишком длинный. Действительно, некоторые из ИЭМ в нашем неврологическом отделении тоже знакомы: митохондриальная энцефаломиопатия, гепатомегалия, дофа-реактивная дистония, адренолейкодистрофия и т.д. Однако генетических метаболических заболеваний более 500, а мы знаем лишь о некоторых из них. Можно сказать, что наследственных болезней обмена веществ по крайней мере столько же, сколько ферментов в организме. Скажем, в нормальных условиях А используется в качестве субстрата для образования В под действием фермента Е и кофермента F. При частичной или полной потере активности Е или F в организме накапливается большое количество А и по обходному пути образуется вредное вещество В, которое в сочетании с недостатком В приводит к поражению нервной системы, печени и почек, кожи, кроветворной системы и др. С другой стороны, поскольку степень дефицита ферментов различна, симптомы заболевания могут быть легкими или тяжелыми, поэтому все наследственные нарушения обмена веществ имеют неонатальную, ювенильную и взрослую поздние формы. Некоторые люди умирают преждевременно сразу после рождения, у других заболевание не развивается в течение всей жизни или проявляется только в зрелом возрасте в результате резкой смены рациона питания или сильного стрессового события, например травмы или инфекции. Клиническими проявлениями поздней формы ИЭМ являются в основном нервно-мышечные симптомы, поэтому они часто первыми попадают в наше отделение неврологии для взрослых, что также представляет для нас большую проблему. Мы должны искать следы ИЭМ с помощью подробного анамнеза, материнского анамнеза, семейного анамнеза, диетических привычек и структуры заболеваемости, в сочетании с рутинным анализом крови и мочи, биохимическим анализом, анализом крови на аммиак, лактат, гомоцистеин и другими простыми тестами, которые часто приводят к неожиданным результатам и дают пациентам новую жизнь. По субстратам метаболизма ИЭМ можно непосредственно классифицировать на нарушения обмена глюкозы (например, дефицит кислой мальтазы, дефицит фруктозо-1,6-бисфосфатазы), нарушения обмена аминокислот (фенилкетонурия, нарушения цикла мочевины), органических кислот (глутаровая ацидурия, метилмалоновая ацидурия), жирных кислот (дефицит дегидрирования нескольких ацил-КоА), нуклеиновых кислот (дефицит аденозиндезаминазы) и металлов (дефицит аденозиндезаминазы). В частности, это нарушения метаболизма нуклеиновых кислот (дефицит аденозиндезаминазы) и метаболизма металлов (болезнь Вильсона). В зависимости от молекулярного размера аномальных метаболитов ИЭМ можно разделить на болезни малых молекул (например, метаболизм органических кислот) и болезни органелл (например, лизосомальная болезнь хранения и митохондриальная энцефаломиопатия). Для первых характерно быстрое начало, рецидивирующее течение заболевания, отсутствие физикального обследования и патологических особенностей, значительный терапевтический эффект; для вторых — постепенное начало, прогрессирующее обострение, часто относительно специфическое физикальное обследование или патологические изменения, плохая реакция на общее лечение. Наиболее часто встречается митохондриальная энцефаломиопатия, при которой в гистопатологии мышечных биоптатов могут наблюдаться типичные разрывы красных волокон (RRF); в нашем отделении нейромышечной патологии было диагностировано около 200 случаев митохондриальной энцефаломиопатии. Лабораторная диагностика МЭМ должна проводиться в соответствии с особенностями анамнеза и симптоматики — от простого к сложному, от первичного скрининга к точному, а также в соответствии с определенным выбором этапов. В основном это рутинный анализ крови и мочи, биохимический анализ крови, качественный или количественный анализ аминокислот, органических кислот, анализ липоилкарнитина, анализ длинноцепочечных и очень длинноцепочечных жирных кислот, анализ пуринов и пиримидинов, анализ углеводов и сахарных спиртов, анализ олигосахаридов и мукополисахаридов, ферментный анализ и анализ ДНК. Применение биохимических методов в различных диагностических методиках для определения аномальных метаболитов в настоящее время является основным методом диагностики наследственных болезней обмена веществ, результаты анализов мочи, крови, спинномозговой жидкости, биопсии тканей и других рутинных лабораторных исследований позволяют предположить возможность наследственных болезней обмена веществ, что помогает выбрать дальнейшие проекты обследования. По мере того как медицинские работники, особенно педиатры, улучшали свои представления о наследственных болезнях обмена веществ, в значительном числе больниц крупных городов Китая стали регулярно проводиться такие анализы, как анализ молочной и пировиноградной кислот, анализ крови на аммиак, анализ газов крови и анализ мочи, которые позволяют провести первичный скрининг на некоторые заболевания, связанные с дефицитом аминокислот и органических кислот или энергетического обмена. Анализ аминокислот является важным средством диагностики генетических заболеваний обмена веществ, причем в настоящее время большинство из них количественно анализируется с помощью автоматических аминокислотных анализаторов, высокоэффективной жидкостной хроматографии или тандемной масс-спектрометрии, что удобно для диагностики сложных аминокислотных заболеваний. Показаниями к проведению анализа крови и мочи на аминокислоты являются: ① наличие в семье пациентов с определенным генетическим заболеванием обмена веществ или схожие симптомы; ② подозрение на дефекты обмена аминокислот, органических кислот и энергии; ③ необъяснимые аномалии обмена веществ (метаболический ацидоз, увеличение анионного промежутка, гипераммонемия, гипогликемия, кетонурия, ацидурия, снижение содержания мочевой кислоты в крови и т.д.); ④ заболевания почек (камни, нарушения функции канальцев, Фанкони и т.д.), почечные заболевания (камни, нарушение функции канальцев, синдром Фанкони); ⑤ смещение хрусталика или катаракта; ⑥ эпилептическая энцефалопатия; ⑦ аномальный цвет волос или специфический запах тела; ⑧ эффективное диетотерапевтическое лечение. С помощью аминокислотного анализа мы диагностировали случай дефицита дегидрогеназы α-кетокислот с разветвленной цепью (кленовая глюкозурия), который относился к чувствительному к витамину В1 типу кленовой глюкозурии, и заболевание не прогрессировало после приема витамина В1. Применение газовой хроматографии или газовой хромато-масс-спектрометрии для количественного и качественного анализа различных органических кислот в биологических жидкостях (моча, плазма, спинномозговая жидкость) может дать чрезвычайно ценную информацию о состоянии различных метаболических путей в организме и является важным инструментом для скрининга высокого риска и диагностики наследственных болезней обмена веществ. Показаниями к проведению анализа на органические кислоты являются: ① необъяснимые метаболические нарушения (метаболический ацидоз, повышение лактата крови, увеличение анионного промежутка, некетотическая гипогликемия, гипераммонемия и т.д.); ② токсические симптомы; ③ подозрение на заболевание органическими кислотами или аминокислотами; ④ подозрение на нарушения окисления жирных кислот и энергетического обмена; ⑤ необъяснимая гепатомегалия; ⑥ необъяснимые нервно-мышечные заболевания; ⑦ необъяснимая лейкоэнцефалопатия; (8) Прогрессирующее поражение нескольких систем и т.д. Применение тандемной масс-спектрометрии для определения аминокислотного и ацилкарнитинового профилей в образцах крови на фильтровальной бумаге позволяет за несколько минут провести быстрый скрининг более 30 генетических метаболических заболеваний, включая аминокислотные болезни, органические ацидемии и дефекты окисления жирных кислот, что позволяет выявить несколько заболеваний за один эксперимент, однако некоторые положительные результаты скрининга необходимо подтверждать повторным качественным/количественным анализом органических кислот или аминокислот. Для диагностики некоторых наследственных болезней обмена веществ требуется проведение биопсии, в том числе биопсии кожи, конъюнктивы, печени и мышц. Иногда диагноз можно поставить на основании гистологического вида или ультраструктуры образца, а иногда требуется проведение дополнительных ДНК- и ферментативных тестов. В некоторых случаях при высоком подозрении на ННМ или при необъяснимой смерти необходимо получить образцы биологических жидкостей или тканей при аутопсии, что часто может стать важной основой для постановки окончательного диагноза. Терапевтической целью наследственных болезней обмена веществ является коррекция метаболических дефектов и вызываемых ими патофизиологических изменений, а основными принципами терапевтического лечения являются контроль поступления в организм субстратов дефектных ферментов, заместительная терапия ферментами, стимулирование выведения токсичных метаболитов, замещение конечных метаболитов, заместительная терапия кофакторами ферментов, генная терапия и симптоматическая поддерживающая терапия. Мы, клиницисты нового поколения, должны и обязаны уделять внимание диагностике и лечению ИЭМ.