I. Обзор
Печень является самым важным органом-мишенью для лекарств или токсинов, поэтому повреждения печени, вызванные лекарствами и токсинами, встречаются довольно часто. Лекарственно-индуцированное поражение печени — это состояние, при котором печень повреждается в результате токсичности или аллергической реакции на лекарственные препараты во время применения терапевтических доз лекарств. Повреждение печени более вероятно при наличии предшествующей вирусной инфекции или основной инфекции, и в тяжелых случаях может быть опасным для жизни. В США на долю лекарственно-индуцированного гепатита приходится примерно 2-5% госпитализированных пациентов с заболеваниями печени и 10% взрослых пациентов с заболеваниями печени, а 25% случаев фульминантной печеночной недостаточности являются лекарственно-индуцированными. Связанные с лекарствами повреждения печени составляют 10-15% от общего числа побочных реакций на лекарства. Из-за высокой заболеваемости вирусным гепатитом в Китае уровень заболеваемости лекарственным гепатитом ниже, чем в зарубежных странах, но заболеваемость растет.
Во-вторых, этиология
1.Токсическое действие самого препарата также является прямым эффектом, связанным с дозой
2. Аллергия, вызванная лекарствами, т.е. метаболическая реакция.
3.Антиметаболическое действие некоторых лекарств, например, лекарств, вызывающих нарушение липидного обмена, может привести к стеатозу гепатоцитов.
4. Некоторые препараты обладают иммуносупрессивным действием, что приводит к репликации исходного гепатофильного вируса, фиброзно-стазисному билиарному гепатиту, а также активизирует активность потенциальных вирусов, таких как CMV.
III. Патогенез
1, превращение препарата в активные метаболиты. Биохимическая трансформация лекарств в печени осуществляется с помощью микросомальных ферментов метаболизма лекарств, таких как цитохром P450. Различные лекарства подвергаются в печени реакциям окисления, восстановления или гидролиза и, наконец, соединяются с глюкуроновой кислотой, образуя водорастворимые вещества, из которых те, что имеют молекулярную массу <200, выводятся почками; те, что >200, выводятся желчными путями.
2, лекарства вмешиваются в метаболический процесс гепатоцитов. Например, лекарства вмешиваются в метаболизм билирубина и влияют на выделение желчи; влияние лекарств на жировой обмен; токсическое действие на основные структуры гепатоцитов; индукция иммунного метаморфоза-опосредованного повреждения печени.
IV. Распространенные препараты, вызывающие лекарственные поражения печени
1, четыреххлористый углерод, галотан, хлороформ, парацетамол, сурьма, мышьяк и фосфорорганические соединения и другие химические токсиканты некоторые антибиотики, такие как тетрациклин, эритромицин, изониазид, рифампицин и др.
2.Антипсихотики
3.Антиметаболические препараты
4. Противоопухолевые и другие химиотерапевтические препараты
5.Китайская медицина, особенно тонизирующие средства
V. Факторы лекарственного поражения печени
Вызывает ли лекарство заболевание печени, зависит от двух факторов: токсичности лекарства для печени и реакции организма на лекарство. Препараты, токсичные для печени, называются препаратами, повреждающими печень, среди которых есть препараты, повреждающие печень напрямую, и препараты, повреждающие печень непрямо.
6. факторы, связанные с лекарственным поражением печени
1, сам препарат: некоторые препараты сами по себе обладают токсичностью для печени, могут прямо или косвенно вызывать ее повреждение. Метотрексат, 6-меркаптопурин и др. избирательно вмешиваются в звено метаболизма паренхимальных клеток печени, влияя на синтез белков печени.
2, индивидуальные факторы: наследственное атопическое телосложение или вариации генетического фактора могут сделать некоторых людей более чувствительными к некоторым препаратам. Часто пациенты с аллергией или историей аллергии на лекарства более склонны к развитию лекарственного гепатита.
3, влияние исходного заболевания на возникновение лекарственного гепатита: пациенты с уже существующими хроническими заболеваниями печени, почечной недостаточностью, недостаточным питанием могут повысить восприимчивость организма к лекарственной токсичности.
4, влияние пола и возраста на возникновение лекарственного гепатита: лекарственное поражение печени чаще наблюдается у женщин. Пожилые люди также склонны к лекарственному поражению печени, что может быть связано со снижением активности микросомальной ферментной системы и снижением функции самой печени и почек.
5, курс лечения и доза лекарственного гепатита на возникновение влияет: как правило, оказывают прямое токсическое воздействие на клетки печени лекарства и применение дозы. Чем выше доза, тем дольше курс лечения и тем тяжелее поражение печени.
VII. Клинические проявления
Инкубационный период» связанного с наркотиками поражения печени имеет разную продолжительность. Среди них начало действия препарата в течение 2 недель составило 50-70%; в течение 8 недель начало действия 80-90%; более 3 месяцев начало действия встречается редко. Хлорпромазин, метилтестостерон, INH и PAS в основном используются в течение примерно одного месяца. О симптомах заболевания печени сообщалось после более чем 1-3 лет применения метотрексата при дерматологических заболеваниях, а также после 6 месяцев — 2 лет непрерывного применения слабительного диацетина. Чем короче инкубационный период, тем тяжелее заболевание.
Клинические проявления лекарственного поражения печени различны, часто первым симптомом является желтуха, часто симптомы похожи на симптомы острого вирусного гепатита и/или обструктивной желтухи, например, системные симптомы, такие как лихорадка и недомогание, и пищеварительные проявления, такие как плохой аппетит, тошнота, рвота, вздутие живота, боль в области печени и желтуха. Наличие желчной недостаточности в ходе заболевания бывает либо преходящим, либо достаточно тяжелым, чтобы потребовать лечения противожелтушными препаратами или, в тяжелых случаях, искусственной поддержки печени. Тяжесть заболевания часто связана с типом повреждающего печень препарата и механизмом, с помощью которого он вызывает заболевание печени. У пациентов может наблюдаться различная степень увеличения печени, повышение билирубина и трансаминаз в сыворотке крови, а в тяжелых случаях — острый или подострый печеночный некроз с прогрессирующей желтухой, геморрагическими тенденциями и печеночной энцефалопатией, приводящий к кратковременной смерти от печеночной недостаточности, сходной с тяжелым вирусным гепатитом. Напротив, лекарственно-индуцированное заболевание печени с внутрипеченочной желтухой в качестве основного проявления имеет более умеренное начало. Помимо желтухи, такие симптомы, как слабость, плохой аппетит и дискомфорт в области печени, менее выражены, но зуд кожи, светлый цвет фекалий и повышение уровня ЩФ и ГГТ в сыворотке крови более заметны. Хотя билирубин в сыворотке крови повышен в разной степени, трансаминазы в крови остаются нормальными или повышаются незначительно, что напоминает обструктивную желтуху. Физикальное обследование: желтое окрашивание кожи и склер, увеличение печени или, в тяжелых случаях, ее уменьшение, сужение печеночной турбины, боль при перкуссии в области печени, вздутие живота, выбухающие звуки при перкуссии, предполагающие некроз гепатоцитов Петехии и петехии на коже и слизистых оболочках.
VIII. Лабораторные исследования
1. анализ крови Количество лейкоцитов Повышенные эозинофилы указывают на наличие метаплазии или аллергических реакций
2. функция печени характеризуется повышением сывороточных трансаминаз и щелочной фосфатазы. За этим следует повышение концентрации билирубина, гамма-глутаматтранспептидазы, лактатдегидрогеназы и желчных кислот в сыворотке крови, снижение концентрации альбумина в плазме крови и тройной желчи в моче (+).
3. Патогенетическое исследование В основном это HBV, HCV, CMV
IX. Клиническое типирование
1. острое лекарственное поражение печени
В зависимости от характера основных поражений выделяют три типа: острый гепатоцеллюлярный некроз, билиарный гепатит или смешанное заболевание печени.
(1) гепатоцеллюлярный тип (АЛТ повышается более чем в 2 раза до верхней границы нормы, АЛТ/АЛП ≥ 5) в зависимости от различных условий может проявляться как ① отсутствие явных сознательных симптомов, только повышение уровня печеночных ферментов; ② похоже на гепатит без желтухи, со слабостью, плохой работоспособностью, дискомфортом в эпигастральной области, тошнотой, рвотой и т.д.; ③ похоже на гепатит с желтухой, с сознательными симптомами тяжелее, чем у людей без желтухи, и желтухой; ④ похоже на фульминантный гепатит. Симптомы тяжелые, болезнь быстро прогрессирует, могут наблюдаться нарушения коагуляции и печеночная энцефалопатия.
(2) Силикотическое поражение печени (ALT/ALP) ≤2 часто проявляется лихорадкой, ознобом, тошнотой, вздутием живота, недомоганием, затем желтухой и зудом, а основными биохимическими изменениями являются повышение билирубина и желчных кислот в сыворотке крови, ALP в 3 раза выше нормы и повышение γ-GT.
(3) Смешанное поражение печени Клинические проявления имеют характеристики обоих типов, т.е. АЛТ и ЩФ повышены, а соотношение АЛТ/АЛП составляет от 2 до 5, что представляет собой смешанный тип поражения печени.
2. хроническое заболевание печени, связанное с приемом лекарств
(1) Хронический гепатит, связанный с наркотиками. Сохранение или ухудшение клинических и биохимических отклонений после нескольких недель или месяцев болезни указывает на то, что заболевание перешло в хроническую форму, что часто связано с продолжением приема вызывающих болезнь препаратов после начала заболевания.
(2) Цирроз печени. Клиническая картина схожа с другими причинами цирроза, за исключением того, что в случаях, вызванных лекарствами, может наблюдаться иммунная дисфункция. В сыворотке крови присутствуют аутоантитела и неспецифические антитела.
(3) Хронический билиарный сладж. Желтуха, продолжающаяся более 6 недель после прекращения приема возбудителя, или биохимические отклонения в течение до 1 года вследствие лекарственно-индуцированного острого гепатита, также включает пациентов с безжелтушным билиарным осадком с повышенным уровнем ЩФ и γ-ГТ.
(4) Жирная печень
(5) Опухоли печени
(6) Сосудистые поражения печени
X. Диагноз
Предварительный диагноз может быть поставлен на основании истории употребления наркотиков, скрининга на наиболее вероятного возбудителя, выявления или исключения других этиологий, а также сочетания клинических проявлений и лабораторных показателей.
1, острое связанное с наркотиками заболевание печени имеет четкую историю воздействия наркотиков, время начала относительно ясно, комплексный диагноз может быть поставлен на основе истории употребления наркотиков, клинических симптомов, тестов функции печени и эффекта отмены наркотиков и т.д., в сочетании с гистологическим исследованием биопсии печени может сделать диагноз более ясным, особенно может исключить основное заболевание, вызванное нарушением функции печени, такое как заболевание соединительной ткани, гематологическое заболевание, опухоль, туберкулез и другие внутрипеченочные инфильтраты, это не трудно диагностировать.
2. клинические проявления и лабораторные тесты хронического поражения печени, связанного с приемом лекарств, не являются специфичными и не могут быть легко отличимы от других причин заболевания печени. По этой причине при диагностике лекарственного поражения печени целесообразно запросить подробный анамнез, включая историю употребления наркотиков и воздействия гепатотоксичных веществ, а затем провести всесторонний анализ и вынести комплексное суждение.
3. В диагностике лекарственного поражения печени поможет следующее.
(1) История воздействия наркотиков и соответствующий ей инкубационный период. Инкубационный период варьируется в зависимости от типа лекарственной гепатотоксичности: от 1-5 недель в случаях, специфичных для иммунитета, до нескольких недель или месяцев в случаях, специфичных для метаболизма, и до 1 года и более.
(2) Можно исключить повреждение печени или аномальную функцию печени, вызванную другими причинами или заболеваниями.
(3) После постановки диагноза «лекарственное заболевание печени» уровень АЛТ в сыворотке крови должен начать постепенно снижаться через 8 дней и перестать расти в течение 30 дней после прекращения приема препарата, другие показатели функции печени также должны улучшиться. Если удастся провести биопсию печени, это поможет диагностировать данное заболевание.
4. при наличии аллергического поражения печени, связанного с приемом лекарств, можно ориентироваться на следующие показатели.
(1) признаки нарушения функции печени через 1-4 недели после приема препарата.
(2) Относительно легкая лихорадка, сыпь, зуд и желтуха, общее недомогание и боль в области печени.
(3) Повышенные эозинофилы (>6%) или с повышенным содержанием лейкоцитов в крови.
(4) Положительные тесты на лекарственную аллергию (кожные тесты, культуры лимфоцитов и т.д.).
(5) Положительный провокационный тест, когда схожие симптомы наблюдаются при приеме одного и того же препарата.
Ключом к ранней диагностике лекарственного поражения печени является высокая степень бдительности в отношении этого состояния. У любого пациента с поражением печени следует сначала исключить лекарственное поражение печени, а во время консультации тщательно расспросить историю приема лекарств и лекарственной аллергии, обращая особое внимание на дозу препарата, путь введения, курс лечения и другие препараты, применяемые одновременно. Если обнаружен подозрительный препарат, вовремя прекратите его прием и понаблюдайте, улучшается ли состояние печени после прекращения приема препарата. Тяжесть клинических симптомов лекарственного поражения печени может сильно варьироваться в зависимости от используемого препарата и особенностей конкретного пациента, существуют различные клинические типы.
XI. Лечение
1. немедленно отмените все препараты, связанные или подозреваемые в повреждении печени, и наблюдайте за улучшением состояния в течение нескольких дней, хотя некоторые препараты могут продолжать ухудшать состояние в течение нескольких недель после отмены, а на восстановление уходят месяцы.
2. пациенты должны находиться в постели и получать достаточное количество калорий, белка, витаминов и другую системную поддерживающую терапию.
3. Лечение большинства лекарственных поражений печени такое же, как и при вирусном гепатите, с использованием препаратов, защищающих печень, витаминов, препаратов, снижающих ферменты, противожелтушных препаратов и т.д. Против применения бифенакума при нарушениях функции печени.
4. Принципы лечения острой печеночной недостаточности в основном такие же, как и при фульминантном гепатите, с применением таких препаратов, как стимулятор роста гепатоцитов и Mennen, внутривенным введением свежей плазмы и альбумина, применением искусственной печени или диализной терапии, если это возможно, а также активной профилактикой и лечением таких осложнений, как печеночная кома и кровотечение.
5. Эусебио можно использовать для пациентов с явным холестазом.
Профилактика
1.Сохранять высокую степень бдительности в отношении лекарственного гепатита и раннее выявление изменений в функции печени очень важно, чтобы избежать лекарственного гепатита.
2. обратите внимание на историю лекарственной аллергии пациента. если у пациента есть аллергия, выбор препарата, дозы и способа введения должен осуществляться с большой осторожностью.
3, где доза лекарств большая, чем дольше курс лечения, тем больше вероятность повреждения печени.
Чем больше препаратов используется одновременно, тем больше взаимодействий происходит в процессе метаболизма в организме и тем больше вероятность образования новых гепатотоксичных веществ.
5.При подготовке к химиотерапии, в дополнение к обычным и биохимическим тестам, необходимо также проверить некоторые общие вирусные показатели, такие как серология HBV, HBV DNA, анти-HCV, HCV RNA, CMV DNA и анти-CMV.
6. контролируйте изменения функции печени во время химиотерапии, а для некоторых пациентов, например, с уже существующей хронической инфекцией HBV (носителей), необходима профилактическая противовирусная терапия, а также профилактическая или целевая печеночная терапия.